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miR-509-5p and miR-1243 increase the sensitivity to gemcitabine by inhibiting epithelial-mesenchymal transition in pancreatic cancer

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Academic year: 2021

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博士論文審査結果の要旨

学位申請者

平 本 秀 一

主論文 1 編

miR-509-5p and miR-1243 increase the sensitivity to gemcitabine by inhibiting epithelial-mesenchymal transition in pancreatic cancer.

Scientific Reports Nov 29. 2016, doi: 10.1038/bjc.2016.394. [Epub ahead of print]

審 査 結 果 の 要 旨

がん転移は,予後不良の最たる原因であり,複雑かつ多段階のステップによって成立することが 今までの研究から明らかとなってきている.がん転移のステップの一部として上皮間葉転換 (EMT: Epithelial Mesenchymal Transition)が知られており,EMT は上皮系の細胞が間葉系形質を獲得する事 象であり,間葉系形質を獲得した細胞は移動・浸潤能が亢進し,がん転移を起こしやすいと考えら れ て い る . ま た , EMT を 促 進 す る 遺 伝 子 や 間 葉 系 形 質 か ら 上 皮 系 形 質 へ 誘 導 す る (MET: Mesenchymal Epithelial Transition)遺伝子も数多く報告されており,その分子機構は徐々に解明されて きている.今回,申請者らは独自に開発した GFP によるレポーターシステム (EMT 可視化システ ム)と 1090 種類のマイクロ RNA (miRNA)を搭載したライブラリーを組み合わせた大規模 EMT 関連 miRNA スクリーニングにより,EMT 抑制性の miRNA を同定することを目的とし解析を行った. 膵臓がん細胞株 (Panc1)を用いて EMT 可視化システムを構築し,1090 種類の miRNA をそれぞれ 形質導入することにより GFP の蛍光強度を測定した.EMT 可視化システムの構築は,スクリーニ ング精度向上のため 2 つの独立した細胞で行った.miRNA 導入後,2 つの細胞株から共通して得ら れた EMT 抑制性の候補 miRNA は 6 つに絞られ,最終的に EMT 抑制性 miRNA として miR-509-5p と miR-1243 を同定した.まず,2 つの miRNA を細胞導入し,Western blot 法により E-cadherin タン パクの発現上昇と VIM の発現低下を確認した.公共データベースである Target Scan 7.1 を用いた探 索により,最終的に miR-509-5p は EMT 促進性遺伝子として知られている HMGA2 や間葉系マーカ ー遺伝子である vimentin を,miR-1243 は EMT 誘導経路の代表とされる TGF-β経路の重要な構成因 子である SMAD2, 4 を,それぞれ直接的に翻訳抑制することにより MET を引き起こすと予測された. 次に,EMT を起こした細胞は抗がん剤に耐性を獲得するとことが知られているため,これら miRNA を細胞に導入した際に抗がん剤 (ゲムシタビン)の効果が上昇するかどうかの検討を行った.その結 果,それぞれの miRNA を導入後のゲムシタビンによる腫瘍抑制効果は,コントロール群に比べ増 強されることがわかった.また,ヒト膵臓がん組織中における miR-509-5p の発現について手術検体 の FFPE を用いて検討したところ,発現の低い群に比べ発現の高い群では予後が良好である事も明 らかとなった. 以上が本論文の要旨であるが,独自のシステムによる大規模スクリーニングから EMT 抑制性 miRNA として miR-509-5p と miR-1243 を同定したこと,2 つの miRNA の発現上昇が抗がん剤に対 する感受性を増強する可能性があること,また miR-509-5p の膵臓がん組織中での発現は予後のバイ オマーカー候補として有望であること,などを明らかにした点で医学上価値ある研究と認める. 平成 29 年 11 月 16 日 審査委員 教授 佐 和 貞 治 印 審査委員 教授 松 田 修 印 審査委員 教授 黒 田 純 也 印

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