経頭蓋磁気刺激による脳卒中片麻痺の回復

経頭蓋磁気刺激による脳卒中片麻痺の回復

著者

出江 紳一

経頭蓋磁気刺激による脳卒中片麻痺の回復

課題番号：15300191

平成15年度∼平成17年度科学研究費補助金（基盤研究（B））

研究成果報告書

平成18年3月

研究代表者  出江 紳一

東北大学大学院医学系研究科教授

． − ■

平成15年度∼平成17年度科学研究費補助金

（基盤研究（B））研究成果報告書

課題番号：15300191

目  次

研究組織

交付決定額

Ⅰ．研究背景

Ⅱ．研究目的

Ⅲ．研究の対象と方法

Ⅳ．研究結果

Ⅴ．考察

Ⅵ，結論

Ⅶ．成果

Ⅷ．付録

成果

別添

付録

………28−100

日日・‥‥102−139 日日日日・141−148

研究組織

研究代表者：出江紳一（東北大学大学院医学系研究科教授）

研究分担者：近藤健男（東北大学病院リハビリテーション部講師）

研究協力者：新藤恵一郎（東北大学病院肢体不自由リハビリテーション科助手）

杉山 謙（東北大学大学院医学系研究科助手）

西嶋一智（東北大学大学院医学系研究科助手）

古澤義人（東北大学病院肢体不自由リハビリテーション科医員）

交付決定額（配分額）

（金額単位：円）

直 接 経 費

間 接 経 費

合 計

平 成

1 5 年 度

_{1 2 ，9 0 0 ，0 0 0}

₀

_{1 2 ，9 （泊 ，0 0 0}

平 成

1 6 年 度

_{1 ，6 0 0 ，0 0 0}

₀

1 ，6 0 0 ，0 0 0

平 成

1 7 年 度

_{1 ，7 0 0 ，0 0 0}

₀

_{1 ，7 0 0 ，0 0 0}

総 計

_{1 6 ，2 0 0 ，0 0 0}

₀

_{1 6 ，2 0 0 ，0 0 0}

Ⅰ．研究背景

脳卒中片麻痺は、早期の完全治癒例を除いて回復

に限界があり、回復の大部分は半年以内に生じる

［1］。これまでの治療方法として、神経筋促通手技

［2，3］、筋電バイオフィードバック療法［4］、非

麻痺側上肢の拘束療法［5，6］、動筋の電気刺激

［7］などが報告されている。神経筋促通手技は、通

常の運動療法との差は証明されていない［2，3］。

筋電バイオフィードバック療法や非麻痺側上肢の

拘束療法を適用するにはある程度の随意運動が必

要がある［6，7］。また動筋の電気刺激では、目標

運動が刺激される末梢神経の支配筋群の作用に依

存する。たとえば横骨神経を前腕で刺激すると、

手関節と中手指節関節の伸展が生じるが、腱固定

様作用により近位・遠位指節間関節は屈曲する。

また母指は水平外転する。これでは把持準備動作

としての機能的な手指伸展動作とは言い難い。以

上のことから、慢性期において随意性の回復して

いない動作を新たに再建する治療法が望まれる。

経頭蓋磁気刺激（TMS，tranSCranial magnetic

stimulation）は誘導電流により脳を経皮的に興奮

させる、いわばelectrodeless electrical

stimulatlonである。一次運動野の刺激による骨格

筋の興奮は、運動誘発電位（MEP，mOtOr eVOked

potential）として記録される。Barkerら［8］によ

る最初の報告以来、TMSはその簡便性と「非侵襲性」

から、主に運動機能系の基礎的研究と運動障害の

診断・評価に広く用いられてきた。近年反復TMS

による中枢神経興奮、あるいは抑制による治療効

果が注目されるようになり、うつ病［9］、パーキ

ンソン病［10］、脊髄小脳変性症［11］、書痙［12，

13］、てんかん［14］などへの応用が研究されてい

る。

脳卒中片麻痺の回復過程で損傷半球の再構築が生

じることが、機能画像検査により示されている

［15，16］。またラットを用いた研究［17］で、運動

皮質の反復電気刺激により、刺激された運動の皮

質再現域が拡大したという。ヒト運動皮質でも高

頻度の反復経頭蓋磁気刺激（repetitive TMS，

rTMS）を行うと、先行刺激により次の刺激による反

応が増大する［18］。これらの知見から、損傷半球

のrTMSにより運動路が促通される可能性が考えら

れる。脳卒中片麻痺に対するrTMSの治療効果につ

いては、運動療法とTMSを組み合わせた一連の単

一一症例研究［19−23］を除いて殆どない。

1．Bard G and Hirschberg GG：Recovery of VOluntary motionin upper extremity following hemip】egia．Arch Phys Med Rehabi146：567r72， 1965．

2．Stern PH，et al：Effects of facilitation exercise techniquesin stroke rehabilitation． Arch Phys Med Rehabi151：526−31，1970． 3．Dickstein R，et al：Stroke rehabilitation． Three exercise therapy approaches．Phys Ther 66：1233−8，1986．

4．BasmajianJV，et alニ EMG feedback treatment

of upperlimbin hemiplegic stroke patients：a Pilot study．Arch Phys Med Rehabi163：613−6，

1982．

5．WolfSL，etal：ForceduseofheTniplegicupper extremities to reverse the effect oflearned nonuse among chronic stroke and head−injured Patients．Exp Neuro1104：125−32，1989

6．Taub E，et al：Technique toimprove chronic motor deficit after stroke．Arch Phys Med Rehabi174：347−54，1993

7．Glanz M：Functional electrostimulationin poststroke rehabilitation：a meta−analysis of therandomizedcontro11ed trials．ArchPhys Med Rehabl177：549−53，1996．

8．Barker AT，et al：Non−invasive magnetic stimulation of the human motor cortex． Lancet．

i：1106 −1107，1985

9．Post RM，et al：Repetitive transcranial magnetic stinulation as a neuropsychiatrjc

tool：presentstatusandfuturepotential．J ECT 15：39−59，1999

10．MallyJ，et al：Improvementin Parkinsonian SYmptOmS after repetitive transcranial

magnetic stimulation．J NeuroI Sci162：179−184， 1999

11．Shiga Y，et al：Transcranial magnetic stimulation alleviates truncal ataxiain Sipnocerebellar degeneration．J NeuroI Neurosurg Psychiatry72：124−126，2002

12．SiebnerHR，etal：Low−frequencyrepetitive transcranial magnetic stimulation of the motor

cortexinwriter’scramp．Neurology52：529−537，

1999

13．Siebner HR，et al：Has repetitive transcranial magnetic stimulation of the primary motor hand area a therapeutic applicationin writer’s cramp？In Paulus W， Hallet M，Rossini P”，RothwellJC（eds）： Transcranial Magnetic Stimulation（EEG Supp1

51），pp265−275，EIsevier Science BV， Netherlands，1999

14．Tergau F，et al：Low−frequency repetitive transcranial magnetic stimulationimproves intractable epilepsy．Lancet 353：2209，1999 15．NetzJ，et al：Reorganization of motor OutPutin the non−affected hemisphere after stroke．Brain120：1579−86，1997，

16．Marshall RS，et al：Evolution of cortical activation during recovery from corticospinal

tract．infarction．Stroke31ニ 656−661，2000，

17．NudoRJ，et al：Repetitivemicrostimulation alters thecortical representationofmovements in adult rats．SoblatOSenS Mot Res7：463−83， 1990．

18．Pascual−Leone A，et al：Responses to rapid−rate tranSCranial magnetic stimulation of the human motor cortex．Brain117：847−58，

