A type 2 ryanodine receptor variant associated
with reduced Ca2+ release and short-coupled
torsades depointes ventricular arrhythmia.
その他の言語のタイ
トル
short-coupled torsades de pointesの臨床学的お
よび遺伝学的背景の検討
short-coupled torsades de pointes ノ リンショ
ウ ガク テキ オヨビ イデン ガク テキ ハイケイ
ノ ケントウ
著者
藤居 祐介
発行年
2017-03-10
氏
名 藤居 祐介
学
位
の
種
類 博士(医学)
学
位
記
番
号 博士甲第775号
学 位 授 与 の 要 件 学位規則第4条第1項
学 位 授 与 年 月 日 平成29年 3月10日
学 位 論 文 題 目 A type 2 ryanodine receptor variant associated with
reduced Ca
2+release and short-coupled torsades de
pointes ventricular arrhythmia
(short-coupled torsades de pointes の臨床学的および遺伝
学的背景の検討)
審
査
委
員 主査 教授 辻川 知之
副査 教授 等 誠司
副査 教授 野﨑 和彦
別 紙 様 式
3
(課程博士 •論文博士共用)論 文 内 容 要 旨
%整理番号
7 83
A
(ふりがな)名 藤 居 餚 介 学位論文題目A type2 ryanodine receptor variant associated with reduced Ca2+ release and
short-coupled torsades de pointes ventricular arrhythmia ( short-coupled
torsades de pointes
の臨床学的および遺伝学的背景の検討)【目的】
特 発 性 心 室 細 動 は 器 質 的 心 疾 患 を 伴 わ な い 致 死 性 不 整 脈 と し て 知 ら れ て い る .
Short-coupled variant of torsade de pointes (scTdP)
は そ の 亜 形 と し て1980
年代後半頃よ り 報告されるようになり,本 疾 患 は 極 め て 短 い 連 結 期
(
300ms
以下) の心室 期 外 収 縮(
PVC: premature ventricular contraction)
から始まる多麻性心室頻拍(TdP:
torsade de pointes)
を特徴とし,通常時の心電図異常やその他の器質的な 異 常 を 認 め な い 稀 な 不 整 脈 で あ る .近 年 ,その発症には刺激伝導系の関与や, リアノ ジン受容体遺伝子の変異が示唆される報告も見られるが,症例の報告自 体が少 な く, その発症機序についてはまだ不明 な点 が 多 い .本 研究 では 当施 設の デー タベ ース に見 ら れ たscTdP
症 例についてその臨床学的背景,および遺伝学的背景の検討を行った. 【方 法 】 当 研 究 室 の デ ー タ ベ ー ス に 登 録 さ れ て い る 症 例 か ら7
例 のscTdP
症 例 (年 齢34
土12
歳 ,男 性4
名 ,女 性3
名 )に つ い て 検 討 を 行 っ た .心 電 図 ,心 エコー,心臓カテー テル検査,心 臓 電 気 生 理 検 査 等 の 一 般 的 な 検 査 で の評 価 を行っ た .ま た次 世代 シーケ ンサーを用いて遺伝子変異のスクリーニングを行い,そこで認められたリアノジン受容 体
2 (RyR2: ryanodine receptor 2 )
遺伝子の疲異に対して正常アレルとの頻度の比 較 ,
in silico tool
を 用 い た 機 能 変 化 の 予 測 を 行 っ た .ま た , ヒト胎児腎細胞由來 の 培 養 細 胞(
HEK293 cell: Human embryonic kidney cells 2 9 3 )
にRyR2
を誘導凳現 さ せ , 蛍 光 指 示 薬 のf l u o - 4
を 用 い た 細 胞 質 カ ル シ ウ ム 測 定 と , 蛍 光 蛋 白 質R-
CEPIAler:
red fluorescence SR-targeted Ca sensor
を用いた小胞体内腔カルシウム測 定 を 行 い , リアノジン受容体の機能変化について検討した. 【結 果 】 捉 え ら れ た
P V C
の 連 結 期 の 平 均 は282±13ms
と極めて短いものであった.その他の 心 電 図 所 見や,心 エコー,心臓カテ ー テ ル 検 査 ,心臓電気生理横査においては本疾患 にお いて 特徴 的 な所見 は見出され な か っ た .遺 伝 子 解 析 の 結 果 に お い て ,RyR2
遺伝子 の 新 た な3
変 異 と1
多 型 を 同 定 し た .新 た な 変 異 の う ちp.Ser4938Phe
は健常人には (備考) 1 . 論 文 内 容 要 旨 は 、研 究 の 目 的 • 方 法 • 結 果 • 考 察 • 結 論 の 順 に 記 載 し 、2千字 程度でタイプ等 を 用 い て 印 字 す る こ と 。 2 . ※印の欄には記入しないこと。別 紙 様 式
3
の2
(課程博士 • 論文博士共用)__________________
_______________ (続紙)
見られな い 変異で あ り,機能予測においても病原性を示す
も の で あ っ た .HEK293
を用 い た 機 能 解 析 で は ,p. Ser4938Phe
変 異は リア ノジン受容体の小胞体から細胞質への カル シ ウム放出が見られず,重 度 の 機 能 喪 失 変 化 が 見 ら れ た .一 方 ,他 の2
変 異 と1
亜游に 関 し て は ,軽度の機能獲得変化を示していた. 【考 察 】T d P
は し ば し ばQ T
延長症候群 におい て 見 ら れ ,通 常 はT
波の下行脚に発生するPVC
を き っ か け にT d P
が 誘 発 さ れ る .こ れ ま で の 報 告 で はscTdP
は安静時心電図においてQ T
延 長 など の 特 徴的な 所見は見ら れず ,P V C
はT
波の上行脚に発生しその連結期は300m s
以 下と極 め て短いものであるとされており,今回の我々の症例においても同様 であった.安静時心電図 におい て特徴 的 な 所 見 を 有さ な い致死 性 不整脈 疾 患とし て は カ テ コ ラ ミ ン 誘 発 性 多 型 性 心 室 頻 拍(
CPVT: catecholaminergic polymorphic
ventricular tachycardia)
が知られているが,CPVT
は 運 動 負 荷 に よ り2
方向性の心 室 頻 拍 が 誘 発 さ れ る こ と が 特 徴 で あ る 点 がscTdP
と は 異 な る .CPV T
に お い て はRyR2
遺伝子の変異が 多く報 告されてお り,その変異は多くは機能獲得型変異であると言わ れ て い る が ,機能喪失型変異の 報告も 少 な か ら ず され て おり,RyR2
の機能喪失型変異 がC P V T
とscTdP
と い う 異 な る2
つの表現型を示す
機序は現時点では明らかでない. しかしながら,細胞質および小胞体内の異常なカルシウム動態,特に小胞体からの力 ル シ ウ ム オ ーバー ロ ードが ,早期後脱分極を引き起こし,ひいては催不整脈性に繫が っているものと推察された. 【結 論 】scTdP
症例においてリアノジン受容体の機能喪失を示す
変異を有する
症 例 を 認 め , 細 胞 内 カ ル シ ウ ム 動 態 の 変 化 が 致 死 的 不 整 脈 の 発 症 に 関 与 し て い る 可 能 性 が 示 唆 さ れ る が ,少 なV、
症例での検討であり,
今後さらなるデータの蓄積が必要と考えられる.別 紙 様 式