Ⅰ．α-synucleinopathy ？
Ⅰ-1．α-synucleinopathy とは
α-synucleinopathy とは，α-synuclein (aSyn) が神経細胞・ 神経突起やグリア細胞に蓄積する神経変性疾患の総称で ある1）．その中には，Parkinson 病 (Parkinson s disease,
PD) やレヴィ小体型認知症 (dementia with Lewy bodies, DLB) を中心とするレヴィ小体 (Lewy body, LB) 関連疾 患，そして多系統萎縮症 (multiple system atrophy) が含ま
れる1）．病理学的に，前者では神経細胞体内における
LB (Fig 1a)，神経突起内への aSyn 蓄積 (Lewy neurite,
LN) が特徴的である1）．一方，後者では，乏突起膠細胞 のaSyn 陽性細胞質内封入体 (Fig 1b) が病理学的特徴と されており1），両疾患ともaSyn が蓄積するという共通 点はあるが，病理学的にはそれぞれ異なる特徴を呈する． Ⅰ-2．日本における α-synucleinopathy の現状 前項においてα-synucleinopathy には，PD・DLB を主 とするLB 関連疾患および MSA があることを述べた． 現在，日本におけるこれら疾患の有病率（/10 万人）は， PD が 164 人2），MSA が 8 人3）と さ れ て い る が， α- synucleinopathy 患者の多くは PD であり，かつ PD 罹患 患者が多い．PD 罹患患者数の推移を見てみると，年々 増加傾向にあることがわかる4） (Fig 2)．さらに，現在， 日本社会の高齢化とともに高齢者における認知症が問題 となってきているが，日本における認知症の原因疾患と して，Alzheimer 病，脳血管性認知症に次いで LB 関連 疾患であるDLB が挙げられている5） (Fig 3)． このように，α-synucleinopathy，特に LB 関連疾患， は社会的にも今後さらに重要な疾患になるものと考えら れ，本稿ではとくにPD に関するこれまでの主要な知見， さらに，これまでに自分が行ってきたPD の臨床神経病 理学的検討の結果について述べることとする． Ⅱ．Parkinson 病の臨床と病理 Ⅱ-1．Parkinson 病の基本的な臨床像
1817 年に James Parkinson により 6 例の PD 症例が”An Essay on Shaking Palsy”で報告されている6）7）．Parkinson
により報告された当初，PD の疾患名ではなかったが， その後，フランスの神経内科医であるJ.-M. Charcot によ り“maladie de Parkinson”の疾患名が提唱されたことを 契機に6），“Parkinson s disease”の名称が広く使われるよ うになった． 本疾患の臨床的特徴としてパーキンソニズムと呼ばれ 平成 28 年日本大学医学会秋季学術大会 同窓会学術奨励賞受賞講演
α
-synucleinopathy の臨床・病理学的検討
本 間 琢
日本大学医学部病態病理学系人体病理学分野Fig. 1 Lewy body and Lewy neurite in the tissue of a patient with
Parkinson s disease (1a, phosphorylated alpha-synuclein), and intracytoplasmic inclusion and neuronal cytoplasmic inclusion in the tissue of a patient with multiple system atrophy (1b, phosphorylated alpha-synuclein).