1994．

19．出江紳一、他：経頭蓋磁気刺激法による脳卒

中片麻痺上肢の一治療経験（第1報） 運動機能

の変化．リハ医学 38：S226、2001（抄）

20．出江紳一、他：経頭蓋磁気刺激法による脳卒

中片麻痺上肢の一治療経験（第2報） 経頭蓋磁

気刺激による誘発脳波．リハ医学 38：S227、

2001（抄）

21．出江紳一、他：経頭蓋磁気刺激法による脳卒

中片麻痺上肢の治療（2）単一症例治療開始後13

過から24過までの電気生理学的検討．臨床神経

生理学 30ニ175、2001（抄）

22．出江紳一、他二経頭蓋磁気刺激法による脳卒

中片麻痩上肢の治療（3）単一症例治療開始後13

週から24週までの運動学的検討．臨床神経生理

学 30：175、2001（抄）

23．出江紳一、他：経頭蓋磁気刺激による脳卒中

片麻痺上肢の治療：単一症例治療開始後25週から

42週まで．リハ医学 39：S331、2002（抄）

Il．研究目的

（1）脳卒中片麻痺に対する、低頻度rTuSを併用

した運動療法の効果を明らかにする。

（2）片麻痺の回復に影響する脳の変化を、脳画像

検査と神経生理学的検査により明らかにする。

IH．研究の対象と方法

A．皮質脊髄路の評価

1．MRI拡散強調画像による皮質脊髄路の評価

a．対象

・対象は東北大学病院で入院リハビリテーシ

ョンを施行した脳卒中慢性期患者14名（脳

内出血6名、脳梗塞8名）とした（図1）。

一2−

図1拡散敦調はRI検査の対象

b．方法

1）ⅦモⅠ拡散テンソル技法による皮質脊髄路の

障害度の定量的評価を行い、片麻痺の程度

と比較検討した。

2）脈Iによるfractional anisotropy（FA）、

apparent diffusion coefficient（ADC）に

よる皮質脊髄路の障害度を評価した（図2）。

3）片麻痺の程度については、BrunnstromユS

stageによる評価を行い、MRIによる皮質脊

髄路の障害度と比較検討を行った。

2．体性感覚誘発磁界と片麻痺との関係

a．対象

・視床出血9名 62−花歳、男4名、女5名）

・麻痺側 右4名 左5名

b．体性感覚誘発磁界の計測

1）Neuromag社製204チャンネル全頭型脳磁計

を用いて祝床出血発症後72時間以内（急性

期）に実施した。左右の下口唇、母指、正

中神経、尺骨神経、後脛骨神経への電気刺

激で体性感覚誘発磁界（somatosensory

evoked magnetic field，SEF）を測定した。

2）刺激電流は、下口唇では持続時間0．2ms、

周波数0．7Hzの矩形波とし、母指、正中神

経、尺骨神経、後脛骨神経では持続時間0．3

ms、周波数2．8Hzの矩形波とした。脳磁図

信号の修得条件は、サンプリング周波数を

1001．6Hz、帯域通過フィルターを0．1−

260．4Hzとした。得られた脳磁図信号は、

それぞれ200回分を加算平均し、そのデー

タを信号振解析に用いた。

3）SEFの信号源解析では、各部位への電気刺

激で測定されたSEF皮質成分のうち、第1

波とこれ以降の帝時100msまでの間に認め

図2 T2強調及び拡散強調lmI画像

られる反応を解析対象とし、その頂点潜時

を求めた上で信号源を単一等価電流双極子

モデルで近似し信号源推定を行った。この

とき等価電流双極子の電流方向が、下口唇、

母指、正中神経、尺骨神経では前向き、後

脛骨神経では内向きとなる反応をNm、これ

と逆向きとなる反応をPⅡlとし、それぞれ潜

時の早い順にNlm、Plm、これよりも潜時の

長いものをN2m、P2mとした。

4）解析されたSEF信号源位置を解剖学的に検

討するために、頭部MRI連続立体画像（Tl強

調画像）を全症例で撮像した。

C．神経学的検査

1）神経学的検査は、急性期と発症後1か月の

2回実施し、麻痺側の運動麻痺と感覚障害の

程度を評価した。

2）運動麻痺は、上肢、手指、下肢について上

田の12グレード評価法を用いた評価した。

3）感覚障害は、2点識別覚、触覚、関節位置

覚を評価した。

d．分析

1．麻痺側の各部位への電気刺激で測定された

病巣側大脳半球からの急性期SEF所見を、

NⅡlとPmのいずれかもしくは両方が認められ

る〝response’群と、NmとPmの両方が消失し

ている 〝no resonse〝群に分類し、各刺激部

位ごとに発症後1か月での運動麻痺と感覚

障害の程度を2群間で比較した。

2．統計学的分析は”ann−YhitneyのU検定を用

い、有意水準は5％未満とした。

ー3−

3．拡散強調画像による皮質脊髄路評価とMEPとの

関係

8．対象

・脳卒中患者9名 86−打嵐男6名、女3名）

・診断名 脳梗塞7名 脳出血2名

・麻痺側 右2名 左7名

・発症からの腔Ⅰ検査までの平均日数104．9日

・発症からMEP記録までの平均日数106．9日

b．MRI拡散強調像の撮影

C．MEPの記録と振幅・潜時の計測

1）筋電計のサンプル時間を100ms、遅延時間

を30msに設定する。記録周波数帯域は5−

1．5k Hzとした。

2）被験者はリクライニング椅子に座った。

3）被験者の頭皮上にCzとグリッドををマー

キングした。

4）非麻痺側の短母指外転筋筋腹上に記録竃極、

第一中手指節関節上に基準電極を貼り、ス

トラップ状の接地電極を同側上肢で記録電

極よりも近位に巻いた。

5）最大強度の70％で最適刺激部位を探索する。

MEPが記録されなければ10％増やし、同様

の操作を繰り返した。

6）最適刺激部位で安静時間値を計測した。間

借は、8回の刺激中4回以上で50uV以上の

MEPが記録される最小の刺激強度と定義し

た。このとき刺激間隔は5秒以上あけた。

7）安静時間値の1．2倍の強度で、最適刺激部

位において、肥Pを10波形記録した。

8）麻痺側短母指外転筋の肥Pを同様にして記

録した。

9）MEPの頂点間振幅と潜時を記録し、被験者

ごとに10波形の平均値を求め、その被験者

の値とした。

d．分析

1）MEPの安静時関値と拡散強調像パラメータ

との関係を検討した。

B．目標運動努力中のrTMS

スタディ・オペレーション・ガイド師）伐り添1）

業務フロー（別添2）

刺激手順（別添3）

拡散強調冊RI

a．FA，ADC

b．diffusion TENSOR Visuali2，e（dTV）による

tractography（図3）：Tractogaphyとは

拡散強調法で評価した脳内の神経走行を厭

画像上に重ね合わせ可視化する方法である。

さまざまなソフトウエアが存在するが、最

も有名なものの一つで東京大学疲射線科で

開発されdiffusion TENSOR Visualizer

（dTV）を本研究では使用した。このソフト

ウエアは回転楕円体のFA値（回転楕円体が

どれだけ細長いかの値）をもとに、関心領

域を通る神経線経の走行を1ピクセルごと

に追跡し、その軌跡を神経線経として描出

する方法である。回転楕円体がある一定の

球形（FA値で自由に設定可能）に近づくと

追跡を終了する。この神経線経の走行を3

次元MRI表示イメージ上に投射することで

可視化するものである。本研究ではFA〉0．25

で追跡した。

図3 diffusion TENSOR Visualizer

IV．研究結果

九 皮質脊髄路の評価

1．MRl拡散強調画像パラメータと片麻痺重症度と

の関係

1）慢性期脳卒中患者では皮質脊髄路のワーラ

ー変性を大脳脚における3−DAC、FA、ADCに

より信号変化として捕らえることが可能で

あった。

2）統計学的な解析では、片麻痺と良好な相関

関係を示したものはADC値であった。すな

わち、大脳脚におけるADC値は片麻痺の重

度な患者では有意に高値であった（図4）。

−4−

図4 麻痺・重症度別m値．AlE値

2．体性感覚誘発磁界と片麻痺との関係

1）病巣側大脳半球からの正中神経、尺骨神経、

後脛骨神経の急性期SEF所見で反応を認め

た症例群（response群）では、発症後1か

月での上肢、手指、下肢の運動麻痺で良好

な回復を認めた。すなわち、1例を除いて発

症後1か月では上肢、手指、下肢の全てに

おいて上田の12グレードで9以上であった。

一方反応を認めなかった症例群（no

response群）では、発症後1か月での上肢、

手指、下肢の運動麻痺が中等度あるいは重

度であった。すなわち、1例のみ手指で上田

の12グレードで8であったが、他は上肢、

手指、下肢全てにおいて上田の12グレード

で6以下であった。統計学的分析では、尺

骨神経SEF所見における手指12グレードで

response群とno response群の比較でP値

が0．05であった以外は、reSPOnSe群の方が

noreseponse群よりも12グレードが有意に

高かった。

tl■五二（カI応なし） ニl￣A ■ナIけ瞥■：HEP tE−1■均l■の−▼ ○ 平Iql■の■  自由l■    tl■   p■ ＞100．く100    ．230     7  −3．503 ．0099 t−†■−：FA l■分tナ−■ こ HEP ■t  事ltt●  ▼I■  −■■■■  ■ll■■■● ゝ10rI S  ．487．．015    ．1ヱ2   ．055

