hon p.1 [100%] 467 島根大学総合理工学部物質科学科，6908504 松江市西 川津町 467 日化，2002, No. 3 森永・内ヶ島・Rahim・大西・高橋・小杉水溶液中におけるコルベ・シュミット反応
2002
The Chemical Society of Japan
―ノ
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ト ―
水溶液中におけるコルベ・シュミット反応
(2001 年 10 月 15 日受理)
森 永 直 樹・内ヶ島美岐子・Mohammad Abdur R
AHIM・大 西 一 聡
高 橋 和 文・小 杉 善 雄
緒
言
フェノール類の二酸化炭素によるカルボキシル化は Kolbe Schmitt 反応1)として，100 年も前から工業的に利用されてい る．アスピリン(oアセトキシ安息香酸），サリチル酸メチル，パ ス( pアミノサリチル酸)をはじめ，サリチル酸や pヒドロキシ 安息香酸の誘導体は医薬・農薬・防菌・防カビ剤として現在でも 広く用いられている．特に最近では 6ヒドロキシ2ナフトエ酸 と pヒドロキシ安息香酸の共重合で得られる全芳香族液晶ポリ マーが，通信機器内部の配線基板として大きな需要を有する． KolbeSchmitt 反応では一般にフェノールのアルカリ塩(Na また は K 塩)をオートクレーブに入れて，0.5 ― 5 MPa で CO2を導入 した後，高温にすることによりカルボキシル化反応が起こる．こ れは固体と気体の反応であり，収率を上げるために加熱すると場 合によっては熱分解する．均一系の反応にするために溶媒を用い ることもあるが，フェノールのアルカリ塩(PhOM)は，非常に吸 湿性で加水分解を受け易く，遊離のフェノール(PhOH)になると 反応は進まない．ところが，例外的にレソルシノールやピロカテ コール，フロログルシノールのようなポリヒドロキシベンゼンは 水溶液中でカルボキシル化されることが知られている．最近，当 研究室ではフェノールのアルカリ塩のカルボキシル化反応が CO2コンプレックス経由1)2)ではなく，CO2が直接反応すること を明らかにした3)．カルボキシル化が CO 2コンプレックス経由で なければ，水溶液中でもカルボキシル化が起こってもよいはずで あり，置換基に OH や NH2を有するフェノールでは反応が起こ り易くなると考えられる．そこで，mアミノフェノールの水溶 液中でのカルボキシル化を検討した． 実
験
. 試 薬 mアミノフェノール，レソルシノール，炭酸水素カリウム (KHCO3），トリエチルアミン，ジメチルホルムアミド(DMF) は，それぞれ特級品を購入(東京化成，和光純薬)して，そのまま 使用した．二酸化炭素(CO2)(純度 99.9以上)は山陰酸素株か ら購入した．緩衝液の調製に必要な塩化アンモニウム，水酸化ア ンモニウム，リン酸二水素カリウムおよびリン酸一水素ナトリウ ムはいずれも特級試薬を用いた．pH 8.0, 9.15 には Michaelis 緩 衝液を，また，pH 8.04, 9.18, 10.1 には Sorensen 緩衝液を4)用 いた． . 反 応 方 法 冷却管，温度計，CO2導入管を付けた 200 mL の四つ口フラス コに所定量のフェノール類をあらかじめ加温しておいた KHCO3 水溶液に加え，かき混ぜながら一定温度で反応させた．必要に応 じ，CO2を導入しながら反応を行った．オートクレーブ(耐圧硝 子工業株製，材質 SUS33，容量 200 mL)を用いる反応は，あら かじめ窒素置換したところにカリウムフェノキシドを入れ，CO2 を導入して，急速に所定の温度にまで加熱した．反応終了後は水 で冷却した後，少量の水を加えて反応混合物を取り出した． . 分 析 方 法 反 応 混 合 物 の 分 析 は 高 速 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ( HPLC: Shimadzu LC10AD; ODS column 150×4.6qmm)を用いて行った．溶出液メタノール/リン酸緩衝液＝5/95，流速 0.1 mL/ min，検出波長 215 nm を用いた．mアミノフェノールのカルボ キシル化反応速度測定には，反応混合物に内部基準物質( pヒド ロキシ安息香酸)を加えて定量を行った．生成物の確認は NMR, IR，および元素分析によった．
結果と考察
. KolbeSchmitt 反応 結核の特効薬「パス」の合成法として数多くの報告1)があるが， 水溶液中との比較のために，従来の KolbeSchmitt 反応を行っ た．mアミノフェノール(以下 mAP と略す)と水酸化カリウム から mアミノフェノールのカリウム塩(以下 mAPK と略す)を 合成して，CO2と反応させた．CO25 MPa, 150 °C, 3 時間の条件で，pアミノサリチル酸(以下 pAS と略す)(62.5)および， pAS がさらにカルボキシル化された 4アミノ6ヒドロキシイ ソフタル酸(0.2)が得られた． . 水溶液中でのカルボキシル化 これまでに，KolbeSchmitt 反応や Marasse 法5)以外に溶媒 (DMF)を適用した例6)もあるが，本研究では KHCO 3水溶液中で のカルボキシル化反応を速度論的に検討した．Table 1 に過剰量 の KHCO3存在下での mAP の減少速度から求めた速度定数を示 す．この反応は mAP 濃度([mAP])について一次であった．反 応温度を 60 °C と 50 °C で同じように速度を測定した結果，それ
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Scheme 1 The KolbeSchmitt reaction1)2).
