T. Muratani T. Muratani T. Muratani
耐性菌と
β-lactamaseによる耐性菌の検出法
村谷 哲郎 福岡県臨床衛生検査技師会 微生物部門研修会 Oct 3, 2015 美萩野臨床医学専門学校 T. Muratani 抗菌薬の不活化 分解(β-lactamase) 修飾(Aminoglycoside修飾酵素) 抗菌薬作用点の変異質的変化(DNA gyrase point mutation, PBP, ribosomeの変異によ る親和性の低下、ﾍﾟﾌﾟﾁﾄﾞｸﾞﾘｶﾝ組成の変化) 量的変化(PBPの大量産生) 菌体内抗菌薬量の低下 流入阻害（外膜蛋白上のporinの減少または欠損） 能動的排出促進
抗菌剤耐性機序
T. Muratani 抗菌薬排出ポンプの亢進 外来性のものも存在する。 作用部位のブロック 抗菌薬を近づけないようにする。 キノロン耐性Qnrなど 抗菌薬の不活化 分解酵素産生：β-lactamase 修飾酵素産生：アミノグリコシド修飾酵素 作用点の変化DNA gyrase, TopoisomeraseⅣの変異 （キノロン耐性） PBPの変異、新生（β-lactam耐性） Ribosomeの変異、修飾 （マクロライド、Linezolid, tetracycline、 アミノグリコシド）
抗菌薬耐性機序
T. Muratani 突然変異 抗菌薬作用点の変異による親和性の低下 抗菌薬不活化酵素の変異による親和性の上昇 抗菌薬不活化酵素産生抑制遺伝子の変異による産生量の増加 外膜タンパク質産生遺伝子の変異による抗菌薬透過性の減少 抗菌薬排出蛋白の産生量増加 外来遺伝子の獲得 プラスミド、トランスポゾン、バクテリオファージによる耐性遺伝子の伝 達抗菌剤耐性獲得機序
T. Muratani耐性の種類
誘導耐性prototype MRSA, β-lactamase, マクロライド排出ポンプ
突然変異による耐性獲得 キノロン耐性（標的遺伝子gyrA, parCの点変異） β-lactamaseの大量産生（抑制遺伝子ampRの点変異） BLNAR 外来遺伝子の獲得 染色体性 PRSP（同属異菌種との組み換え） MRSA (新たな遺伝子mecA) プラスミド性（易伝達性） アミノグリコシド修飾酵素
β-lactamase （ESBL, Metallo-β-lactamase） VRE （vanA, vanB）
T. Muratani 197/200 淋菌の遺伝子と耐性菌の遺伝子の比較 1 201 480 149/180 582 90/102 138/138 97/101 髄膜炎菌の遺伝子と耐性菌の遺伝子の比較 174 312 482 582 135/170 168/173 1 189/191 Neisseria flavescens の遺伝子と耐性菌の遺伝子の比較 294 485 582 87/98 183 79/101 92/100 301
遺伝子組み換えによる耐性菌
197/200 138/138 189/191 97/101 1 200 174 311 294 484 482 582 組み換えが起こった耐性菌の遺伝子 ペニシリン耐性肺炎球菌も同様の機序 T. Muratani ペニシリン 第三世代 セファロスポリン Penicillinaseから ESBLへのmutation
Class A Class A ESBL ESBL ESBL セファマイシン カルバペネムESBLの出現 (TEM, SHV, OXA type)
カルバペネムやセファマイシンを分解するものも存在するが、稀である OXA型(ClassD)ESBLの出現 CTX‐M type(ClassA)の増加 T. Muratani
ESBLへのアミノ酸変異
非保有株 TEM-1 TEM-2 TEM-3 TEM-26 TEM-52 39 Q K K Q Q 104 E E K K K 164 R R R S R 182 M M M M T 238 G G S G S 6 TEM-223 SHV-193 OXA-226 CTX-M-172 ABPC 4 >256 ->256 >256 >256 CPDX 0.5 0.5 -64 32 64 MIC (μg/ml) アミノ酸位置 IMP-52 VIM-46 NDM-16 KPC-24 GES-26 SME-5 IMI-11 CMY-136 DHA-22 FOX-12 MOX-8 T. Muratani耐性菌とは
細菌学的（抗菌薬）耐性菌と臨床的（抗菌薬）耐性菌 消毒剤耐性菌も存在する。 通常医療現場でいう耐性菌とは臨床的抗菌薬耐性菌を指す。 ある抗菌薬により治療できないレベルの最小発育阻止濃度（MIC）を示 す菌をその抗菌薬に対し耐性を示すといい、その菌株をその抗菌薬に 対する耐性菌という。 自然耐性：ある菌種のほとんどすべての株が特定の抗菌薬に対して耐 性を示す場合 獲得耐性：遺伝子の突然変異や耐性遺伝子獲得により、耐性化した場 合T. Muratani 0 5 10 15 20 25 30 35 40
E. coliに対するlevofloxacinのMIC分布