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﹃

7   6   ∼   1   3   2   ﹂   〇 三日貫けe藍宗

図5 ■EP闊値とFA値との関係

一方、下口唇と母指のSEF所見と発症後1

か月での運動麻痺との関係は明らかでな

かった。

2）病巣側大脳半球からのSEF所見と発症後1

か月での感覚障害との関係は、正中神経、

尺骨神経、後脛骨神経SEF所見でresponse

群となった症例は発症後1か月では全例が

全ての感覚検査において軽度障害または正

常であった。これに対してno respose群と

なった症例は、発症後1か月では1例のみ

関節位置覚が軽度障害であったが、他は全

ての感覚検査において最重度または重度障

害であった。統計学的には、reSpOnSe群に

おける感覚障害の重症度がno response群

よりも有意に低かった。一方、下口唇と母

指のSEF所見と発症後1か月での感覚障害

との関係は明らかでなかった。

3．MEPと拡散強調画像パラメータとの関係

1）MEP安静時間値が100％を越え、MEPを記録

できなかった群（MEP一群、n＝5）は、MEP安静

時間借100％以下の群（MEP＋群、n＝4）よりも

統計学的に有意にFAが低値（unpaired t

test，P〈0．01；図5）、ADCが高値であっ

た（Pく0．0005；図6）。

tl■t り相応なし）i ADC ■◆Iけ■■  ■▲rl、 ttTqllの暮一〇 平均書の隼＿＿鱒由書＿ ！I p■ ゝ−00．＜，∝■   ・327■   7 6・762】・0003√ ■■■  ▲○⊂ l■■けけl■■：HEP 暮l■ 平Iqt  分l lT■ll  ■事t■1■ ＞100；  5 ■1，ヱ70 ．002   ．0■9l  ．022 く100L二±⊥＿こ担3．．00垂＿二．094￣＿二．p亘 1●グラフl■l椚〉 ■l分け−−：HEP エラーー′▼−：土11■ホ■l靂

