久山町研究からみたメタボリックシンドロームの重要性

総 説

久 山町 研 究 か らみ た メ タボ リックシ ン ドロー ム の 重 要性

清 原 裕*1 は じめ に 以 前 よ り、 動 脈 硬 化 の 古 典 的 な 危 険 因 子 で あ る 肥 満 、 高 血 圧 、 糖 尿 病 、 高 脂 血 症 は合 併 しや す い こ とが 知 られ て い た 。Reavenは 、 この 現 象 の 基 盤 に あ る 病 態 を イ ン ス リ ン 抵 抗 性 と考 え、1988年 に リ ス ク 重 積 症 候 群 の 概 念 をsyndr0meXと して発 表 し た1)。 そ の 後 、 死 の 四 重 奏 、 イ ン ス リン 抵 抗 性 症 候 群 、 内 臓 脂 肪 症 候 群 な ど、 同 じ よ うな 考 え が さ ま ざ ま な 名 称 で 提 唱 され た た め 、 これ を 統 一 す る 目 的 で 1999年 にWH0が メ タボ リック シ ン ドロ ー ム (MetS) とい う名 称 と とも に 新 た な 定 義 を 発 表 した(表1)2)。 同 じ年 にEuropean Group for the StudyofInsulin Resistance(EGIR)3)が 、2001年 に 米 国 のNational Ch01esterolEducationPr0gram第 三 次 成 人 管 理 基 準(NCEP)4)が 、 そ れ ぞ れ 新 た なMetSの 診 断 基 準 を 定 義 す る と と も に 、2005年 に は わ が 国 のMetS 診 断 基 準 検 討 委 員 会5)、International Diabetes Federation (IDF) 6)、AmericanHeart Association/ NationalHeart,Lung,andBloodInstitute(AHA/ NHLBI)7)か ら も新 し い 診 断 基 準 が 相 次 い で 発 表 さ れ た 。 さ ら に2006年 に はIDFの 診 断 基 準 の 改 定 が 行 わ れ て い る8)。 この 間 、 海 外 に お い てMetSと 心 血 管 病 との 関 係 を 検 討 し た 疫 学 調 査 の 成 績 が 報 告 され4,7.9)、わ が 国 の 代 表 的 な コ ホ ー ト研 究 か ら も 心 血 管 病 発 症 ・死 亡 に お け るMetSの 意 義 に つ い て 検 討 した 成 績 が 最 近 相 次 い で 公 表 さ れ て い る10-13) しか し、 これ らの 報 告 で使 われ てい るMetSの 診 断 基 準 はバ ラバ ラで、 どの診 断基 準 が 日本 人 に 最 も適 して い る のか は必 ず しも明 らか で は ない。 そ こで 本 報 告 で は、 福 岡県 久 山町 にお け る循 環 器 疾 患 の 疫 学 調 査(久 山 町 研 究)の 成 績 を用 い て、 代 表 的 な MetSの 診 断基 準 につ いて心 血管 病 発 症 との関 係 を 検 討 し、 わ が 国の 一 般 住 民 に お いて 将 来 の 心 血 管 病 発 症 を予 測 す る上 でどの診 断基 準 が最 も有 用 で あ るか を検 証 した 。 1. メタボ リックシ ン ドロームの 診 断 基 準 表2に 、 わ が 国 の 疫 学 調 査 でよ く用 い られて い る 日本5)、IDF6)、 NCEP4)のMetS診 断基 準 を示 す6 日本 の 診 断 基 準 で は、 腹 囲 が 男 性85cm、 女 性 90cmを 超 えるレベル を腹 部肥 満 と定義 し、 これ を 必 須 項 目として い る。 これ に(1)中 性 脂 肪150mg/ dl以 上 また はHDLコ レステ ロー ル40mg/dl未 満 の *1 九 州大 学 大学 院 医学研 究 院 環境 医学分 野 (〒812-8582 福 岡 市 東 区 馬 出3-1-1) 受 付 ・受 理 日 2007年9月 21 日 表1  メ タボ リ ッ クシ ン ドロー ム の 診 断 基 準

1999年  World Health Organization (WHO)

European Group for the Study 0f Insulin Resistance (EGIR) 2001年  National Cholesterol Education Program (NCEP)

2002年  American Association of Clinical Endocrinology (AACE) 2005年  メ タ ボ リッ ク シ ン ドロ ー ム 診 断 基 準 検 討 委 員 会 (日 本)

Interbatiorlal Diabetes Federation (IDF)