Frequency (%) MIC (μg/ml) 細菌学的ブレイクポイント 臨床的ブレイクポイント 耐性菌 感受性菌 細菌学的耐性菌 臨床的感受性菌 腸管外Salmonella感 染症ではこの範囲の 菌株に対して治療効 果が劣るため耐性とし て扱うようCLSIは勧告 している。 T. Muratani 1. MRSA （メチシリン耐性黄色ブドウ球菌） VRSA （バンコマイシン耐性MRSA） 2. VRE （バンコマイシン耐性腸球菌） Linezolid耐性MRSA, VRE 3. PRSP（ペニシリン耐性肺炎球菌）キノロン耐性とペニシリン基準の変更 4. BLNAR（β-lactamase非産生ペニシリン耐性インフルエンザ桿菌） 5. MDRP （多剤耐性緑膿菌、イミペネム・シプロフロキサシン・アミカシン） 6. MDR-AB （多剤耐性アシネトバクター） 7. Metallo-β-lactamase産生菌 （グラム陰性桿菌） 8. ESBL産生菌 （基質特異性拡張型β-lactamase産生菌） 9. プラスミド性Class Cβ-lactamase産生菌 10. 多剤耐性淋菌 11．MDR-TB（多剤耐性結核菌）、XDR-TB（超多剤耐性結核菌） 12. カルバペネム耐性腸内細菌科細菌 カルバペネム分解酵素産生株（IMP型、KPC型、NDM型など）現在問題となっている耐性菌
T. Murataniβ-lactamase産生による耐性菌
自然耐性 染色体上にβ-lactamase遺伝子を有する。 誘導耐性 通常は発現していないが、薬剤の使用により産生される。 外来遺伝子獲得による耐性 本来耐性菌はないはずの菌種が耐性となってしまう。 外膜変異や排出ポンプ亢進が加わると高度耐性化する。 T. Muratani検出すべきβ-lactamase
外来性β-lactamase ESBL Metallo-β-lactamase CPE 外来性Class C β-lactamase 自然耐性を理解し、スクリーニング基準と確認試験を明確にする。 T. Muratani T. Muratani T. Muratani染色体上の
β-lactamase
E. coli K. pneumoniae E. cloacae C. freundii K. oxytoca S. marcescens E. aerogenes C. koseri P. vulgaris P. mirabilis P. rettgeri M. morganii H. alvei P. aeruginosa Class A -+ -+* -+* +* -Class C + -+ + -+ + -+ + + + *広域スペクトル 染色体上にClass B β-lactamaseを有する菌種 S. maltophilia B. cepacia C. meningosepticum M. odoratus B. fragilis T. Muratani染色体上のMetallo-β-lactamase
Class B1 Bacillus cereus Ⅱ Bacillus anthracis Bla2 Bacteroides fragilis CcrA Burkholderia cepacia PCM-1 Myroides odoratus TUS-1 Myroides odoratiminmus MUS-1 Chryseobacterium indologenes IND-1 Elizabethkingia meningoseptica BlaB Chryseobacterium gleum CGB-1 Flavobacterium johnsoniae JOHN-1Class B2
Aeromonas hydrophila CphA Aeromonas jandaei AsbM1 Aeromonas salmonicida ASA-1 Aeromonas veronii ImiS Serratia fonticola SFH-1 Class B3
Caulobacter vibrioides Mb11B Janthinobacterium lividum THIN-B Legionella gormanii FEZ-1 Elizabethkingia meningoseptica GOB-1 Stenotrophomonas maltophilia L1 T. Muratani
外来性Carbapenemase
Molecular Class A D B Bush-Jacoby Group (2009) 2f 2df 3a 代表的な β-lactamase KPC-2～22, GES-1～26 IMI-1～7, SME-1～5, NMC-A OXA-23～27, 33, 40, 48, 49, 51, 54, 55, 58, 62, 64～84, 86～113, etc IMP-1～48, VIM-1～43, NDM-1～14, TMB-1, 2, GIM-1, SPM-1, DIM-1, KHM-1, SIM-1, SFB-1, SLB-1 T. Murataniβ-lactamase産生Enterobacteriaceaeに対する感受性