■

ぢ 二 i 弄 笛 豊 麗

図6】Ⅲ）閂値とAIに恒との関係

ー5−

B．目標運動努力中のrTMSが片麻痺に及ぼす効果

1．評価結果一覧（表1）

2．介入効果

a．対象者全てが予定されて刺激と評価を完了

した。有害事象は発生しなかった。MASと

MFTのいずれかが改善した被験者は、介入群

4名、対照群0名であった（Fisherの直説

法、Pく0．05）；図7）。けれども手指Brか

SIAS遠位のいずれかが改善した被験者は、

両群ともに1名であった（Fisherの直説法、

P〉0．999；図8）。

b．介入群で各回の加算平均された運動誘発電

位振幅が30％以上増大した3名全員でMAS

またはMFTが改善した（図9）。

C．安静時間値は、A群では1名で第1クール

開始前（＞80％）よりも第2クール開始前（70

％）の方が低値であった。3名はいずれも閲

値が80％を超えていた。残りの1名は第1ク

ール開始前、第2クール開始前いずれも80

％であった。介入期間前後で安静時閥値が

低下した症例はMFT、MASがともに改善した。

分欄匿分析鮫計量：欝，改善

欠測値数

自由度

カイ2乗値

カイ2果p価

G2乗値

G2乗p価

分割表分析係数

フアイ

カイ2素懐（Yabs補正）

カイ2乗p値（Yates補正）

Fisherの直接法p値

観測度数：群，改善

有  無  合計

：甲ヨ

合計   4

≒

≡

≡

図7 T脹刺蜘洋仏群）とSk皿刺激群伍群）の比敷

有：mまたは舶Sのいずれかで改善があった症例，

無：肝Tと独唱のいずれも改善しなかトつた症炉1，

B群ではSham刺激期間前後比較で安静時開値

の低下はみられず、3名で安静時閲値が増大

した。

3．脈Ⅰ拡散強調画像と介入効果との関係（表2）

a．FA値、ADC値と介入効果との関係：FA値、

ADC値とも、介入効果の有無との間に一定の

関係はみられなかった。

b．dTV画像と介入効果との関係＝dTVは延髄

錐体に関心簡域を設定しFA〉0．25で追跡し

たところ、全例で皮質までtractが追えな

い（dTV（−））という結果であった。

分割表分析鏡計量：群．改善

欠測値数

自由度

カイ2乗偉

力イ2兼p値

G2乗値

G2乗p値

分割表分析係数

フアイ

カイ2乗値（Yabs補正）

カイ2乗p価（Yates補正）

Fkbrの直接法p値

観測度数：群．改善

有  無  合計

三巨弾…

合計  2

図81眼刺肋陣伍群）とSh袖刺激群￠群）の比艶

有：手指のBrunllStrCnStageまたはSt．l・OkeIq迫ilⅦmt

AssesszbentSetのいずれかで改善があった症1軋

無：手指の馳1mt工ⅧStageとStrokeI岬irb飢t

Asses珊erlt Setのいずれもで改善しなかった症例，

−6−

︵

；

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書

記

l

日

中

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麻痺改善

○

図9 rTMS刺激群（A群）の各症例における指伸筋NEP振幅と症状改善の有無。グラフ

の縦軸は肥P振幅を表す。前：第1回目のセッションで記録された1仰波形を加算平均し

た肝の頂点間振幅。後：第4回目のセッションで記録された100波形を加算平均した肝

の痕点間振幅（症例2のみ第4回目の波形を記録できず、第3回目の波形から計漬した）。

○：それぞれの評価で改善がみられたことを示す。

V．考察

A．片麻痔の評価法について

脳卒中による片麻痺は、皮質脊髄路の障害とそ

れに続く脊髄を含む中枢神経系の可塑的変化の結

果生じる。症状として筋力低下、共同運動、痩緒

などを呈し、2次的障害である関節拘輔もみられる。

感覚伝導路もしばしば同時に障害されるため感覚

障害を伴うことがあり、それが運動障害を修飾す

る。

片麻痺の評価法としてBrunnstrolnStageは古く

から用いられ、評価課題がそのまま訓練課題動作

となるすぐれた尺度である。けれどもADLには運

動麻痺以外にも様々な要因が関与することから包

括的な評価法が求められ、SIASが開発された。

痙緒は相動性伸張反射（反応の強度が筋の伸展

速度に比例する）の病的冗進として定義され、上

位運動ニューロン病変で出現する。SIASにも筋緊

張の評価項目があるが、痙緒の臨床評価には

EBOdified AshYOrth scale（mS）がよく用いられ

る。評価マニュアルを作成することで検者間信頼

性を高めることができるとされ、脳卒中片麻痺患

者を対象とした研究で重みつきに 係数は0．66−

0．76、仙S合計点の級内相関係数は0．91と報告さ

れている［1］。

さらに上肢については操作機能の評価が必要で

ある。肝Tは、脳卒中患者の早期リハビリテーショ

ン、神経学的および機能的回復の時期における上

肢運動機能の経時的変化を測定・記録する目的で、

東北大学リハビリテーション医学研究施設・鳴子

分院で開発された。

肥Pは運動野の刺激により生じた興奮が伝導速

度の速い皮質脊髄路を下降して単シナプス性に脊

髄運動ニューロンを興奮させ、骨格筋から記録さ

れる誘発電位である。運動路機能の客観的指標、

予後予測指標として用いられている。SEFも同様に

感覚系の客観的指標として有用である。

B．皮質脊髄路障害における拡散強調礁Ⅰと神経生

理学的検査の意義

今回われわれは上記の評価システムを使って、

目標運動努力中のTMSを反復することが、脳卒中

片麻痺に及ぼす効果を検討した。介入研究に先立

って、拡散強調冊RIによる皮質脊髄路の評価の妥

当性を検証し、運動誘発電位出現との関係を明ら

かにした。またSEFと視床出血後の片麻痺回復と

の関係を明らかにした。

肥Pと拡散強訴画像パラメータとの関係につい

ては、畑Cにより、皮質脊髄路の障害度を推定する

ことができると考えられた。また肥P一群の手指

Brunnstromstageは1−4、MEP＋群は3−6であり、

−9−

Stage3とstage4の違いは皮質脊髄路の障害度だ

けでは説明することができないと示唆された。

体性感覚誘発磁界と片麻痺の回復：視床出血に

おける病巣側大脳半球からの正中神経、尺骨神経、

後脛骨神経の急性期SEF所見は、体位感覚機能だ

けでなく皮質脊髄路機能も評価可能であり、発症

後1か月程度での運動麻痺の回復を予測する指標

と成り得ると示唆された。

C．目標運動努力中のTMSを反復することが片麻痺

に及ぼす効果

健常者で運動野へのrTMSに感覚入力などの修飾

を組み合わせて運動野の興奮性が増大することが

知られている。たとえば運動開催の105％強度、0．1

Hz、30分間のrTMSと、榛的筋である第1背側骨間

筋運動点の電気刺激を同期させて行うと、MEPと皮

質起源の体位感覚誘発電位の振幅増大が30分間持

続した［2］。また前腕で短時間止血して手からの

感覚入力を遮断すると上腕に対応する運動野の興

奮性が増大するが、感覚遮断に同運動野への

rT≠S（運動開催の120％、0．1Hヱ）を組み合わせると、

さらにその興奮性が高まった［3］。あるいは母指

の運動訓練中に、母指の最適刺激部位で0．1Hzの

rTMSを行うと、訓練された方向の運動がTMSで誘

発されやすくなり（「運動記憶」の増強）、その

効果は運動訓練とrTMSを同期させた場合に、同期

させない場合よりも著しかった［4］。

一方脳卒中片麻痺の回復過程で損傷半球の再構

築が生じることが、機能画像を用いた研究により

示されている［5］。またラットで脳梗塞病変近傍

の運動再現域は放置すると縮小したが、その縮小

が運動により抑制されたと報告されている［6，7］。

これらの脳卒中後の運動野の再構築や皮質刺激に

よる興奮性増大の知見から、損傷半球のrTMSと運

動療法を範み合わせることにより運動路が促通さ

れるという仮説を立て、本研究を二重盲検試験で

行った。その結果、介入群でMFTあるいは肌ASの

改善が対照群よりも多くみられ、目標運動努力中

のTMSを反復することは目標運動の随意性を向上

させると示唆された。介入群ではTMS刺激期間後

のsham刺激中にも改善した症例があり、

Carry−OVer effectの存在が示唆された。

目標運動努力中のTMSによるMEPは、介入群5

名中3名で、4回目のセッションが1回目のセッシ

ョンよりも振幅が30％以上増大し、その3名全員

でmあるいはMASの改善がみられた。けれども

症状が改善してもⅦミP振幅が増大しなかった症例

もみられた。これについては、皮質脊髄路以外の

神経基盤が回復に関与した可能性、指伸筋MEPの

記録において前腕屈筋群の誘発電位が混入したこ

とが影響した可能性などが考えられ、今後検討を

要する。

今回の研究では、拡散強訴礁データと介入効果

との間に一定の関係はみられず、拡散強調画像に

よって介入効果を予測することは困難であると思

われた。これは、画像分解能の限界で手指の運動

路のみを評価できないこと、介入効果に影響する

要因が運動路のみではないことなどが関係すると

推察される。

1．辻 哲也、大田哲生、木村彰男、千野直一、石

神重信：脳血管障害片麻痺患者における痙縮評価

−Modified AshYOrth Scale（MAS）の評価者間信

頼性の検討−．リハ医学 2002；39：409−415

2・TsLtjiT，RothwellJ：Long）astinge飴ctsofrTMS

andassociatedperipheralscnsoryinputonMEPs，SEPs

ZmdtranSCOrticalrenexexcitabilityinhunans．J

Physio1540：367−376，2002

3・ZiemannU，etal・：Modulationofplasticityinhuman

motorcortexalterfbre訂mischemicnerveblock．J

Neuroscilg：1115−1123，199S

4・BiltdschC，虎al．：E血cingencodingoramotor

memoTyintheprimarymotorcortexbycortical

Stimul如ion，JNcurophysjo191：2110−2116，2004

5．MzLrShallRS，etal：Evolutionofcorticalactivation

duringrecovery丘omcoTticospindtmctin如ion．

S廿Oke31：656−661，2000

6・NudoRJ，MillikenGW：Reorganizationof

movementrepresentationsinprmaZYmOtOrCOrteX

fo1lowlngfoCalischemiCin伽ctsinadultsqulrrel

monkeys．JNeumphysio175：2144−2149，1996

7．NudoRJ，etal．：Netmlsubstratesforthee飴ctsof

rehabilitativetrainlngOnmOtOrreCOVeryafterischemiC

in触t．ScieTICe272：1791−1794，1996

VI．結論

目標運動努力中のTMSを反復することは目標運

動の随意性を向上させると示唆された。回復の機

序については、拡散強調腑Ⅰによる伝導路の評価、

MEPやSEFによる神経生理学的評価などを組み合わ

せることが有用であるが、さらに詳細な検討が必

要である。

1111−

ⅤⅠⅠ．成果

1．口頭発表

1）出江耕一：脳卒中の急性期リハビリテーショ

ン．第26回東北脳血管障害懇話会．2003年12月

6日、仙台

2）出江紳一：リハビリテーションの観点から一脳

の可塑性一．第15回磁気刺激法の臨床応用と安

全性に関する研究会rTMSの治療効果と新しい臨

床応用．2004年11月17日、東京

3）出江紳一、他：目標運動努力中の経頭蓋磁気刺

激による脳卒中慢性期片麻痺上肢機能の改善一二

重盲検化比較試験一．第43回 日本リハビリテー

ション医学会学術集会．2006年6月1日∼3日、

東京

2．出版物

l）S．1．Izumi，Y．Shimazaki，T．HisaDatSu， Y．Muraoka，Y．Tomita，A．Ishida：Transcranial Magnetic Stimulation at MaxiTnal Effort at a Target Hand Moveq）ent On Treating Hemiplegia． lnternational SocietY Of Physical and

Rehabilitation Medicine−ISPR札pp93−98：Prague，

May18−22，2003

2）出江紳一（分担）：病態生理と評価．大橋正洋、

木村彰男、蜂須賀研二（編）脊髄損傷のリハビリ

テーション．金原出版株式会社：pp92−99，2005

3）近藤健男、日向野修一、出江紳一（分担）：

拡散強調像による錐体路評価．里宇明元、才藤栄

一、出江紳一（編集主幹）リハビリテーション医学の

新しい流れ先端医療技術研究所：pp90−93，2005

4）出江紳一、新藤恵一郎（分担）：経頭蓋磁気刺

激・経頭蓋直流電気刺激の進歩．里宇明元、才藤

栄一、出江紳一（編集主幹）リハビリテーション医学

の新しい軌先端医療鼓楠研究所：pp125−129，2005

5）出江紳−（分担）：脳血管障害．眞野行生、辻貞

俊㈲磁気刺激法の基礎と応用．医歯薬出版株式

会社：pp198−205、2005

6）Shin−IchiIzumi：The nature of

facilitation of motor evoked potentials by heteronymous muscle contractionin thelover

limb．Interactions betYeenknee and ankle

muscles．Functional Neuroscience，（in press）

3．掲載論文

1）出江紳一：脳卒中に対する経頭蓋磁気刺卓乳 特

集脳卒中の理学療法の展開理学療法ジャーナル

37：pp675−682、2003

2）Shindo K，Sugiyama K，Lu Huabao，Nishijima X，Kondo T，Izumi SI：Long−Terb effect of LoYLFrequencyrepetitivetranscranialmagnetic

