は じ め に 先天性大脳白質形成不全症（hypomyelination）は，正常の 髄鞘形成ができない疾患群である．そのため MRI 画像は，正 常新生児ないし早期乳児の画像（白質は T1 低信号，T2 高信 号）に類似する．様々な白質変性症（白質を主として障害す る疾患の総称）の中から先天性大脳白質形成不全症（疾患群） を鑑別するには，この MRI 画像所見が決め手となる 1）．付随 する画像所見により，数ある先天性大脳白質形成不全症から 一つの疾患に絞ることも可能となる．先天性大脳白質形成不 全症の中には，いまだに診断不能な症例も存在するが，MRI 所見の特徴から新たな疾患が見いだされることも期待できる． 実際，diffuse cerebral hypomyelination with cerebellar atrophy and hypoplasia of the corpus callosum（HCAHC，POLR3A/3B 遺 伝子異常） 2）は，画像所見の共通する患者さんの検討から新た な疾患として報告された．脳代謝を非侵襲的に観察し得る pro-ton MR spectroscopy（MRS）は，近年臨床用 MR 装置で簡便 かつ短時間で検査可能となりつつある．先天性大脳白質形成 不全症の MRS は，他の白質変性症とは異なる所見を呈する． ここでは，MRS の臨床応用につき簡潔に記載する． Ⅰ 乳児期大脳白質の正常 MRI 信号変化（図 1，2） 先天性大脳白質形成不全症の MRI 画像は，髄鞘化の未熟な 新生児・乳児期の MRI に近似する．新生児期の脳は髄鞘化に 乏しく，水分に富むため成人の T1，T2 強調画像と全く逆の信 号強度（T1 low，T2 high）を呈する．髄鞘化とともに白質は 成人型（T1 high，T2 low）の信号に変化をする．この変化は T1 の変化（low→high）が T2 の変化（high→low）に数カ月 先行し，T1 では 8 カ月，T2 では 18 カ月でほぼ成人と同じパ ターンとなる．髄鞘化途中の一時期では，白質は T1，T2 強 調画像いずれでも高信号を呈する． 先天性大脳白質形成不全症の白質信号は，成人型（図 2） の前段階でとどまる．すなわち大脳白質の T2 高信号を基本 とする．早期に髄鞘化を生じる部位（内包後脚，視放線，皮 質脊髄路など）にのみ髄鞘化を反映した T2 低信号を示すこ とがある．T1 強調画像では白質信号は低・等・高信号のいず れもあり得る．MRI 所見から先天性大脳白質形成不全症 （hypomyelination）と確定するには，白質信号異常が 6 カ月以 上の間隔で不変であること，少なくとも 1 回は 1 歳時以降の MRI で評価することが必要である 3）．2 歳以降で MRI 上重度 の hypomyelination が認められる場合は，先天性大脳白質形成 不全症の可能性が高いとされる． Ⅱ 先天性大脳白質形成不全症の MRI 先天性大脳白質形成不全症には，Pelizaeus-Merzbacher dis-ease（PLP1 遺伝子異常），Pelizaeus-Merzbacher like disease （GJA12 遺伝子異常），Salla disease（free sialic acid storage
亀田メディカルセンター小児科 連絡先 〒 296-8602 鴨川市東町 929 亀田メディカルセンター小児科（ ( 梨潤一） E-mail : jtaka44（a）hotmail.co.jp （受付日： 2012．10．17）
特集・第 54 回日本小児神経学会総会
シンポジウム 3
：先天性大脳白質形成不全症―疾患概念の確立から，
病態解析・治療的展望まで―
MRI
，MR spectroscopy による先天性大脳白質形成
不全症の診断，病態解明
( 梨 潤 一 要旨 先天性大脳白質形成不全症は，正常の髄鞘形成ができない疾患群である．MRI 画像は正常新生児ないし早 期乳児の画像（白質 T2 高信号）に類似し，この画像所見が診断の決め手である．付随する画像所見により数ある 先天性大脳白質形成不全症から絞りこむことが可能となる．先天性大脳白質形成不全症の中には，いまだに診断不 能な症例も存在するが，MRI 所見から HCAHC（POLR3A/3B 遺伝子異常）のように新たな疾患が見いだされること も期待し得る．先天性大脳白質形成不全症の MR spectroscopy 所見は，他の白質変性症とは異なり髄鞘マーカーであ る choline の低下が特徴である．見出し語 先天性大脳白質形成不全症，髄鞘化，MRI，MR spectroscopy，diffuse cerebral hypomyelination with cerebellar atrophy and hypoplasia of the corpus callosum（HCAHC）
disorder）， hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum（H-ABC），hypomyelination，hypogonadotropic hypogonadism and hypodontia（4H syndrome），hypomyelination