ペナム ペネム カルバペネム セファロスポリン 1st 2nd 3rd 4th セファマイシン モノバクタム 汎用されている薬剤 PCG, ABPC, PIPC FRPM IPM, MEPM, DRPM CEZ CTM, CXM CTX, CAZ, CPR, CFPM, CZOP CMZ, FMOX AZT β-lactamase安定性 PC × × ○ ○ △ ○ ○ ○ ○ ○ ESBL × × ○ ○ × × × × ○ × KPC × × × △ × × × × × × MBL × ○ × △ × × × × △ × ○ Sme × × × △ × × ○ ○ △ × AmpC × × × ○ × × × △ × ×Class A Class B Class C
T. Muratani
外来性β-lactamaseのスクリーニング
ESBL：セファロスポリン耐性、（セファマイシン感受性、PIPC/TAZ感受 性） AmpC: セファマイシン耐性、PIPC/TAZ耐性、セファロスポリン耐性 Metallo-β-lactamase：CAZ耐性、セファマイシン耐性、（アズトレオナム 感受性、PIPC/TAZ感受性、第4世代セファロスポリン感受性） KPC：セファロスポリン、セファマイシン耐性、アズトレオナム耐性 その他CPE： OXA-48：後述 カルバペネムが高ければ、もちろん疑うが、低い場合は参考にならな い！T. Muratani
β-lactamの基本構造
ペナム オキサペナム ペネム H COO N O S CHCH2 H COO N O O OH H COO N O S カルバペネム H COO N O S セフェム Streptomyces cattleya Penicillium notatum Cephalosporium acremonium1948 Italy Sardinia Island H COO N O HO S R R HO R R R T. Muratani
β-lactamの基本構造2
H COO N O S H COO N O O OCH3 CH3 N O SO3H H COO N O S H セファマイシン オキサセファマイシン セファロスポリン セフェム モノバクタム H COO N O S OCH3 R R R R R R R R R T. Murataniセファマイシン系 モノバクタム系
Cefoxitin Cefmetazole Cefotetan Cefbuperazone Cefminox Latamoxef Flomoxef Aztreonam Carmonam 先発品 マーキシン（中止） セフメタゾン ヤマテタン（中止） トミポラン（中止） メイセリン シオマリン フルマリン アザクタム アマスリン（中止） 後発品 リリアジン、セフメタゾール なし なし なし なし セファマイシンは7位にmethoxy基を有するセフェム系 ESBLに安定 Cefotetan以降はAmpCにも比較的安定性を増した。 T. MurataniCarbapenemase産生Enterobacteriaceaeに対する感受性
ペニシリン ピペラシリン ファロペネム イミペネム メロペネム セファロスポリン 1st 2nd 3rd 4th セファマイシン 2nd FMOX モノバクタム β-lactamase安定性 NMC-A × × × × △ × ○ ○ ○ × × ○ IMP-1 × ○ × △ △ × × × △ × × ○ KPC × × × △ △ × × × × × × × NDM × ○ × △ × × × × × × × ○ Sme-1 × × × × △ × × ○ ○ × ○ × OXA-48 × × × △ △ × △ △ ○ △ △ ○Class A Class B Class D
Imi-1 × × × × × × × × × × × × IMP-6 × ○ × △ × × × × × × × ○ T. Muratani
CPEに対する各種薬剤のMIC分布
Brigitte Lefebvre et. al. PLOS one, 2015, T. Muratani
各種
CPE産生株のβ-lactamに対するMIC
PIPC /TAZ CEZ CTM CTRX CTX CAZ CPR CMZ FMOX AZT FRPM IPM MEPM OXA-48 >256 256 32 8 0.5 1 0.5 2 4 0.25 0.12 4 1 0.5 NDM-5 >256 >256 >128 >128 >128 >128 >256 >128 >256 >256 128 >128 16 64 NMC-A 2 1 >128 0.25 0.016 0.03 0.06 0.03 128 0.25 0.25 64 2 0.06 IMP-1 32 32 >128 16 16 16 256 2 256 16 0.25 64 0.5 1 IMI-1 128 32 >128 >128 128 >128 64 16 >256 >256 32 4 8 8 Sme-I 4 4 >128 64 0.5 0.5 0.25 0.12 32 1 4 >128 32 1 KPC-2 >256 >256 >128 64 64 32 32 16 8 >128 128 0.5 2 MIC (μg/ml) T. MurataniTemocillinを用いればOXA-48を検出できる
