九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository
2-オキソアデノシンは、2-oxo-ATPの細胞内蓄積と ATPの減少を介してp38MAPK経路非依存性の細胞障害 を引き起こす
浅田, 真司
https://doi.org/10.15017/1931759
出版情報：Kyushu University, 2017, 博士（医学）, 課程博士 バージョン：
権利関係：This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License
氏 名 ： 浅 田 真 司
論 文 名 ：2 -O x o a d e n o s i n e i n d u c e s c yt o t o x i c i t y t h r o u g h in t r a c e l lu l a r a c c u mu l a t i o n o f 2 -o x o -A T P a n d d e p l e t io n o f A T P b u t n o t v i a t h e p 3 8 MA P K p a th w a y
（2 -オ キ ソ ア デ ノ シ ン は 、2 -o x o -A T P の 細 胞 内 蓄 積 と A T P の 減 少 を 介 し て p 3 8 MA P K 経 路 非 依 存 性 の 細 胞 障 害 を 引 き 起 こ す ）
区 分 ： 甲
論 文 内 容 の 要 旨
ア デ ノ シ ン の 酸 化 体 の １ つ で あ る 2-オ キ ソ ア デ ノ シ ン(2-oxo-Ado)は 、細 胞 障 害 性 を 有 し 、 増 殖 抑 制 や 細 胞 死 を 引 き 起 こ す こ と か ら 抗 腫 瘍 薬 と し て の 可 能 性 を 持 つ. し か し な が ら 、2-oxo-Ado が ど の よ う に し て 細 胞 障 害 性 を 発 揮 す る の か は 良 く 分 か っ て い な い. 我 々 は 非 腫 瘍 細 胞 と し て マ ウ ス 胎 仔 由 来 線 維 芽 細 胞 株 に 対 す る 効 果 を 調 べ 、2-oxo -Ado が 細 胞 障 害 を 引 き 起 こ す 機 序 に つ い て 検 討 し た. 我 々 は 、2-oxo-Ado に よ る 細 胞 死 は 古 典 的 な カ ス パ ー ゼ 依 存 性 の ア ポ ト ー シ ス で 、 ア デ ノ シ ン キ ナ ー ゼ （ADK） と ア デ ニ レ ー ト キ ナ ー ゼ 2（AK2） に よ っ て 触 媒 さ れ る 2-oxo-Ado の 細 胞 内 で 連 続 し た リ ン 酸 化 を 必 要 と し 、そ の 結 果 と し て 2-oxo-ATP の 細 胞 内 蓄 積 、RNA 中 の 2-oxo-Ado の 増 加 、ATP の 枯 渇 を 伴 う こ と を 見 出 し た. ま た 、 我 々 は 酸 化 プ リ ン ヌ ク レ オ シ ド 三 リ ン 酸 の 加 水 分 解 酵 素 の １ つ で あ る MTH1の 過 剰 発 現 に よ っ て 、細 胞 内 の 2-oxo-ATP 及 び RNA中 の 2-oxo-Ado の 蓄 積 抑 制 、 さ ら に ATP レ ベ ル の 回 復 を 伴 っ て 、2-oxo-Ado に よ る 細 胞 障 害 が 阻 止 さ れ る こ と を 示 し た. ま た 、我 々 は 2-oxo-Ado は p38 MAP K を 活 性 化 す る こ と を 見 出 し た. し か し な が ら 、Mkk3 と Mkk6 の siRNAs、ま た は SB203580以 外 の 複 数 の p38 MAP K 阻 害 剤 に よ る 処 理 で は 、2-oxo-Ado に よ る 細 胞 障 害 は 阻 止 さ れ な か っ た. SB203580 は 細 胞 内 で の 2-oxo -Ado か ら 2-ox o-AMP へ の リ ン 酸 化 を 抑 制 し た が 、in vitro の ADKア ッ セ イ に お い て SB203580 が 直 接 ADK の 活 性 を 阻 害 す る こ と が 明 ら か に な り 、SB203580 の 効 果 の 一 部 は ADK阻 害 に よ る も の と 考 え ら れ た.