and congenital cataract（HCC）， fucosidosis， trichothiodystro-phy with hypersensitivity to sunlight（Tay syndrome），ガラク ト ー ス 血 症， serine synthesis defect by 3-phosphoglycerate dehydrogenase deficiency など多くの疾患が含まれる 3）4）．MRI 画像所見から診断へのフローチャートを図 3 に示す 4）．従来， 18q-syndrome（myelin basic protein 遺伝子を含む領域の異常） は，先天性大脳白質形成不全症に含められていたが，病理上 髄鞘化は正常 5）（信号異常は gliosis による）であり，今後は 除外されるべきと考える．以下に代表疾患の画像所見につき 概説する． 図 2 T1，T2 強調画像白質信号の変化 髄鞘化に伴う信号変化は T1 強調画像が T2 強調画像の変化に先んじる． HIGH HIGH HIGH HIGH 新生児 成人 T1 T2 LOW LOW あり 小脳・基底核萎縮 淡蒼球T2低信号 基底核T2高信号 橋のT2高信号 大脳白質の均質なT2高信号 小脳萎縮＋被殻正常 深部白質T1低信号＋皮質下白質T1高信号 あり あり あり あり あり あり なし なし なし なし なし なし なし Fucosidosis GM1/GM2 gangliosidosis HCC 他の大脳白質形成不全症 4H syndrome PMD PMLD H−ABC MRI hypomyelination pattern
図 3 先天性大脳白質形成不全症所見を呈する MRI 画像から診断へのフローチャート
（文献 4 から改変）
H-ABC ： hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum HCC ： hypomyelination and congenital cataract
4H syndrome ： hypomyelination, hypogonadotropic hypogonadism and hypodontia PMD ： Pelizaeus-Merzbacher disease
PMLD ： Pelizaeus-Merzbacher like disease
図 1 正常 MRI a ： 1 カ月，b ： 4 歳 上段： T1 強調画像，下段： T2 強調画像 大脳白質は髄鞘化により T1 で低信号から高信号，T2 で 高信号から低信号に変化する． T1 T2 a b
図 8 Pelizaeus-Merzbacher disease（古典型，PLP1 遺伝子重複）9 歳男児 T2 強調画像（左）では，白質全体に高信号を呈する． 1H-MRS（PRESS 5000/30）では NAA，creatine（Cr），myo-inositol（mIns） の高値，Cho の低値を認める． NAA Cr mIns Cho
図 6 Hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum（H-ABC） （つつじが丘こどもクリニック・藤本伸治先生，名古屋市立大学小児科・ 服部文子先生のご厚意による） a ： 1 歳 2 カ月時の T2 強調画像（左）では白質の高信号，基底核の萎 縮が認められる． b ： 7 歳時（右）の T2 強調画像では基底核萎縮の進行が明らかである． a b
図 7 Diffuse cerebral hypomyelination with cerebellar atrophy and hypoplasia of the corpus callosum（HCAHC，POLR3B 遺伝子異常を認める） 26 歳男性，発達遅滞，性腺機能低下を認める．T2 強調画像で大脳白質 高信号，併せて小脳萎縮，脳梁低形成を認める． a b 図 4 Pelizaeus-Merzbacher disease（先天型，PLP1 遺伝子点変 異 Pro 210 Leu）12 歳男児 a ： T1 強調画像，b ： T2 強調画像 大脳白質は内包後脚を含めて広範な T1 低信号，T2 高信号を認める． 図 5 Pelizaeus-Merzbacher disease（古典型，PLP1 遺伝子重複） 10 歳男児 a ： T1 強調画像，b ： T2 強調画像 大脳白質は T2 高信号，T1 低信号であり，新生児期の正常画像に近似す る．内包後脚にのみ髄鞘化を反映した T1 高信号・T2 低信号を認める． a b
1．Pelizaeus-Merzbacher disease Pelizaeus-Merzbacher disease は髄鞘の主たる構成蛋白であ る proteolipid protein（PLP1）遺伝子異常による伴性劣性遺伝 疾患であり，先天性眼振，頭部振戦，痙性麻痺，不随意運動 などを呈する．生後早期に発症する先天型と，数カ月以降に 発症する古典型に大別される．70%は PLP1 遺伝子の重複によ るとされ，重複例では古典型を呈することが多い．MRI 所見 は臨床所見と相関し，先天型ではまったく髄鞘化を認めず白 質は広範な T1 低信号，T2 高信号を呈する（図 4）が，古典 型では内包後脚，視放線，皮質脊髄路などに髄鞘化を認め， 同部位は T1 高信号，T2 低信号を呈する（図 5） 6）．
2．Hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum（H-ABC） H-ABC は 2002 年に報告された新たな白質変性症である 7）． 家族内発症はなく，病因は不明である．運動発達の遅れに引 き続き退行，錐体外路症状，運動失調，痙性麻痺を呈する． NAA 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 2.6 2.4 2.2 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.80 0.60 0.40 NAAG Cr Cho Tau Cr Glx mIns Gln Glu Lip＋ Lac Lip