American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute (AHA/NHLBI) 2006年 International Diabetes Federation改 訂 (IDF)

日循 予 防 誌 第42巻 第2号 2007年 11 月 脂 質 代 謝 異常 、(2)135/85mmHg以 上 の 高血 圧 、(3) 空 腹 時血 糖 値110mg/dl以 上の高 血 糖 の3項 目の う ち2項 目以 上 が 該 当す る場 合 にMetSと 診 断 す る。 IDFの 診 断 基 準 で は、 日本 基 準 と同 じよ うに腹 部 肥 満 を 必 須 項 目として、 他 の危 険 因 子 が2項 目以 上 合 併 す る場 合 をMetSと 定 義 して い る。 この診 断 基 準 で は、 体 格 の 違 い を 考 慮 して地 域 ・人 種 に よって 腹 部 肥 満 の 基 準 値 を変 え、 これ まで 日本 人 には 日本 基 準 と同 じ腹 囲 の基 準 を 採 用 して い たが 、 最 近 の報 告 8)は他 の アジア人 と同 じ基 準(男 性90cm以 _{上 、女性} 80cm以 上)を 使 うよ うに勧 告 して い る。 脂 質 代 謝 異常 の 定 義 は、高 中性 脂 肪 血 症 と低HDLコ レステ ロー ル 血 症 を 別 々 に して、 高 中性 脂 肪 血 症 は150mg/dl 以 上 と 日本 基 準 と同 じで あ る が、 低HDLコ レステ ロール 血 症 は男性40mg/dl未 満 、 女 性50mg/dl未 満 と、 男 女 で基 準 値 が 異 な って い る。 また高 血 糖 は 100mg/dl以 上 と他 の 基 準 より10mg/dl低 め の値 を とってい る。NCEPの 診 断 基 準 で は、必 須 項 目が な く、 5つ の危 険 因子 の うち3つ 以 上合 併 した場 合 をMetS と定 義 して い る。 腹 部 肥 満 の定 義 は男 性 で は102cm よ り大 と日本やIDFの 診 断基 準 より大 き く、 女 性 は反 対 に88cmよ り大 と日本 の 診 断 基 準 よ りや や 小 さめ であ る。 脂 質 代 謝異 常 の 基 準 はIDFの 診 断基 準 と同 じで あ るが、 高 血 糖 の基 準 は 日本 の 診 断 基 準 と一 致 して い る。 高血 圧 の基 準 だけ が3つ の診 断基 準 で 違 いが ない。 2. メタボ リックシ ン ドロームの 構 成 因 子 と 心 血 管 病 発 症 の 関係 MetSは 心 血 管 病 の危 険 因子 として注 目されてい る ことか ら、 各 診 断基 準 によって 定 義 され るMetSと そ の 構 成 因子 が、 どの 程 度 将 来 の心 血管 病 の予 測 因子 となる の か疫 学 的 に検 討 す る必 要 が あ る と考 えられ る。 そ こで、1988年 に設 定 した40歳 以 上 の 久 山 町 第3集 団(受 診 率80%)の うち心 筋 梗 塞 ・冠 動脈 形 成 術 ・脳 卒 中の既 往 が な く、 腹 囲測 定 と空 腹 時 採 血 が 可 能 で あ った2,452名 を14年 間 追 跡 した 成 績 を 用 い て、MetSの 各 診 断 基 準 と心 血1管病 発 症 の 関係 を 検 討 した。 虚 血 性 心 疾 患(心 筋 梗 塞 発 症、 発 症 一 時 間 以 内の 心 臓 突 然 死 、 経 皮 的 冠 動 脈 形 成 術 ・冠 動 脈 バ イパ ス術 施 行)と 脳 梗 塞 を心 血 管 病 と定 義 し た 。 追 跡 期 間 中 に245例(男 性131例 、女 性114例) の心 血 管病 の発 症 をみた 。 1) 腹 囲 基 準 表3に 、 これ まで 報 告 され て い るMetSの 診 断基 準 の 中 で 使 わ れ て い る腹 部 肥 満 の 基 準 を 対 象 の人 種 ・地 域 別 に ま とめた3-8もわ が 国のMetS診 断 基 準 検 討 委 員 会 が 採 用 して い る腹 部 肥 満 の基 準 で あ る腹 囲、 男 性85cm、 女性90cmは 、 内臓 脂肪 面 積異 常 の カッ トオ フ値 と考 えられ る100cm2に 対 応 す る腹 囲 か ら定 義 され た。 他 の腹 部 肥 満 の 基 準 は、 肥 満 の 基 準 であ るb0dymassindexに 対 応 す る腹 囲の カッ ト 表2 代 表 的 な メ タ ボ リ ック シ ン ドロー ム の 定 義