講 演
平成28 年日本大学医学会秋季学術大会（2016 年 10 月 1 日）同窓会学術奨励賞受賞記念講演要旨
Fig. 2 Trends in number of patient with Parkinson s disease in
Japan
Fig. 3 Cause of dementia in Japan
る特徴的な運動症状が知られている．振戦，固縮，動作 緩慢，姿勢反射障害の4 大症状がそれであるが8）9），こ れら運動症状はPD 患者が日常生活を営むうえで悩まし い症状であり，これまでに数多くの研究がなされ，様々 な治療がなされている． このような運動症状に加えて，さらに，自律神経症状， 嗅覚障害，睡眠障害，鬱状態，認知機能障害などの非運 動症状がPD において出現することが注目されはじめ， 現在では運動症状発症以前にすでに非運動症状が出現し ていることがわかってきている8）． Ⅱ-2．Parkinson 病病理の変遷 PD の基本的な病理学的特徴が中脳黒質，橋青斑核， 延髄迷走神経背側核およびマイネルト基底核における神 経細胞脱落・グリオーシスとLB の出現であることはよ く 知 ら れ て い る と こ ろ で あ る10）． し か し，2003 年， 2009 年に Braak および Hawkes らにより11）12），PD にお けるaSyn 蓄積およびそれに伴う病理学的変化（LB 病理） が末梢神経系から中枢神経系に進展していくことが提唱 されることとなった．すなわち，LB 病理の進展経路に は2 つの経路，ⅰ）嗅神経から扁桃体，側頭葉へ至る経 路，ⅱ）消化管神経叢から迷走神経背側核，青斑核，黒 質，さらに大脳皮質へ上行する経路，があるという仮説 である．このことは，運動症状発症以前にすでに嗅覚障 害や便秘などの非運動症状が出現しているということと 関連しているように思われる．なお，近年，必ずしもこ の仮説に当てはまらないPD 症例が少なからずあること が知られているが，現在では，PD が中枢神経系に限ら れた変性疾患ではなく，全身性の神経疾患であるとの認 識がなされている．最近では，Uchihara ら13）により， 軸索末梢から神経細胞体方向へaSyn が凝集・進展する ことが報告されており，このことは，末梢から中枢へ LB 病理が進展することを裏付けているように考えられ る． Ⅲ．Parkinson 病の臨床病理学的検討 Parkinson により報告されて以降，数多くの研究がな され，様々なことが明らかにされているように思われる PD についてなぜ検討することとしたのか．そのきっか けの1 つが次に提示する病理解剖症例である． Ⅲ-1．ある Parkinson 病患者の病理解剖症例から 症例は左手の震えで発症した死亡時84 歳の老年女性 である．発症3 年目には頚部可動域の制限と左右上肢筋 固縮が認められるようになり，シンメトレルおよびド パール服用による加療がなされることとなった．服用に より症状改善を認めていた．しかし，徐々に症状は進行 し，発症5 年目には頚部・下肢・肩・肘に強い可動域制 限を見ることとなった．加えて，幻視は明らかでないが， 軽度の認知機能障害が認められた．その後，嚥下困難， 誤嚥性肺炎を起こし，発症から6 年で死亡された． 神経病理学的には，黒質，青斑核，迷走神経背側核に おける神経細胞脱落とグリオーシス，LB および LN の 出現といったPD として矛盾のない病理像（PD 病理） が認められた (Fig 4a, b)．しかし，この症例ではさらに， 大脳新皮質広範囲にわたりLB の出現が確認され，また， 食道筋間神経叢，心臓交感神経に加えて，下垂体後葉 (pituitary posterior lobe, PPL) (Fig 4c) に aSyn 凝集が認め
られた．その他，海馬CA2/3 における paSyn 陽性突起
(CA2/3 phosphorylated aSyn-neurite) (Fig 4d)，経内嗅領皮 質における海綿状変化 (transentorhinal spongiform change, TER SpC) (Fig 4e) といった DLB でしばしば見られる病 理 所 見14）， ま た， 大 脳 辺 縁 系 に お け る 嗜 銀 顆 粒
(argyrophilic grain, ArG) (Fig 4f) といった嗜銀顆粒性認知
Fig. 4 Depigmented substantia nigra was observed in the midbrain of a patient with Parkinson s disease (4a). Microscopically, Lewy body
was seen in the substantia nigra (4b, Hematoxylin & eosin). Sagittal section of the pituitary gland; PAL, pituitary anterior lobe; PPL, pituitary posterior lobe (4c-left, Hematoxylin & eosin). Phosphorylated alpha-synuclein-positive neurite (red arrow) and dots (yellow arrow) were in the PPL (4c-right, phosphorylated alpha-synuclein). Phosphorylated alpha-synuclein-positive neurite in the CA 2/3 (4d, phosphorylated alpha-synuclein), spongiform change of the transentorhinal cortex (4e, Hematoxylin & eosin), and argyrophiclic grain in the ambient gyrus (4f, Gallyas-Braak stain).