ESBL － ＋ － － ＋ CPE OXA-48 OXA-48 VIM － － AmpC － － ＋ ＋ － Disk < 6 < 6 < 6 9 10 MIC > 1,024 > 1,024 > 1,024 32 32 +CLO < 6 < 6 8 17 10 +CLO > 1,024 > 1,024 128 16 32 スクリーニング薬剤は、 Temocillin（ESBLで分解されないペニシリン）が優れているが、 ESBLをおおむね阻害するtazobactamとの合剤であるPIPC/TAZが現実 的なスクリーニング薬剤となる。AmpC産生でもMICは高くなるので、セ ファマイシン系感受性は指標となる。 PIPC/TAZ高度耐性かつCMZ感受性 具体的には、PIPC/TAZ > 64μg/ml (R)かつCMZ < 16μg/ml（S） T. MurataniTemocillin
H COO N O S C H N H C OCH3 O S HOOC 経口、注射OK ESBLに安定 BDからディスク発売中 Geocillin™ T. MurataniOXA-48の検出方法は？
T. Muratani
OXA-48のスクリーニング
Huang et. al. J Antimicrob. Chemother. 2014: 69: 445-450
MEPM Temocillin PIPC/TAZ 紫色がOXA-48産生CPE Temocillinがスクリーニングによいが、 現実的に考えるとPIPC/TAZ耐性を 考えるとよい。セファマイシン感受性 なら可能性は高い。 複数のβ-lactamaseを持っているなら CMZも耐性となる。 ■：NDM ■：VIM ■：KPC ■：OXA-48 ■：Negative T. Muratani
何故カルバペネムのMICが低いCPEは重要か
尿路より分離されたカルバペネム分解酵素IMP-1を有する Klebsiella spp.の薬剤感受性 Isolates K. oxytoca Rko8586* K. oxytoca Rko8585 K. pneumoniae Rkp4365** K. pneumoniae Rkp4437 IMP-1 ＋ ＋ ＋ ＋ 外膜欠損 なし あり なし あり MIC (μg/ml） IPM 0.25 64 1 32 MEPM 0.25 32 0.5 32 CAZ 128 >512 256 128 *69才女性、2006年1月、Int J Antimicrob Agents. 2012:268-9 **93才男性、2008年8月、Microb Drug Resist. 2013:274-81T. Muratani T. Muratani T. Muratani
Metallo-β-lactamase産生Klebsiella oxytoca
CAZ CAZ SMA SMA
IPM IPMSMA
SMA: 2-mercaptopropionic acid IMP-1+ Rko8585 Rko8586 A:Rko8586:IPM 0.125, MEPM 0.25μg/ml B:Rko8585:IPM 64, MEPM 32μg/ml A B T. Muratani T. Muratani T. Muratani
Metallo-β-lactamase産生Klebsiella pneumoniae
CAZ CAZ SMA SMA
IPM IPMSMA
SMA: 2-mercaptopropionic acid IMP-1+ DHA-1+ CTX-M-14+ SHV+ Mkp4437 Mkp4391
a:Mkp4365; IPM 0.5, MEPM 0.25 b:Mkp4391; IPM 0.5, MEPM 0.5 c:Mkp4437; IPM 32, MEPM 16 d:Mkp4438; IPM 0.5, MEPM 0.5 M a b cd M T. Muratani
CREとCPE
カルバペネマーゼ産生株 CPE カルバペネム耐性腸内細菌科細菌CRE MEPM >1 or IPM >1 & CMZ >32 MEPM >1 or IPM >4 or CAZ >16 & CMZ >16 AmpC産生 Proteus group Enterobacter Serratia T. Muratani何を検出すべきか
CPEを確実に検出し、感染対策をとる体制をつくる カルバペネム感受性でも外膜に変異を生ずると高度耐性株となることを十分に認識 し、臨床サイドにも共通認識を持ってもらう。 CREは法律上の定義 五類感染症とは 国が感染症発生動向調査を行い、その結果などに基づいて必要な情報を一般国民 や医療関係者に提供・公開していくことによって、発生・拡大を防止すべき感染症 対応・措置：感染症発生状況の収集・分析とその結果の公開・提供 既に知られている感染性の疾病（４類感染症を除く。）であって、前各号に掲げるもの と同程度に国民の健康に影響を与えるおそれがあるものとして厚生労働省令で定め るもの したがって、厳重な感染対策が必要かどうかは別物である。 耐性の有無にかかわらず同一クローンが伝播している可能性が疑われる場合は、感 染対策の見直しが必要であることは当然である。 AmpC過剰産生株と同様non-CPE, CREもこの考え方でよいのでは？ そのためには、non-CPEであることを明らかにする必要がある。 T. MurataniCPEの検出