1) メタボ リックシ ン ドロー ム 診 断 基 準 検 討 委 員 会 基 準2)Internat1・nal Diabetes Federati・n基 準 3) NationalChOlester OlEducationProgram基 準

オ フ値 か ら求 め られて い る。 わ が 国 の 腹 部 肥 満 の 基 準 は他 の 基 準 に比 べ 、 男 性 で最 も小 さ く、 女 性 で 最 も大 きい とい う特 徴 が ある。 MetSの 各 診 断 基 準 で 用 い ら れ て い る腹 部 肥 満 の 基 準 で 久 山 町 第3集 団 を2群 に分 け て、 そ の 後 14年 闇 に お け る心 而 管 病 発 症 の相 対 危 険(年 齢 調 整)を 算 出 した 。 そ の結 果、 日本 のMetS診 断基 準 に お ける腹 部 肥 満 の 相 対 危 険 は男 性1.2、 女 性1.0 で、 ともに有 意 な上 昇 はみ なか った(図1)14)。 一方 、 IDFの 診 断基 準 に基 づ くアジア人 用 の腹 部 肥 満(男 性 90cm以 上 、 女 性80cm以 上)の 相 対 危 険 は 男 性 1.8、女 性1.5と 、 男 性 で 有 意 に高 く女 性 で もそ の 傾 向 が認 め られ 、 他 の 基 準 の成 績 よ り高 か った。 米 国 NCEPの 診 断基 準 による腹 部 肥 満(男 性102cm以 上 、 女 性88cm以 上)に 該 当す る男 性 は8名 のみで 数 が 少 な く、 相 対 危 険 は計 算 で き な か った。 また、 この 基 準 で は女 性 の 相対 危 険 も1.2と 有 意 で はな か った。 男 性 の 欧 州 人 向 けの腹 部 肥 満(94cm以 上)の 基 準 も有 意 な 危 険 因 子 とな らな か った(相 対 危 険1.5)。 つ ま り、 日本 人 の心 血 管病 発 症 を 予 測す る上 で、IDF 診 断基 準 で用 い られ て い るアジ ア人 向け の腹 部 肥 満 の 基 準 が 最 も有用 と考 えられ る。 2) 脂 質 基 準 同様 に、MetSの 各 診 断基 準 で 用 い られ て い る高 中性 脂 肪 血 症 と低HDLコ レステ ロール血 症 につ いて 検 討 した。 高 中性 脂 肪血 症(≧150mg/dl)単 独 で は、 男 女 とも相 対 危 険 の有 意 な 上 昇 は認 め な か った(図 2)14)。HDLコ レステ ロール<40mg/d1で 定 義 した低 HDLコ レステ ロール 血 症 も、 男 女 で 心血 管 病 発 症 の 有 意 な 危 険 因子 とはな らな か った。女 性 の低HDLコ レステ ロール血 症 の基 準 を く50mg/d1に 変 えて も結 果 に変 わ りは な か った。-一方 、 日本 の診 断基 準 で用 い られ て い るよ うに、 高 中性 脂 肪 血 症(≧150mg/ dl)と 低HDLコ レステロール 血 症(<40mg/dl)の 少 な くとも1つ が あ る場 合 で定 義 した 脂 質 代 謝 異 常 は、 女 性 で心 血 管 病 発 症 の 有 意 な 危 険 因子 とな った (相対 危 険1.6)。 した が って、脂 質代 謝 異 常 の基 準 と して は、 日本 のMetS診 断基 準 の方 法 が 最 もよい こ 表3  メ タ ボ リ ック シ ン ドロ ー ム の腹 囲基 準 図1  腹 囲 の 基 準 別 に み た 心 血 管 病 発 症 の 相 対 危 険 久 山町第3集 団2,452名,40歳 以上, 1988-2002年,年 齢 調整

