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A type 2 ryanodine receptor variant associated with reduced Ca2+ release and short-coupled torsades depointes ventricular arrhythmia.

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Academic year: 2021

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(1)

A type 2 ryanodine receptor variant associated

with reduced Ca2+ release and short-coupled

torsades depointes ventricular arrhythmia.

その他の言語のタイ

トル

short-coupled torsades de pointesの臨床学的お

よび遺伝学的背景の検討

short-coupled torsades de pointes ノ リンショ

ウ ガク テキ オヨビ イデン ガク テキ ハイケイ

ノ ケントウ

著者

藤居 祐介

発行年

2017-03-10

(2)

名 藤居 祐介

類 博士(医学)

号 博士甲第775号

学 位 授 与 の 要 件 学位規則第4条第1項

学 位 授 与 年 月 日 平成29年 3月10日

学 位 論 文 題 目 A type 2 ryanodine receptor variant associated with

reduced Ca

2+

release and short-coupled torsades de

pointes ventricular arrhythmia

(short-coupled torsades de pointes の臨床学的および遺伝

学的背景の検討)

員 主査 教授 辻川 知之

副査 教授 等 誠司

副査 教授 野﨑 和彦

(3)

別 紙 様 式

3

(課程博士 •論文博士共用)

論 文 内 容 要 旨

%整理番号

7 83

A

(ふりがな) 藤 居 餚 介 学位論文題目

A type2 ryanodine receptor variant associated with reduced Ca2+ release and

short-coupled torsades de pointes ventricular arrhythmia ( short-coupled

torsades de pointes

の臨床学的および遺伝学的背景の検討)

【目的】

特 発 性 心 室 細 動 は 器 質 的 心 疾 患 を 伴 わ な い 致 死 性 不 整 脈 と し て 知 ら れ て い る .

Short-coupled variant of torsade de pointes (scTdP)

は そ の 亜 形 と し て

1980

年代

後半頃よ り 報告されるようになり,本 疾 患 は 極 め て 短 い 連 結 期

300ms

以下) の心室 期 外 収 縮

PVC: premature ventricular contraction)

から始まる多麻性心室頻拍

(TdP:

torsade de pointes)

を特徴とし,通常時の心電図異常やその他の器質的な 異 常 を 認 め な い 稀 な 不 整 脈 で あ る .近 年 ,その発症には刺激伝導系の関与や, リアノ ジン受容体遺伝子の変異が示唆される報告も見られるが,症例の報告自 体が少 な く, その発症機序についてはまだ不明 な点 が 多 い .本 研究 では 当施 設の デー タベ ース に見 ら れ た

scTdP

症 例についてその臨床学的背景,および遺伝学的背景の検討を行った. 【方 法 】 当 研 究 室 の デ ー タ ベ ー ス に 登 録 さ れ て い る 症 例 か ら

7

例 の

scTdP

症 例 (年 齢

34

12

歳 ,男 性

4

名 ,女 性

3

名 )に つ い て 検 討 を 行 っ た .心 電 図 ,心 エコー,心臓カテー テル検査,心 臓 電 気 生 理 検 査 等 の 一 般 的 な 検 査 で の評 価 を行っ た .ま た次 世代 シーケ ンサーを用いて遺伝子変異のスクリーニングを行い,そこで認められたリアノジン受

容 体

2 (RyR2: ryanodine receptor 2 )

遺伝子の疲異に対して正常アレルとの頻度の

比 較 ,

in silico tool

を 用 い た 機 能 変 化 の 予 測 を 行 っ た .ま た , ヒト胎児腎細胞由來 の 培 養 細 胞

HEK293 cell: Human embryonic kidney cells 2 9 3 )

RyR2

を誘導凳現 さ せ , 蛍 光 指 示 薬 の

f l u o - 4

を 用 い た 細 胞 質 カ ル シ ウ ム 測 定 と , 蛍 光 蛋 白 質

R-

CEPIAler:

red fluorescence SR-targeted Ca sensor

を用いた小胞体内腔カルシウム

測 定 を 行 い , リアノジン受容体の機能変化について検討した. 【結 果 】 捉 え ら れ た

P V C

の 連 結 期 の 平 均 は

282±13ms

と極めて短いものであった.その他の 心 電 図 所 見や,心 エコー,心臓カテ ー テ ル 検 査 ,心臓電気生理横査においては本疾患 にお いて 特徴 的 な所見 は見出され な か っ た .遺 伝 子 解 析 の 結 果 に お い て ,

RyR2

遺伝子 の 新 た な

3

変 異 と

1

多 型 を 同 定 し た .新 た な 変 異 の う ち

p.Ser4938Phe

は健常人には (備考) 1 . 論 文 内 容 要 旨 は 、研 究 の 目 的 • 方 法 • 結 果 • 考 察 • 結 論 の 順 に 記 載 し 、2千字 程度でタイプ等 を 用 い て 印 字 す る こ と 。 2 . ※印の欄には記入しないこと。

(4)

別 紙 様 式

3

2

(課程博士 • 論文博士共用)

__________________

_______________ (続紙)

見られな い 変異で あ り,機能予測においても病原性を

示す

も の で あ っ た .