症 (argyrophilic grain dementia, AGD) で見られる病理所 見15）が確認された． 臨床病理学的には，認知症を伴うPD と考えられる症 例であろう．しかし，ⅰ）下垂体後葉におけるaSyn 凝 集はLB 関連疾患に特徴的な所見であるのか，また，ⅱ） DLB や AGD といったある種の認知症を呈する疾患で見 られる病理組織学的所見が存在することはPD における 認知機能障害と関連性があるのか，という問題・疑問が 生ずることとなり，これら疑問を少しでも解明すべく， 検討することとなった． Ⅲ-2．Parkinson 病に関する病理学的・臨床病理学的検討 Ⅲ-2a．PPL における Lewy 小体病理の意義16） PPL における pASyn 凝集は，LB 関連疾患に特異的に 出現するのかであろうか．この検討に際して，既に神経 病理学的診断のなされた60 例の神経疾患（PD, 23 例 ; DLB, 1 例 ; MSA, 9 例 ; 筋萎縮性側索硬化症，10 例 ; 筋 ジストロフィー, 3 例 ; 進行性核上性麻痺，1 例 ; AGD, 1 例; 視神経脊髄炎，1 例 ; 脳腫瘍，2 例 ; 脳血管疾患，5 例 ; 感染症，1 例 ; マルキアファーバ・ビニャミ病，1 例 ; び まん性白質グリオーシス, 1 例 ; 脳挫傷，1 例）を用い， そ れ ら の 臨 床 所 見（ 性 別， 死 亡 時 年 齢， 病 悩 期 間， Hoehn-Yahr stage），基本的な病理所見（脳重，Braak PD stage11））についてまとめた．その上で，1） PPL におけ るpASyn 陽性突起の有無，2） PPL と関連する視床下部 （室傍核（paraventricular nucleus, PVN），視索上核 (supraoptic nucleus, SON)）における pASyn 陽性突起およ
びLB の有無について検討し，解析した． 結果はTable 1 に示す通りであり，LB 関連疾患では高 率にpaSyn 陽性突起が PPL に出現する (95.8%) のに対し て，non-LB 関連疾患ではごく少数の症例において出現 するのみ (8.3%) であった (P < 0.0001)．また，alpha-synucleinopathy の間における PPL paSyn 陽性突起の出現 頻度について比較をしてみてもPD では 95.7% の症例で PPL に paSyn 陽性突起を見るのに対して，MSA では 11.1% の症例で見るのみであり (P < 0.0001)，同じ aSyn 蓄積疾患であっても異なることが確認された．このこと から，PPL における paSyn 陽性突起の出現は，PD およ びDLB を主とする LB 関連疾患で特異的に認められる 現 象 で あ る こ と が わ か っ た（ 感 度，88.5%; 特 異 度， 97.1%）． なお，PPL と関連性のある PVN，SON ではそれぞれ paSyn 陽性突起が少数のみ背景 (neuropil) に認める程度 であり，神経細胞にLB を有するものはごくまれであっ た．この結果は，末梢から神経細胞体へaSyn 凝集が進 展していくことを示唆しているように思われる． Ⅲ-2b. Parkinson 病における認知機能障害と病理17） PD の病理解剖を経験していると，経過中に認知機能 障害に関する記述を見ることが少なからずある．さきに 提示したPD 症例においても認知機能障害が指摘されて お り， 神 経 病 理 学 的 にPD 病 理 に 加 え て ArG，TER SpC，CA2/3 paSyn-neurite といったある種の認知症で認 められる病理組織学的所見が認められた．現在，認知症 を伴う(PD with dementia, PDD) の神経病理については， DLB のそれに類似したものであると考えられている． しかし，実際にはどうなのであろうか．この疑問を解明 すべく，20 例の PD 症例（8 PD without dementia (PDND), 8 例 ; PDD, 12 例）を用い，臨床像（発症年齢，病悩期間， 死亡時年齢，主要な運動症状，幻覚および認知機能障害 の有無），基本的な病理像（脳重，Braak PD stage，Braak neurofibrillary tangle stage18），Braak senile plaque stage18），
前方および後方の側頭葉内側域における変性病変の程 度）についてまとめた．加えて，前方および後方側頭葉 内側域におけるArG の有無・程度，前方および後方経 内嗅領皮質におけるTER SpC の有無・程度，後方海馬 におけるCA2/3-paSyn-neurite の有無・程度について， それぞれ病変分布と程度を考慮したscoring system を作 成し，検討・解析した． 検討したPD 症例の前方・後方側頭葉内側域における
ArG，TER SpC，CA2/3 paSyn neurite の広がりおよび程
度はTable 2 に示す通りであり，認知機能症状を示す PD
では，そうでないものに比べて有意に多量かつ広範囲に ArG が出現していた (P=0.0021)．さらに，PDND に比べ