MICによるスクリーニング カルバペネムor セファロスポリン & セファマイシン 改良ホッジテスト 阻害剤による併用効果：CVA, SMA, 3-アミノボロン酸 それぞれのディスク、マストディスク シカβテスト、NPテスト PCR それぞれの特異的Primerを使用 T. Muratani T. Muratani T. MurataniClass A β-lactamase阻害剤
ClassA β-lactamase阻害剤3剤が上市されている。 O COOH CHCH2OH O NClavulanic acid N N Sulbactam
N COOH CH3 S N O CH2 O O Tazobactam COOH CH3 S N O CH3 O O T. Muratani
Class B阻害剤
CH3CHCOOH SH 2-mercaptopropionic acid Thiolactic acid HSCH2COOHMercaptoacetic acid (SMA) Thioglycolic acid
Ethylene diamine tetraacetic acid EDTA COOH HOOC N Dipicolic acid H H N-C-C-N H H CH2COOH CH2COOH HOOCH2C HOOCH2C
T. Muratani
Class C 阻害剤
B OH HO NH2 3-aminophenylboronic acidKPC type (Class A)も阻害
T. Muratani T. Muratani T. Muratani
Avibactam
Avibactam β-lactamase阻害剤KPCを含むClass AおよびClass C β-lactamaseを強力に阻害 Class B、Class Dは阻害しない Ceftazidimeとの合剤が治験中 試薬として購入可能であるが、35,000円/2 mg T. Muratani
Relebactam MK-7655
Class A, C inhibitor Including KPC type T. MurataniBisthiazolidine
Metallo-β-lactamase inhibitor
N S S SH Class B1: IMP, NDM Class B2: Sfh-1 Class B3: L1 T. MurataniRPX7009
MEPM+RPX7009 phase Ⅲ Class A, B, C inhibitor ? S B O O N H OH OH O T. MurataniStructure of HMRZ-86
Color: YellowIf β-lactam bond disrupt, color changes to Red
Stable to penicillinase (TEM-1, SHV-1, etc) and Class C β-lactamase easily hydrolyze by ESBL and Metallo-β-lactamase
COOH CH=CH S N O C C N O O N H2N C COOH CH3 H3C NO2 NO 2 シカβテストに使用されているセファロスポリン T. Muratani
Cica βtestⅠ/MBL/CVA
Metallo ESBL? HMRZ-86 HMRZ-86 with 2-mercaptopropinic acidnegative
Metallo? ESBL HMRZ-86 with clavulanate
HMRZ-86: being hydrolyzed by ESBL and Metallo-β-lactamase
stable to class C β-lactamase and penicillinase
HMRZ-86 hydrolyze activity aminoazol oxyimino cephalosporin with dinitro benzyl substitute
Smear bacteria directly
AmpC 両方赤なら、複数のβ-lactamaseを疑う T. Muratani
変法ホッジテストとメタロβ-lactamase確認試験
1 2 3 変法ホッジテスト MEPM ATCC25922 Mkp 4811 positive C Mkp 5755 negative C 検体 CAZ CAZ SMA SMAIPM IPM SMA
T. Muratani
改良ホッジテスト