Stimulation over the unaffected posterior parietal cortexin patients Yith unilateral

Spatialneglect．JRehabilMed38：pp65−67，2006

VIII．付録

臨床評価バッテリー

・BarthelIndex

・Brunnstrom’s recovery stage

・SIAS（StrokeImpairment Assessment Set） ・MAS（Modified AshYOrth Scale）

・MFT（Wanual Function Test）

・EdinburghHandednessIr）VentOry

・倫理委員会審査結果

TMS研究のReview

Index

Recovery of heTniplegia

Hemiplegia recovery and cortical reorganization

Relationship betYeen MEP paraD）eterS and recovery of hemiplegia

Facilitation exercise EMG biofeedback treatD）ent

Functional Electrical Stimulation Agonist electrical stiEDulation

Constraintinduced moven）ent teChniques Basic and clinical research on use−dependent

plastic changes of motor cortex． Facilitation by rTMS（cortical and spinal） Userdependent exaggeration of neuralinjury

（controversy） Spinal reorganization

Drug effects onⅡ10tOr COrteX and cortical

plasticity

EEG D）Onitoring，EEG responses

Depression of excitability of the cortical motor neuron，SEP or H−reflex by rTMS Effects of rTWS on cerebral blood floY and

neural activities revealed by PET studies Coupling of neuronal activity and blood flov Treatment of Depression by rTMS，effects on

COgnitive function or perception Braille readers

Treatment of Parkinson’s disease by rTMS

Treatn）ent Of SCD

Secondary reSpOnSe tO TMS Technicalissue

J）eep Brain Stimulation

Cognitive functionin Parkinson’s disease

Action myoclonus Mirror neuron system Prefrontal Cotex Corticospinal projections Reciprocalinhibition Pain pathways Central Pain Revard Schizophrenia Inhune SyStem tI）CS（transcranialdirectcurrent stiznulation）

＊not read yet

Recovery of hemiplegia

TYitchel11951：general tine course of recovery，Synergia，prOXiDlal to distal recovery，prOprioceptive facilitation， facilitation by righting reflex（U／E flexor exaggeratedin sidelyingon the unaffected side），COntaCtual

facilitation．

13ard et al．1965：U／E recovery▲ tDaXimal

recovery YaS reaChed胃ithin6−7D）Onths after onset．Full motiongroup；Yithin 3mOnths，partial motiongroup；mostly Yithin7months，a Small portion recovered from 7N toIY．

Broda11973：Self−Observation of author’S

（62y male）left hemiplegia，prObably due to en）boliclesion of the posterior part of the rightinternal capsule and

neighboringlesions．force of

inmervation（motor commnd），Value of

passive moveqlent（proprioception directs force ofinnervation），muSCle

SenSe aYared，i江Ipaird skilledmoven）ent ＝loss of memory of automatized

SequenCe Of D）OVement．hlpaired hand

Yriting by right hand＝ipsilateral

tract other than pyraEnidal tract（via red nucleus，reticular fornation，Or

cerebrocerebellar connection，etC）． dysarthria，dysphagia，retention

deficit．

Lehmann et al1975：chronic hemiplegia

（0．2−5叩，medianl．9M），effeets of

rehab on ADL not attributable to natural recovery；6M−lY，iEnprOVetDent in dressing，eliELination，tranSfer， ambulation，〉1Y，dressing，elimination， a【nbulation，independent froⅡ】0％ （adDlission）to75％（discharge）， institution froⅡ163％to27％， cost−effective．

Helniplegia recovery and cortical reorganization

Fries et al1991：Trascranial Electrical Stimulation Study．Capsularlacunar StrOke，Yallerian degenerationinWRI，

alⅡlOSt COmplete recovery．

Suprathreshold stiⅡ10Ver affected

hemisphere produced bilateral

responses．Satne results obtainedusing focal TWS．Other pathYayS muSt bypass

thelesion such as polysynapitic corticoreticulospinal connections． Palmer et al1992：Ipsilateral fast

corticospinal pathYayS do not account for recoveryin stroke．Late response toTWSof the unaffected hemispherein the affected Biceps brachii and unaffectedBiceps brachii Yithlatency of about50【nSeC．Short−1atency contralateralresponsecorrelatedYith Barthel score，but didnotYitharmand halld function．

Yei11er et al1993：Functional

reorgamization differsindividua11y． lpsilateral cortical area activation YaSmOreremarkableinheⅡliplegicsthan

normal．Handfieldin the contralateral sensorimotor cortex extended to the faceareainallpatientsYithcapsular infarction．

Hamdy et al1996：Cortical representation

Of sYalloYing＝pharynx response8−10 D）S，SOnatOtOpical arrangement， asyImetric representation， independent ofhandedness，Oralmuscle laterally，pharynx／esophagus medially． Dysphagia＝smaller pharyngeal representationin theintact hemisphere．Reorganization＝increase

in outputs from undamaged hemisphere． Turton et al1996：Ipsilateral responses

fromtheundamagedhemisphereweremore prevalentin the poorly recovered patients；the underlyingmechanismTnay not be beneficial for recovery． Netz et al1997：Motor outputsin the

unaffected hemisphere are

significantly changed after stroke， including theuntDaSking ofipsilateral COrticospinal projections．HoYeVer， these pathYyS Seem tO be oflittle sigificanCe for recovery，aS the existerlCe Of these responses vas not

corelated with clinialiⅡlprOVeD）ent．

Yerring et a11998：TBI case report， internal capsule damage，1eft hemiplegia resultingin miniDlal

dystonic posturing．fMRI did not SuggeSted substantial reorganization

of theⅡ10tOr COrteX，altho11gh fNRI

shoYedasmall areaofactivationofthe lpSilateral primary motor area． Diffusion tensorimaging shoYed preserved struCturalintegrity and

一13−

Orientationin the posterior capsular limb and disrupted struCturein the anteriorlimb on theinjured side．The potential value of con）bining fNRI and DTI together toinvestigate：meChanisms of recovery and persistent deficitin anindividual patient YaS emphaSized． Xerri et a11998：Plasticity of priD）ary

・SOmatOSenSOry COrteX paralleled

sensorimotor skill（smal卜object

retrieval）recovery from strokein adult thOnkeys．

Warshall et a12000：8hemiplegics Yith corticospinaltractlacunarinfarction． fMRI study．Evolution of cortical activation；early comtralesional activity（く1Yeek）tolate

ipsilesiona18Ctivity（3−6znonths）． Feydy et a12002：1−6znonths after stroke．

UpperliEnb recovery．2patternSin fMRI；focusing to contralateral activation／persistentipsilateral recruitInen1．．Degree of recovery YaS related to Yallerian degeneration at the cerebral peduncle，nOt tO patternS of cortical reorganization．No clear relationship betYeen MEPlatency and the degree ofⅥ）at the time Of test． Wolf et a12001：Assessing W01f Motor

Function Test（time−based upperlimb test），COtDParing upper extremity

portionofFugl−MeyerassessD）ent．ⅦFT

could detect difference betYeen dominant／nondoDlinant UE of healthy subjectsandlessaffectedUEofstroke patients，but FはA could not．

Delvauxeta12003：NCAstroke，nOtlacunar， FDI−NEP at dayl to360after stroke． Responseatdayl，gOOdrecoveryofhand． AnteroInedial shift of COG andincrease of MEP amplitudes occured Yithin3mo after stroke．