て，PDD では有意に経内嗅領皮質における SpC が目立っ
ていた (P=0.0193)．さらに，側頭葉内側域における 3 つ の病理組織学的所見“ArG”，“TER SpC”，“CA2/3 paSyn neurite”の分布および程度に着目した際，PDD が 3 群に
Table 1 Clinical and neuropathological data relating to the studied cases
＊adapted from Homma T et al 16）
Table 1. Clinical and neuropathological data relating to the studied cases
Case No Male:Femaleratio Age at death(years) Brain weight(g) Positive caseof paSyn IHC in PPL (mean (SD)) (mean (SD)) (%) LB-related disorder 24 13:11 75.3 (5.21) 1255 (118.4) 23/24 (95.8) Non-LB-related disorder 36 24:12 68.1 (13.1) 1255 (148.8) 3/36 (8.3) paSyn, phosphorylated alpha-synuclein; IHC, immunohistochemistory; PPL, pituitary posterior lobe; LB, Lewy body
disorder disorder
分類できることがわかった．すなわち，ⅰ）ArG が広範 囲，多量に出現するPDD 亜型 (PDD-ArG)，ⅱ）経内嗅 領皮質における海綿状変化が強いPDD 亜型 (PDD-TER SpC)，ⅲ）前 2 亜型のいずれにも当てはまらない PDD 亜型である． Ⅳ．まとめ－これまでの Parkinson 病研究で知り得 た結果と今後の検討課題－ これまで，PD 病理に関してⅢ -2. で示したとおりの 検討を行い，提示してきたとおりの結果を知ることがで きた．様々なことがわかり，一見，明確な臨床・病理学 的疾患概念が形成されているかのようにも思われる疾患 でも，当然のことではあるが，臨床的に，また，病理学 的にまだまだ未知な部分は多い．このことは，自分が研 究のテーマの一つとしているPD・DLB においても同様 である．今後，これら結果を踏まえ，1）下垂体後葉に おけるLB 病理の臨床的意義：下垂体後葉ホルモン値の 測定によるPD 早期診断の可能性は？，2）非 PD 症例 におけるLB 病理の意義：老年性変化と病的変化につい て，3）PDD と DLB との病理学的相違：DLB とは？， など，臨床および病理の諸先生方のご協力のもと，さら に様々な疑問を検討してゆきたく考えている． 文 献 1) 斎藤祐子，村山繁雄．シヌクレイノパチー．病理と臨床． 2015;33:273-282 2) 葛原茂樹．パーキンソン病をめぐる最近の話題と治療の 進歩．日本内科学会雑誌 2009;98:57-66 3) 原田英明，高橋和郎，鳥取県における脊髄小脳変性症の 疫学．臨床神経 1989;29:164-166 4) 厚生労働省 平成 26 年 (2014) 患者調査の概況 5) 朝田隆．有病率 : どこまで増える認知症．臨床神経 2012;52:962-964
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7) 河村満，中野今治，水野美邦．100 年目のレヴィ小体研究． Brain and Nerve 2012;64:474-485
8) 武田篤．パーキンソン病の運動症状．武田篤 編］ パーキ ンソン病実践診療マニュアル 中外医学社 2016: p16-p21 9) 久野貞子．パーキンソン病の四大症状．臨床神経科学． 2007;25:43-45 10) 森 秀 生． パ ー キ ン ソ ン 病 の 病 理． 臨 床 神 経 科 学． 2007;25:37-40
11) Braak H, Del Tredici K, Rub U, de Vos RAI, Steur ENHJ, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson s disease. Neurbiology of Aging 2003;24:197-211 12) Hawkes CH, Del Tredici K, Braak H. Parkinson s disease: The
dual hit theory revisited. Ann N.Y. Acad Sci. 2009;1170:615-622
13) Uchihara T, Giasson BI, Propagation of alpha-synuclein pathology: hypotheses, discoveries, and yet unresolved questions from experimental and human brain studies. Acta Neuropathol. 2016;131:49-73