日循 予 防誌 第42巻 第2号 2007年 11 月 とが示 唆 され る。 3) 高 血 糖 基 準 これ まで報 告 されて い るMetSの 診 断基 準 の うち、 高 血 糖 の 基 準 は100mg/dl以 上 と110mg/dl以 上 の2種 類 が あ る。 そ こで、 この2つ の基 準 につ いて 心 血 管病 発 症 の相 対 危 険 を検 討 する と、 図3に 示 す ように、男 女 とも110mg/dl以 上で定 義 した高 血 糖 の 相 対 危 険 が100mg/dl以 上 の定 義 よ り高 く、 女 性 で 有 意 で あ った14)。つ ま り、 日本 やNCEPの 診 断基 準 が 採 用 して い る110mg/dl以 上 の高 血 糖 基 準 の 方 が 心 血管 病 発 症 の予 測 因 子 として 有用 で あ ることが うか が える。 3. メタボ リックシン ドロームの診 断 基 準 と 心 血管 病 発 症 の 関 係 つ ぎ に、 各 診 断 基 準 に よって 定 義 したMetSの 有 無 で 第3集 団 を2群 に分 け、 心 血 管 病 発 症 の相 対 危 険を 年 齢 調 整 して 求 めた 。 日本 の 診 断 基 準 に よる MetSの 相 対 危 険 は男 性1.4、 女 性2.0で 女 性 での み 有 意 に高 か った(図4)14)。IDFとNCEPの 診 断基 準 に基 づ くMetSは 、 いず れ も男 女 で 心 血 管 病 の有 意 な危 険 因子 とな った が、 そ の 相 対 危 険 は2.0よ り小 さか った。 そ こで、 日本 のMetSの 診 断 基 準 に 心 血 管 病 との 関 連 が 最 も強 か った アジ ア人 用 の 腹 囲基 準 を 代 入す る と、 心 血 管 病 発 症 の 相 対 危 険 は男 性26、 女 性2.5と 最 も高 くな った 。NCEPの 診 断 基 準 につ い 図2  脂 質 の 基 準 別 に み た 心 血 管 病 発 症 の 相 対 危 険 久 山町第3集 団2,452名,40歳 以上,1988-2002年,年 齢調整 図3  空 腹 時 血 糖 値 の 基 準 別 に み た 心 血 管 病 発 症 の 相 対 危 険 久 山町第3集 団2,452名,40歳 以上,1988-2002年,年 齢調整

て 同様 の検 討 を行 って も、 改 変 した 日本 の 診 断 基 準 を 超 えるほ どの改 善 は認 め られ な か った 。 つ まり、ア ジ ア人 向 け の 腹 部 肥 満 の基 準 を用 い た 日本 のMetS の 診 断基 準 が、 心 血 管 病 発 症 の 予 測 因子 として最 も よい と考 えられ る。 4. メタボ リックシ ン ドロームの構 成 因 子 数 と 心 血 管 病 発 症 の 関係 さらに、 久 山 町第3集 団をMetSの 構 成 因子 の 集 積 数 で層 別 し、 心 血 管 病 発 症 との 関 係 を検 討 した 。 対 象者 をアジ ア人 用 の腹 囲 基 準 で定 義 した腹 部 肥 満 の有 無 で2群 に分 け、 さ らに腹 部 肥 満 を 有 す る群 を 合 併 す る他 の構 成 因子 の 数 で層 別 して、 腹 部 肥 満 の な い群 を基 準 に した心 血 管 病 発 症 の相 対 危 険 を 性 ・ 年 齢 を 調 整 して 求 め た。 そ の結 果、 合 併 す る他 の構 成 因子 が2つ にな る と相 対 危 険 が2.4と 有 意 に高 く な り、 合 併 因 子 が3つ にな る と相 対 危 険 は2.8と さ らに 上 昇 した(図5)14)。 多 変 量 解 析 で年 齢 、 喫 煙 、 飲 酒 、 血 清 コレステ ロー ル、 心 電 図 異 常 、 蛋 白尿 、 運 動 を 調 整 して も この 関 係 に 変 わ りは な か った。 以 上 よ り、 アジ ア人 向 け の腹 囲 基 準 を 使 用 した 日本 の MetS診 断基 準 の 構 成 は、 将 来 の心 血 管 病 を 予測 す るうえで妥 当 とい える。 5. メタボ リック シン ドローム と慢 性 腎臓 病 発 症 の 関 係 近 年 、 高 度 の 腎 機 能 障 害 のみ な らず、 中等 度 の腎 機 能 障 害 にお い て も心 血 管 病 の 発 症 率 や死 亡 率 が上 図4  メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド ロ ー ム の 診 断 基 準 別 に み た 心 血 管 病 発 症 の 相 対 危 険 久 山町第3集 団2,452名,40歳 以上,1988-2002年,年 齢調整 †年 齢,性,喫 煙,飲 酒,血 清 コレステ ロー ル,心 電 図 異 常,蛋 白尿 運 動 で 調 整 図5  メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド ロ ー ム の 構 成 因 子 数 別 に み た 心 血 管 病 発 症 の 相 対 危 険 久山町第3集 団2,452名,40歳 以上,1988-2002年,年 齢調 整