Werhahn et a12003：2−11．3years after stroke，TMS over thelesioned

hemisphere（1．3rTWS，FDI area，100zns after GO signal）delayed SRT，but not over theintact helnisphere−〉

contribution of thelesioned motor cortex to recovery after chronic stroke．

Vittenbergeta12003：EffectsofCItherapy for subcorticalinfarction．The PET findingofincreased activation of the Ml prior to therapy，1ikely due to the

increased synapticinputinto the Ml thatisrequiredtoachievemovementin a particular motor task，

longitudinally decreased．TMS motor map extentincreased or did not appreciably change．Moreeffectiveuse Of【nOtOneurOnStOprOducetherequisite Singlerjoint movement（finger

extension）．

蝿tefisch et a12003：In the recovering

StrOke patients the balance of

excitatory andinhibitory activityis Shifted tovards anincrease of excitatory activityirl the neuronal

circuits（unaffected heⅡlisphere）．MT

did not change，ICI decreased．

FridDaneta12004：4strokepatients，2−11

years，pure mOtOr StrOke due to CapSularlesion，SeVere at OnSet and NRC（hand）3＋∩4＋attesting．TMS（120

bS after GO signal）atlesionedMl and lesioned dorsal premotor cortex delayed SRT．NEP，PMd stim〉MI stim． Btltefischeta12005：fNRI，StrOkepatients

Yith good recovery，reCruitTnent Of contralateral motor cortex Yithout mirror moveEDent，adaptive tDeChaniszn

（inhibition counteractingincreased excitability of the contralesional

motor cortex．

Relationship betYeen MEP parameters and recovery of hemiplegia

Ferbert et a11992：Pontineinfaction，

SeVerer Paralysis＋一一一〉1atency delay， amp parameter decrease．Recovery一一〉

CMCT becazne norlmal but amplitude did not．

■Nilgun et al1994：MEP did not have an additiorlal valueirlPredicting hemiplegia outcomes．

Nuellbacher et al1995（argued againt Nilgunet a11994）：Completeparalysis

andappearanceofMEP一一〉goodrecovery

（TMS can stimulate descendingThOtOr pathvay which cannot be accessedin

acute stage）．

Vangeta11999：MEPevokedonDay1−−〉good recovery on Day14using Modified Canadian Neurological Scale，Barthel

Index，Rankin scale．

Wartinez et al1999：MEP at onset−〉good recovery6monthslater（Canadian Neurological Scale）

Nezuet al1999：hemplegic cerebral p81sy．

3patternS；A，TMS over unaffected

hemisphere一一〉bilateral MEP Yith

similarlatency＝Congenital／mirror movement／severe；B，T≠S over unaffectedhemisphere−〉ipsiⅦ三PYith prolongedlatency＝ synergy／severe／aCquired；C，Noipsi MEP＝ mild．

Hendricks et a12002：SystetDatic revievof the early prediction．5articles Yere included．MEPatday0−7hasprognostic value（dichotic：goodrecoveryornot）．

Facilitation exercise

Stern et al1970：Facilitation do not Significantlyi皿prOVe mOtility and Strengthdeficit；cererebralinfaction， 30days after onset，2months hospital Stay，PNF＆Brunnstrom vs Control． I）ickstein et al1986：No statistical

advantages could be attributed to any OneOf the three therapeutic approach； COnVentional treatment，PNF，Bobath． 16daysafteronset，6Yeeks treatment， Barthel，muSCle tone，ankle vrist COntrOl，gait．

EMG biofeedback treatEElent

Basq）ajian et al1975（partl）：Foot−drop， chronic（〉3”）hemiplegia，5Yeeks treatment，increaseinmuscle strength and ROM．Emory Univ．

Takabe et al1976（part2）：Foot−drop， Chronic hemiplegia，nO Changein NCY＆ T YaVelatency．EEDOry Univ．

Mroczek1976＊：NochangeinvristjointROM， increasein E”G activity．

Wolfetal1979：0．5−20yearsafteronset． Response to EMG biofeedback training U／EくL／E，nO relationship betYeen OutCOme and age，SeX，affected side， duration ofillness，paSt

rehabilitation，number of training sessions．U／E：ID）pairedproprioception， poor outcome．Emory Univ．

Basmajianetal1982：2−6D）Onthsafteronset， standard Tx vs standard Tx ＋

biofeedback，U／E function score， biofeedback〉controlin early（2−3 months）＆severe（stage3L4）orlate

（4−5months）＆mild（stage5L6）， Chedoke−McMaster．

Basmajian et a11987：U／E function，early severe andlate mild stroke，

biofeedback vs Bobath，5Yeeks

treatment，folloYupafter9months，nO difference，eaSeOfuseandeconoD）ical． Chedoke．

Functional Electrical Stin）ulation Shoulder stimulation

Faghri et al1994：recent onset，PT （time poststroke17＋−4days）vs PT＋FES（16十一5days），6Yeeks Tx，

SSP＆posterior deltoid，35Hz，6 hrs，mOdified Bobath assessment Chartimproved，pOSterior deltoid ez）g aCtivityincreased，pain free abductionROM（passive）increased，

subluxatiorl diⅡlinished，

maintained6Yeeks after Tx． Chantraine et al1999：くI month，5

Yeeks Tx．FES＋PT vs PT，pain， subluxation，arm【nOtion（flexion and abduction）imprOVed．

Linn et al1999：intake Yithin48hrs， FES4Yeeks，FES vs control，1ess sublux（endofTx），nOSignificant change（f／u），nO difference from controlin motor score and pain throughout evaluation period． Strathclyde．

Agonist electrical stimulation

Kraftetal1992：〉6monthsafteronset， armand hand funciton．Recovery by EWGinduced elestim（vrist extensor）＝10Yintensity elestim ＋volition＝PNF，Znainained at3M and91L Noimprovementin no treatment grOup． Levinetal1992：〉8monthsafteronset， TENStoperonealnerve，3veeksTx， ankle evaluation，Clinical

spasticity score decreased， naximal H reflex to W response

ratio no change，Vibratory inhibition of H reflexincreased， stretchreflexdiminished，DaXi廿lum VOluntaryisometric dorsiflexion increased（820％），maXiDlum VOluntaryisometric plantar flexion no change，SpeCulated increaseofpresynapticinhibition， possible disinhibition of

descending voluntary commands to

the paretic dorsiflexion motoneurons．

Glanz et al1996：meta−analysis，4

papers，Yrist extension，knee

extension，ankle dorsiflexion， l．5−29．2months after onset， significant effect．

Veingarden et al1997：case report， chronicheadinjury，grip＆release function，for valker a皿bulation， neYupperlimbhemiplegicactivity not possible Yithout electric81 5timulation．

Yeingarden et al1998：chronic TBIand CVA，FES for finger extensors， flexors and thenar tBuSCles，

decrease of spasticity， improvemenf of posture．

PoYelletal1999：2−4Yeeksafteronset， elestintoYrist fingerextensors， 8Yeeks TX，ES〉Controlin Yrist extensorstrengthatOdegat8Yand 32W．ES〉controlingrasparldgrip score at8Y，but no difference at 32Y．Strathclyde．

Constraintinduced mcIVement teChniques

Ogden＆Franz1917：restricted use of the unaffectedlimbin primates，in a successfuleffort toimPrOVeuSeOfthe inpaired one．

Ostendorf＆Yolf1981：50y／o female Yith hemiplegiafor18InOnths，aSingle−CaSe design．7day−baseline，7

day−COnStraint of unaffectedliⅡlb，7

day−baseline．Increase of purposeful behaviors，peaked at2Yeeks after the

second baseline．

Yolf et a11989：〉l yr after onset， hemiplegic TBI and CVA，miniDal to tDOderate palsy，Sling during Yake for

2Yeeks，improvementinU／E function maintained atlY．No changeinquality Of move【nent．Unmasking or

compensation．

Taub et al1993：〉1Y，MP extlOdeg，IP ext 20deg，Yristext20degpossible，right

handed right hemiplegia，Sling2Y vs

COntrOl，CIiEDprOVed EmorY teSt，Arm Motor Activity Test Daintained at2Y． In contro11essimprOVement and not maintained at f／u．