14) McKeith IG, Galasko D, Kosaka K et al. Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB): Report of the consortium on DLB international workshop. Neurology 1996;47:1113-1124 15) Tolnay M, Clavaguera F. Argyrophilic grain disease: A
late-onset dementia with distinctive features among tauopathies. Neuropathology 2004;24:269-283
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Table 2 Distribution and degree of argyrophilic grain, spongiform change of the transentorhinal cortex and phosphorylated
alpha-synuclein-positive neurite in the CA2/3 among 20 PD cases ＊adapted from Homma T et al 17）
Table 2. Distribution and degree of argyrophilic grain, spongiform change of transentorhinal cortex and phosphorylated alpha-synuclein-positive neurite in CA2/3 among 20 PD cases
Case No Amy Amb ER TER ER TER Subic CA1
PDND 8 0.13 0.25 0.13 0.13 0.00 0.00 0.00 0.00 0.63 0.13 0.00 0.13 0.88
PDD 12 1.25 1.42 1.25 1.17 0.58 0.58 1.50 0.83 8.58 1.25 0.83 2.08 1.58
PDD-ArG 5 2.00 2.40 1.80 2.00 1.00 1.20 2.80 1.60 14.8 0.40 0.00 0.40 1.00
PDD-TER SpC 5 0.80 0.80 0.80 0.60 0.40 0.20 0.40 0.20 4.20 2.40 2.00 4.40 2.20
PDD-NOS 2 0.50 0.50 1.00 0.50 0.00 0.00 1.00 0.50 4.00 0.50 0.00 0.50 1.50
PDND, Parkinson's disease without dementia; PDD, Parkinson's disease with dementia; ArG, argyrophilic grain; TER SpC, spongiform change in the transentorhinal cortex, NOS, not otherwise specified Amy, amygdala; Amb, ambient gyrus; ER, entorhinal gyrus; TER, transentorhinal gyrus; Subic, subiculum; ArG, argyrophilic grain; SpC, spongiform change; paSyn, phosphorylated alpha-synuclein
Total TER SpC score Anterior Posterior
ArG score in Medial temporal region CA2/3 paSyn neurite score Ant Post
Total ArG score
氏名：本間 琢（ほんま たく） 所属：日本大学医学部 病態病理学系人体病理学分野 主な研究領域：神経病理学 抱負：これまで，日本大学医学部を中心に病理学に関す る教育，病理診断業務そして神経病理学に関する研究に 従事してまいりました．自分の専門とする神経病理学は， 病理学の中でも特殊な領域であり，また，臨床の諸先生 方が熱心に診察された臨床所見が病理所見を考えるうえ で必要不可欠な分野です．今回，発表致しました内容も 認知機能障害を中心とした臨床所見が不十分でありまし たら難しいものであり，臨床の諸先生方にはご協力を大 変感謝しております．ところで，“研究”というと難し く思われる先生方もおられるかもしれません．しかし， 臨床の現場において，あるいは病理業務の場において， ふとした疑問や問題を感ずることがあるかと思います． そのような身近なところに研究への入り口があるのでは ないかと自分は思います．是非，後進の先生方にもその ようなきっかけから研究の道に入っていただき，将来， より確かな診断，より良い治療，また，新たな疾患概念 の確立など様々な面で医学の発展に貢献していただけれ ばと願っています．そのためにも，後進の先生方への病 理診断の面での指導はもとより，ともに研究できる同僚 として教育・診断・研究に精進してまいりたく思います．