日循 予 防 誌 第42巻 第2号 2007年 11 月

昇 す る こ とが 報 告 さ れ て い る15,16)。この 事 実 を ふ ま え、Kidney Disease: Improving GlobalOutcomes (KDIGO)は 、3ヶ 月 以 上 に わ た り形 態 学 的 あ る い は 機 能 的 な 腎 障 害 が 持 続 して い る か 、 糸 球 体 濾 過 量 (GFR)が60ml/分/1.73m2未 満 に低 下 して い る状 態 を 慢 性 腎 臓 病(CKD)と 定 義 し、 全 世 界 的 規 模 で そ の 対 策 を 推 奨 して い る17)。 しか し、 わ が 国 で はCKDの 頻 度 、 予 後 、 危 険 因 子 の 検 討 は 未 だ 不 十 分 で あ り、 MetSとCKD発 症 の 関 係 も十 分 に は 論 じ ら れ て い な い 。 そ こで 、久 山 町 第3集 団 の うちCKDの な い1,440 名 を5年 間 前 向 き に 追 跡 し、MetSの 有 無 別 にCKD の 累 積 発 症 率 を 検 討 した 。MetSの 定 義 に は 、 腹 囲 基 準 をAsian-Pacific基 準(男 性>90cm、 女 性> 80cm)で 修 正 したNCEP診 断 基 準 を 用 い た 。 そ の 結 果 、 図6Aに 示 す よ うに 、 性 ・年 齢 調 整 後 のCKD 累 積 発 症 率 はMetSが あ る 群 で は10.7%、 な い 群 で は4.8%で 、 両 群 問 に 有 意 差 を 認 め た18)。 さ ら に MetSがCKD発 症 へ 与 え る影 響 を 年 齢 、 性 、 糸 球 体 濾 過 値 、蛋 白尿 、血 清 アル ブ ミン、血 清 総 コ レス テ ロー ル 値 、 ヘ モ グ ロ ビ ン 値 、 喫 煙,飲 酒 を 調 整 し た 相 対 危 険 で 検 討 した と ころ 、MetSはCKD発 症 の 独 立 し た 有 意 な 危 険 因 子 で あ っ た(相 対 危 険2.2)。 ま た 、 MetSの 構 成 因 子 の 集 積 数 とCKDの 累 積 発 症 率 との 関 係 を 検 討 した 成 績 で は 、MetSの 構 成 因 子 の 集 積 数 が 増 加 す る に した が いCKDの 累 積 発 症 率 は 上 昇 し、 とくに3つ 以 上 の 構 成 因 子 を 持 つ 群 で 有 意 に 高 か っ た(図6B)18)。 この 関 係 は 、 多 変 量 解 析 で 前 述 の 危 険 因 子 を 調 整 して も認 め ら れ た(集 積 数3つ: 相 対 危 険2.0、 集 積 数4つ 以 上:相 対 危 険3.0)。 こ れ らの成 績 は、 代 謝 性 疾 患 の 集 蕨 がCKDの 成 因 に 重 要 な役 割 を演 じてい る ことを示 して い る。 お わ り に 久 山 町 に お け る疫 学 調 査 の 成 績 に よれ ば、MetS はわ が 国 の 一 般 住 民 にお いて脳 ・心 ・腎 の心 血管 病 の 重 要 な 危 険 因 子 であ る。 心 血 管 病 を 予 防 す るうえ で、MetSを 構 成 する危 険 因子 を包 括 的 に管 理 する こ との重 要 性 が うか がえる。 一方 、 わ が 国 で は、 来 年 度 か らMetSを 中 心 とした生 活 習 慣 病 健 診 が 始 まろ うとしてい る。 しか し、MetSの 診 断 基 準 、 とくに腹 部 肥 満 の基 準 につ いて は未 だ議 論 の余 地 が あ り、 日 本人 に最 も適 したMetSの 診 断 基 準 を 策 定 する上で、 今後 さらなる疫 学 的 な検 証 が必 要 といえ よう。 (本 論 文 の 要 旨 は,第43回 日本 循 環 器 病 予 防 学 会 ・日本 循 環 器 管 理 研 究 協 議 会 総 会:シ ンポ ジ ウム III「メタボ リックシン ドロー ム対 策 の 視 点 」に おい て 発 表 され た 。) 文 献

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