E. coli ATCC25922のMcFarland 0.5を作成 生理食塩水または液体培地11倍希釈（1：10） 通常のディスク拡散法の要領で培地に塗布（６０度回転させ３回塗布） 必要に応じて乾燥（10 minまで許容）カルバペネム（MEPM, IPM, Ertapenem）のディスクを中央に配置 被検菌および陰性、陽性対照菌の3～5コロニーを10μLエーゼまたは綿 棒で釣菌し、ディスクの端からシャーレの外側に向かって、まっすぐに 画線を引く。
T. Muratani
変法ホッジテストの配置
180 mmシャーレ 90 mmシャーレ T. Muratani変法ホッジテスト
Mel 6708 Mkp 6731 Posi Nega Mel 6708: IMP-1 Mkp 6731: IMP-6 ディスクはMEPM 10 μg T. MurataniMHT-1
Ertapenem Meropenem Imipenem SmeⅠ
KPC-2 NMC-A
T. Muratani
MHT-2
Ertapenem Meropenem Imipenem NDM-1 OXA-48 T. Muratani
阻害剤を用いたβ-lactamase確認試験
CAZ CAZ +MPA CAZ +APB APB MPA KPC-2 IMP-1 IMP-6 CMY-2 S. marcescens T. MurataniAmpC & ESBL Detection Set
T. Muratani
AmpC & ESBL detection Kit
T. Muratani
Carbapenemase 検出法
CARBA NP test
T. Muratani
T. Muratani
複数の広域
β-lactamase産生株の検出について
メタロβ-lactamase＋ESBL メタロβ-lactamase＋AmpC ESBL＋AmpC メタロβ-lactamase＋ESBL+AmpC T. Muratani Enterobacter cloacae Rel6397 A C D E A CTX /CVA CTX CAZ CAZ /CVA C CAZ /CVA CAZ CAZ SMA CPR /CVA CPR SMA CAZ /CVAAZT MOX MOX E AZT SMA SMA CAZ CAZ MOX MOX D SMA SMA SMA T. Muratani Citrobacter koseri Rck4087 A C D E C CAZ /CVA CAZ CAZ SMA CPR /CVA CPR SMA A CTX /CVA CTX CAZ CAZ/CVA CAZ/CVAAZT
MOX MOX E AZT SMA SMA CAZ CAZ MOX MOX D SMA SMA SMA T. Muratani Klebsiella pneumoniae Rkp2038 A CPDX CAZ CTX CTRX AZT CPR CFPM IPM CMZ FMOX LMOX MIC 256 >256 64 64 128 8 64 0.5 >256 32 >256 ESBLスクリーニング薬剤5剤すべ て陽性 セファマイシン系は3剤とも高値
E. coli, Kleb., P. mirabilis, C. koseriでセファマイシン系が高け れば、Cを最初から実施すべき！ A CTX /CVA CTX CAZ CAZ /CVA T. Muratani Klebsiella pneumoniae Rkp2038 C SMAでCAZに阻止円が出現しているの で、Metallo‐β‐lactamase産生株である とわかる。 しかし、SMAによる回復の度合いは少 なく、他のβ‐lactamaseの存在も考えら れる。 CPR/CVAでの阻止円径の拡張は少なく、 もしESBL保有株であるならば、TEM型 かSHV型が推測される。 DをみるとESBLでは分解を受けないセ ファマイシン系の薬剤とSMAでは阻止 円径の拡張が大きくESBL同時産生株 である可能性が高いことがわかる。 しかし、Cの結果をみれば、IPMのMIC は低いので、次はEを行う。 D C CAZ /CVA CAZ CAZ SMA CPR /CVA CPR SMA CAZ CAZ MOX MOX D SMA SMA SMA T. Muratani Klebsiella pneumoniae Rkp2038 E Metallo-β-lactamaseで分解されないAZTとCVAで阻止円径 の出現が認められることから、ESBL産生株であることがわ かる。 ESBLで分解されないLMOXの阻止径がSMAにより回復し ていることより、Metallo-β-lactamase産生株であることがわ かる。 AZTの阻止円の形が変であるが、実は誘導型のClass Cβ-lactamaseも産生していた。
SHV-12 (Class A), IMP-1 (Class B), DHA-1 (Class C)という 3つの広域β-lactamase産生株であった。その他に染色体上 にSHV-1を、プラスミド上にさらにTEM-1を有していた。 まれな株ではあるが、ディスク法の使い方を考える上で貴 重な株である。 CAZ /CVAAZT MOX MOX E AZT SMA SMA