図 9 Pelizaeus-Merzbacher disease モデルマウス（Msd マウス）の MR spectroscopy 所見
a ： Wild mouse（3 W），b ： Msd mouse（3 W）
Wild マウス（3 週齢，A）に比し，Msd マウス（3 週齢，B）は Cho 低値，NAA，creatine（Cr）などの高値を 認める． 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 2.6 2.4 2.2 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.80 0.60 0.40 NAA NAAG Glu Gln Cr Cho Tau mIns Glx Cr Lip Lip＋ Lac a b
知的発達は比較的保たれる．T2 強調画像では脳梁，内包後脚 にわずかな低信号を認めることがあるが，ほぼ全体に高信号 である．T1 信号は皮質に比して，低信号からわずかな高信号 まで様々である．加えて，小脳（虫部＞半球），尾状核頭部・ 被殻，大脳白質の進行性萎縮を呈する（図 6）．
3．Diffuse cerebral hypomyelination with cerebellar atro-phy and hypoplasia of the corpus callosum （HCAHC）・myelination with hypogonadotropic hypogonadism and hypo-dontia（4H syndrome）
画像上先天性大脳白質形成不全症に分類され，併せて小脳 萎縮，脳梁低形成を呈する（図 7）原因不明の症例 8）のエクソー ム解析から新たに見いだされた疾患である．詳細は他稿に譲 るが，POLR3A，POLR3B 遺伝子変異により RNA polymerase Ⅲ（Pol Ⅲ）に異常が生じ，髄鞘化が障害される 2）．4H syn-drome， leukodystrophy with oligodontia （LO）， tremor-ataxia with central hypomyelination（TACH）も同一遺伝子異常によ る 8）9）ことが明らかとなり，Pol Ⅲ-related hypomyelinating dis-orders と総称される． Ⅲ 先天性大脳白質形成不全症の MR spectroscopy Proton MR spectroscopy は脳代謝を非侵襲的に観察でき，近 年臨床用 MR 装置で簡便に検査可能となりつつある．N- acetylaspartate（NAA，2.02 ppm）は神経細胞内に局在してお り，神経細胞・軸索機能の指標とされる．Choline（Cho，3.22 ppm）は細胞膜，特に髄鞘代謝の指標である 10）11）．先天性大 脳白質形成不全症は髄鞘構成タンパクの異常により髄鞘が形 成されない疾患群であり，一般に Cho は低値を示す．一旦， 形成された髄鞘が破壊される（脱髄など）場合，Cho は高値 を呈するため，白質変性症の鑑別を進める上で有用である． Pelizaeus-Merzbacher disease における MR spectroscopy（図 8）は特徴的である 12）．多くの神経疾患と異なり白質の NAA は高値を示す．NAA が代謝される乏突起細胞（oligodendro-cyte）と前駆細胞（oligodendrocyte progenitor cell）が存在しな いため，NAA 代謝が阻害され NAA，NAAG の蓄積が生じ る 12）と想定される．また，グリオーシスを反映して myo-inositol，creatine，glutamine は高値を示し，乏突起細胞，髄鞘 の欠損のため Cho は低下する．7 テスラ MR 装置を用いた Pelizaeus-Merzbacher disease モデルマウス（Msd マウス）の検 討 13）でも同様の MR spectroscopy 所見（図 9）が得られてい る．MR spectroscopy は病態解析，治療効果判定に今後応用可 能と考えられる． 文 献 1）高梨潤一．白質変性症の画像診断．日児誌 2007 ; 111 : 1243-54. 2）Saitsu H, Osaka H, Sasaki M, et al. Mutations in POLR3A and
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3）Schiffmann R, van der Knaap MS. Invited article : an MRI-based approach to the diagnosis of white matter disorders. Neurology 2009 ; 72 : 750-9.
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12）Takanashi J, Inoue K, Tomita M, et al. Brain N-acetyaspartate is elevated in Pelizaeus-Merzbacher disease. Neurology 2002 ; 58 : 237-41.
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