Taub＆Wolf1997：RevieY．Hypothesis of learnednon−uSe and shaping．Choiceof

Slingorhalf−glove．Indication，Yrist ext20deg，and finger extlO deg

（active）．

Dromerick et a12000：Yithin2weeks after ischen）ic stroke．Constraint−lnduced MoveD）ent Therapy（padded mitten）6 hr／day＋traditionalOT2hr／day（61．5 ＋／一13．7y）vscontrol（71．4＋／−5．3y），

inpatient14days．Outcon）e：Action Research Arm Test．Total ARA CIM〉 COntrOl．Subscore，Significant

differenceonlyinpinch．AgeefYbcts？ 5bf如γア

Yittenberg et a12003：Subcortical infarction〉1y from orlSet．RCT．PET activationarea（Ml，fingerextension）， 〉TlOrmal（before），decreasedafterCI． Park et a12004：NIRS．single case of

hemiplegia．CIT decreased overall OXyJlb concentration，andincreased lateralityindex toYard the affected heInisphere．

Basic and clinical research on use−dependent plastic changes of motor cortex．

Greenoughet al1985ニBehavioral training

inducedmorphological changesintnotor eortex．

Iriki etal1989：AssociativeLTP（increase in thalamocorticalinput efficacy during tetanic stimulation of sensory cortex）in the ThOtOr COrteX may COnStitute abasis for the retention of motor skills．

De Xeyser et al1989：UpAregulation ofI）l receptorin the hu皿an neOCOrteXin response to a depletion of dopaD）ine， CauSed by the destruCtion of the dopamine−COntaining neuronal cell

bodiesin the midbrain＝evidence of a

Widespreadofdopaminergicinnervation ofl．he human cerebral neocortex． Nudo et a11990：Repetitive

microstimulation alters the cortical representation of movementsin adults rats．Forelimbs and adjacent areas，1 Hz，l−3hrs，enlargement of

representationsofstimulatedmovement， borderline shift210L670uh，

Subthreshold stim effective，ie，nO need of peripheral feedback，

progressive＆reversible（returnin severallO min）．

−16一

Asanuma＆Keller1991：There are evidences SuppOrting hypothesis that there are Circulations ofimpulses vhich

increase the excitability of selected COrtical efferent zones to facilitate the executiofl Of skilled novement．It islikely that these circulations are enhanced by theinduction of LTP producedin the ElOtOr COrteX by repeated practice of a particular movement． Nalenka1994：Cell RevieY．Synaptic

plasticityin thc hippocampus．High

frequency（aboutlOO】jz）−〉LTP，loY frequency（1Hz）−〉LTD．LTP，aJnOdel Of Bliss＆Collingridge1993；NⅦ）A receptor detects coincidence of

depolarization and afferent activity， 1eading to［Ca］iincrease，triggering

LTP．Long−tem depression（LTD），a

model of Lisman1989；D）agnitudeand

teInpOralpatternof［Ca］i（high−〉LTP，

loY一〉LTD）Control the direction of

Changein synaptic strength by activating different subsets of Signaling cascades；a balance betYeen the activity of CaMKII（LTP）and protein phosphatasel（PPl，LTD） influences syrlaPtic strength by COntrOlling the phosphorylation state of some unidentified

phosphoprotein（S）．

Nudo et al1996a：squirrel znonkey，Znapping

by microstiⅡ）ulation，

infarction−induced reorganization of primary motor cortex（area4），hand palsybyinfarction，handareaadjacent to thelesion decreasedYhile proximal n）OVeTnent repreSentationincreased． Nudo et al1996b：squirrel monkey，

Retraining of skilled hand use prevented disappearance of function aroundinfarctlesion．UndaE）agedtnotor COrteX play animportant rOleinmotor recovery，reCOVery Of gross TnOtOr and skill．

NudDeta11996C：Use−dependentalterations Of movement represetationsirl primary D）OtOr COrteX．distal forelin）b 21One Of Ml，tVOdifferenttasks．Asma11−0bject retrieval taskresultedinenlargeD）ent Of finger area and shrinkage of wrist／forearIn area．

foreal・marea，anddecreasedfingerarea． EnlargeDent Ofrepresentationarea for

COmbined movements are dependent on frequency of use of the tnovement． Retained for several days．

Hess et al1996：LTI）of horizontal

COnneCtionsin rat motor cortexlayer II／ⅠⅠIinducedby2HzlOminelectrical stimulation（1200pulses），enhancedby

increasing stiⅡlintensity，COnfirmed

byintracellular recording，Yhich vas reversed by theta burst stimulation． AielloGL，Bach−Y−Rita P1997：I）ecrease of

extrace11ular space−〉depolari2lation −〉increase Na／K pumping rate toYard membranestabilityindirectlypromoted by chloride

Ziemann et a11998：MEP enhanceD）entinduced byische。ic nerve block combined Yith loYfrequencyrTMS（120％MT，0．1rlz）is due to rapid removal of GABA−related corticalinhibition and shortLtertn ChangeinNaorCaionchanneldependent

synaptic efficacy．INB＝

deafferentation．rTMS upregulates the plastic change．

Bach−Y−Rita P1998：Nonsynaptic diffusion neurotransmission，DlOre maSSive and

longrlasting effect than synaptic transmission，may play a rolein mass sustained function，and sustained

Widespread activity．Anoxia一〉

decreasein extracelular space volun）e fraction−〉survival of partially denervated rleurOnS during the post−injury period of receptor up−regulation−〉hyperexcitability． Classen et a11998：Traininginduced rapid

and transient changes of TMS−eVOked thumb movement toYard the direction of the training．

Hess2002：10minLeXpOSure tOincreasein extracellular Caion concentration induced LTPin horizontal connections ofratmotorcortexlayer VandII／ⅠⅠⅠ

（increase of fieled potential）． はuellbachereta12002：Nerveblockofupper

trunkimproveshandfunctioninchronic stroke（thutnb flexion acceleration， FPB−MEP，hand funCtion）

Facilitation by rTNS（cortical and spinal） Stefan et a12000：APB best point，0．05Hz，

30Din（90pulses），SIlInV＋tned N

stimulation（single，

300％PerceptionThreshold），ISI＝25ms r〉MEPrestincreased．MEPactive didnot Changed．Prolongation ofSP．No change inFYaVeSizeandMEPbybrainstemstim． Topographically specific． Valero−Cabreeta12001：10％beloYMT，lHz， 100r15min（6000r900pulses），FCR site−〉HYaVe thresholddecreased．Nax Jlincreased． Touge et a12001：95％resting Th，1Hz， 150−1500pulses−〉nochangeinHreflex， decreasein MEPrest size，nO Changein MEPactive size．

Tsuji et a12002：0．1Hz，105％resting

threshold，30min（180pulses）十 elestim（FI）I motor point．l ms Yidth， 500EDS，10Hz，just above motor

threshold）一一〉enhanceq）ent OfMEP，SEP

（N20／P25andlater peaks），and LLR， 1asting30min．

Siebner＆RothYe112003：TMS revieY． facilitation L−NMl）A；inhibition Yith

highintensity stiD一一GABA（B）一一

Silent period；YithloYintensity−− GABA（probably A）．

Adkins−Muir＆Jones2003：focal cortical ischemiain rats，itnproveznent of forearm reaching task and surface density of dentritic process by motor Skill trainining combined vith

perilesional cortical surface

stimulation（50Hz，50−70％Th，20n）in， 10days）．Not Yith250Hz．

Kobayashi et a12004：rTMS ofMl（90％Th，1 Hz，10tnin）improvesipsilateral Sequential simple finger moveIZ）entS

（execution time）in healthy subjects， SpeCific for Ml，increasein

excitability of the unstimulated Ml． B也tefisch et a12004：Healthy subjects，

thumbInOVement direction，enhancing encoding of a motor DemOryin Ml by training（1Hz，30tDin）combined Yith syrlChronous rTMS（0．1Hz，80％resting MT）to the contralateralMl（〉60min）．