HEK293

を用 い た 機 能 解 析 で は ,

p. Ser4938Phe

変 異は リア ノジン受容体の小胞体から細胞質への カル シ ウム放出が見られず,重 度 の 機 能 喪 失 変 化 が 見 ら れ た .一 方 ,他 の

2

変 異 と

1

亜游に 関 し て は ,軽度の機能獲得変化を示していた. 【考 察 】

T d P

は し ば し ば

Q T

延長症候群 におい て 見 ら れ ,通 常 は

T

波の下行脚に

発生するPVC

を き っ か け に

T d P

が 誘 発 さ れ る .こ れ ま で の 報 告 で は

scTdP

は安静時心電図において

Q T

延 長 など の 特 徴的な 所見は見ら れず ,

P V C

T

波の上行脚に発生しその連結期は

300m s

以 下と極 め て短いものであるとされており,今回の我々の症例においても同様 であった.安静時心電図 におい て特徴 的 な 所 見 を 有さ な い致死 性 不整脈 疾 患とし て は カ テ コ ラ ミ ン 誘 発 性 多 型 性 心 室 頻 拍

CPVT: catecholaminergic polymorphic

ventricular tachycardia)

が知られているが,

CPVT

は 運 動 負 荷 に よ り

2

方向性の心 室 頻 拍 が 誘 発 さ れ る こ と が 特 徴 で あ る 点 が

scTdP

と は 異 な る .

CPV T

に お い て は

RyR2

遺伝子の変異が 多く報 告されてお り,その変異は多くは機能獲得型変異であると言わ れ て い る が ,機能喪失型変異の 報告も 少 な か ら ず され て おり,

RyR2

の機能喪失型変異 が

C P V T

scTdP

と い う 異 な る

2

つの表現型を

示す

機序は現時点では明らかでない. しかしながら,細胞質および小胞体内の異常なカルシウム動態,特に小胞体からの力 ル シ ウ ム オ ーバー ロ ードが ,早期後脱分極を引き起こし,ひいては催不整脈性に繫が っているものと推察された. 【結 論 】

scTdP

症例においてリアノジン受容体の機能喪失を

示す

変異を

有する

症 例 を 認 め , 細 胞 内 カ ル シ ウ ム 動 態 の 変 化 が 致 死 的 不 整 脈 の 発 症 に 関 与 し て い る 可 能 性 が 示 唆 さ れ る が ,少 な

V、

症例での検討であり,

今後さらなるデータの蓄積が必要と考えられる.

(5)

別 紙 様 式

8

(課 程 博 士 •論 文 博 士 共 用 )

学 位 論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨

整理番号

783

氏 名 藤 居 祐 介 : 論文審査委員 (学位論文審査の結果の要旨) ※ 明 朝 体

1 1

ポイン ト 、

6 0 0

字以内で作成のこと 本 論 文 で は 致 死 性 不 整 脈 の一 つ であり、極めて短い連結期の心室期外収縮から始まる心 室頻 拍 を 特 徴 と す る

s h o r t - c o

led v a r ia n t o f to rs a d e de p o in te s (scT dT )

の臨床生理 学 的 背 景 、および遗 伝学的背景について検討を行い、以下の点を明らかにした。

1 )

デ ー タ ベ ー ス の 中 で

PVC

の 連 結 期 が

3 0 0 m s

を 示 し た の は

7

例 で あ っ た 。 2 )

7

例 中 、 リ ア ノ ジ ン 受 容 体

2 (R y R 2 )

造 伝 子 の 新 た な

3

変 異 と

1

多型を同定した。 3) 新 た な 変 異 の う ち 、

S 4 9 3 8 F

In s i 1i c o

分 析による機能予測で病原性を示した。

4 )

HEK293

細 胞 へ 遗伝 子導入した機能解析では、

S 4938F

変 異 は

R yR 2

の小胞体から細胞 質 へ の

Ca2+

放 出 が 見 ら れ ず 、機 能 喪失変化が生じていた。 本 論 文 は 、

s c T d T

症 例 の な か で 、 リアノジン受容体の機能喪失を示す遗 伝子変異を有する 症 例 が 存 在 す る と い う 新 た な 知 見 を 与 え も の で あ り 、 また最終試験として論文内容に関連 し た 試問を実施したところ合格と判定されたので、 博 士 (医学) の学位論文に値するもの と認められた。 (総 字 数

4 5 9

字) (平 成

2 9

1

2 5

日)

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