Train alone，Train＋rTNSasynchronous

contra，lesseffective（￣20min）．Train

＋synchronousipsi，nO effe（：L

Use−dependent exaggeration of neuralinjury （controversy）

KozloYSki eta11996：Immobilizationofthe noniDlpaired forelimbduring theperiod

Of15daysfroInunilateralinjurytothe foreliInb representation area of the SenSOrimotor cortex produced by electric currentresultedinadramatic exaggeration of the neuralinjury， presuEnably attributable to forced OVeruSe Of theimpairedlimb（rats）．

Humeta11998：Survivingneuraltissuein the damagedhemisphere andrecoveryof function appeartO be vulnerable to prolonged forced overuse of the impairedforelimbthroughoutthefirst 15days，but tissuelossYaS detectable Only Yhen the animal vas forced to use theitnpaired forelimbduring thefirst 7days afterinjury（rats）．

HuEDJn et al1999：A role for NⅦ）A

receptor一mediated processesin

useLdependent exaggeration ofinjury vas suggested（rats）．

Risedal et al1999：Early（24hrs vs．7 days）training（1hr，5daysaYeek，e．g． traversing a rotating pole）may exacerbate brain datnage after focal

brainischemia（right WCAligated

distal to the striatal branch）．Lesion area，early〉delayed，COntrOl； perfomance on the rotating pole， delayed〉early〉control．

Bland et a12000：The exclusive use of the

affected foreliⅡlbiDn）ediately after

focalische【nia has detriLnental effects OnSenSOri【nOtOrfunctionthatcannotbe attributed to hyperthermia or stress （rats）．

Yangeta12003：Treadmill trainingYithin 2Yeeks after rMCA occlusion reduced infarction volume andimproved neurological function（rats）．

Spinal reorganization

Kondoetal1987：Thedegreeofdegeneration Of thelateral corticospinal tracts SeeEned to parallel that of fiberloss Of ventral roots（L5）．Trans−Synaptic effect of the degenerated upper motor neuron YaS SuggeSted．

Qiu et a1199l：No significant difference in morphometricalanterior horn cell number betYeen the affected and unaffected sidesin stroke．But transsectional areas of anterior horn Cells，medullary pyramid，Ventral funiculus，Ventr0−1ateral funiculus，

andanteriorhornoftheC5segment（not of theL2segnent）associatedviththe hezDisphericlesional side Yere Significantly decreased compared with those of the unaffected sidesin patients and norml subjects．The MP area of thelesional side and AJIC area Of the clinically affected sideillthe SeVere paralysis group significantly decreasedin size，COmpared vith the COrreSPOnding areasin the mild paralysis group．

Terao et al1997：Upper motor neuronal lesionsin stroke patients do not induce anterograde transneuronal degenerationin spinal anterior horn cells．

Hara et a12000：Motor units may remain D）Orphometrically unchangedin their number but the functional motor units numberirl the hemiplegic side might decrease among stroke patients． Yolpaw2001．RevieY．Activity dependent

Spinal cord plasticityin healthand disease．Plasticityinducedby sensory input and descendinginput．Plasticity in multiple sites（spinal and

supraspinal）is necessary and inevitable．

Drug effects on D）OtOr COrteX and cortical plasticity

Zie皿ann et al1996：Single dose of lorazepam（2．5mg）−〉inhibition of intracorticalexcitability（ICI，ICF）， prolongationofcortical silent period， peak at2−5h；no changein motor threshold and MEP size．

Ziemann et a11996：Amtiepileptic drugs．

GABAergic（vigabatrin，baclofen）and Gabapentin−〉decreasein intracortical excitability；Na，Ca channel blocker（carbaDlaZepin， 1amotrigine，losigamone）−〉threshold elevation．no changeinintracortical excitability．Silent period

prolongation by gabapentin and Carbamazeplne．

Ziemann et a11998：ICI andICF to the Biceps brachii（proximal toINB）by

ishceznic nerve block（INB，

deafferentation）−〉D）Oderateincrease inⅦ三P size；INB＋0．1Hz120％MT about 30min（duringINB）rTMScontra−〉

DlarkedincreaseinMEP；INB＋rTMSipsi ，〉 effects ofINB alone blocked； rTWScontra or rTMSipsi alone−〉

ineffective．

Ziemann et a11998：effects of drugs on INB＋rTMSinduced plasticityin the

human motor cortex．Lorazepamand lamotrigine（Na，Ca channel blocker） cancelled the deafferentation−induced plasticity．DextroElethorphan（NMI）A receptor blocker）inhibited the decrease ofICI and the enhancement of

MEP．INB十rTMS＝rapid removal of

GABA−related corticalinhibition and Changesin Na Ca channel−dependent Symaptic efficacy．

Ziemann et a11998：Shortlatency MEP facilitation（suprathreshold TMS folloYed by subthrehold TMSl．1 −1．5／2．3−2．7／3．9−4．5msec）vas depressed by GABAergic drugs

（lorazepaql−〉increase opening frequency of GABA−aCtivated Clion Channel；phenobarbital−〉pr。long Opening time of GABA−aCtivated Clion channel）．I YaVeS generationis COntrOlled by GABA related neuronal

circuits．

Ziemannn et a1200l：Facilitation of practice−dependentplasticityinhu皿an motor cortex by motor practice during INB（increaSeinMEPsize，paired−pulse excitability，andpeakaccelerationof elbovflexion）．Increaseinactivities Of GABA transaminase YaS SpeCulated． EEG tDOnitoring，EEG responses

Cracco et al1989：Transcallosal response to TMS and anodal stimulatiom Onset latency8．8−12．2ms（TMS），9−14ms

（anodal stim），duration7−15ms（TWS）， 18−44ms（anodal stim）．Anodal stim evoked TCR Yith beloY n）OtOr threshold．

IlmonieⅡli et a11997：High−reSOlution EEG

（topographic study）Yith

sample−and−hold circuit（100usec）． Stimofleft sensorimotorhand area−〉 adjacentipsilateral b）OtOr areaS Within5−101nS，homologous reglOnSin

the opposite hemisphere Yithin20zns． Tiitinenetal1999：Coilclickspositively

displaced ERP responses at150−250ms after TMS．

−19−

Boutros et a12000，Yale：continuous

monitoringin three series of rTMS

studies（depression，SChizophrenia， obsessive−COmpulsive disorder）， loY−frequency（11lz）andrapid（20Hz）． 20Hz−〉 minimal focal sloving． Usefulness ofcontinuousEEGmonitorng

inrTMSYithparaDleterSfallingoutside established safety guidelines．

Paus et a12001：60channel EEG，healthy subjects，brief period synchrohized activity near the stiElSite folloYing singleorpairedpulseTNS（1eftMl）− beta range15−30Hz，OSCillatory response．P30，N45，NlOO．

Kahk6nen et a12001：Ethanol（0．89kg／kg， 30min，0．77ml／L）changedconnectivity betYeenleftNl andright front81／1eft parietal area；Right prefrontal， Z）arkedincrease，1eft parietal，

decease．

SchiirDlann et a12001：P25Component of SEP YaS enhancedby concurrentllO％ThTNS

（not by TWSlO ms after Yrist stimulation）．

Kanno et a12001：Involuntary movement of thetrunkandloYerlimbsafteraspinal cordinjury at thoracic andlumbar

levels．rTMS at right prefrontal area

（0．25Hz，110％Th）induced sloY YaVe （3−4Hz）atC4notF4by4thstimulation， andlasted 6 sec．

Komssi et a12002：TMS（1eft sensorinotor cortex，ADM point，figure8coil， threshold）−eVOkedscalppotentialⅡ）apS． ContraLreSpOnSe22十一2（17−28EnS）．Nax response at precentral，Superior frontal，inferior prietallobule． IpsiA，preCentral，Supra marginal， superior parietallobule．

Nikulin et a12003：Yhen TNS vas applied just before the onset of the visulally trigered thuEnb abduction n）OVelnent， NlOO response to120％Th TMS YaS markedly attenuated，although MEP

beca江Ielarger．NlOO represents

inhibitory response folloYing TMS． Ferrarelli et a12004：I）efferent

activation／deactivation patterns

folloYinglliz90sec120％ThTuSatthe

left Ml，right Vl，and each side of

dorsolateral prefrontal cortex，uSing 17F−fluoromethan PET．