Table 1 The carboxylation ofmaminophenol (mAP) with potassium hydrogencarbonate (0.1 mol) in aqueous solutions (30 mL) at 80 °C [mAP]a) 0/mol L－1 kb)/s－1 0.33×10－2 3.32×10－5 0.67×10－2 3.68×10－5 1.67×10－2 4.83×10－5 3.33×10－2 4.03×10－5 av. 3.97×10－5
a) [mAP]0denotes an initial concentration ofmamino phenol.
b) Pseudoˆrst order rate constants.
Scheme 2 The carboxylation ofmaminophenol.
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ぞれ 6.0×10－6と 1.6×10－6s－1であった．ここから反応の見掛
けの活性化エネルギーは 1.02×105Jmol－1と計算された．この
実験において，反応混合物の HPLC のクロマトグラムには保持 時間 1.4 min(mAP), 6.6 min(pAS)のピーク以外に 4.2 min に新 たな生成物が見られた．反応混合物溶液の pH を調整しエーテル 抽出した後，再結晶して薄褐色の粉末を得た．NMR スペクトル (d＝6.11(J3,5 2.16 Hz); 6.06(J5,68.05 Hz); 7.53(J6,58.38 Hz））， および IR スペクトル(3420, 3340, 1660, 1615, 1240 cm－1)から， 2アミノ4ヒドロキシ安息香酸(4ヒドロキシアントラニル 酸，以下 4HAA と略す)であることがわかった．反応の全容は Scheme 2 のように図示できる． . 4ヒドロキシアントラニル酸(4HAA)の合成 上記のように mAP のカルボキシル化反応で 4HAA が生成す ることが初めて見いだされた．4HAA の類縁体から植物中に存 在する抗菌性物質の前駆物質(Avenanthramide)が合成され，農 薬の成分として利用される可能性もある7)．4HAA の従来の合成 法は，安息香酸のジニトロ化物を部分還元，加水分解，水素付加 (白金触媒)などの数段階を経るものである8)11)．安価な KHCO 3 を用いて mAP から一段階で合成できれば，非常に簡単でしかも 有用な反応になる． そこで，反応時間，温度を変えて収率の向上を試みた．90 °C 以 上 で は 全 く 生 成 せ ず ， 60 °C で は 反 応 時 間 を 長 く し て も ， 4HAA の収率は一定量以上増加することなく，pAS の生成量が 増える傾向が見られた．このことから，4HAA は速度論的支配 の生成物であり，pAS が熱力学的支配の生成物であると考えら れた．このことを調べるために，4HAA を出発原料にして， KHCO3溶 液 と ほ ぼ 同 じ pH に な る よ う な Michaelis ま た は Sorensen 緩衝液中で経時変化を調べた．その結果，4HAA は徐 々に減少するが pAS には変換しないことがわかった．すなわち， 4HAA は 生 成 し て も た だ ち に 脱 炭 酸 反 応 を 起 こ し て し ま い 4HAA そのものは高収率で得られないことがわかった．したが って，収率を上げるには生成した 4HAA を系外に取り出さなけ ればならない．そこでまず，60 °C で 1 時間反応した後，氷冷し てa過するように操作法を変更した．a液に塩酸を加え pH 7 に して，冷蔵庫に保存した．a取した mAP と KHCO3はフラスコ
に戻し，0.2 mol の KHCO3と水 100 mL を加え，再びカルボキ シル化反応を行った．同じ操作を 2 回繰り返し行った．3 回目の 反応が終わったところで，すべてのa液を一緒にしてその溶液を pH 4 に調整してエーテル抽出を行った．続けて水相を pH 1 に 調整して再度エーテルで抽出した．エーテル抽出液はそれぞれ硫 酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を留去してカルボン酸を得た． pH 4 での抽出で得られた混合物では 4HAA が主成分(99.2)で， pH 1 では pAS が主成分(88.4)であった．4HAA の合計収率は 30.2，pAS は 6.0であった．未反応の mAP は 42.8回収さ れ，これは反復カルボキシル化反応にそのまま使用可能であった．
hon p.3 [100%] 469 469 日化，2002, No. 3 森永・内ヶ島・Rahim・大西・高橋・小杉水溶液中におけるコルベ・シュミット反応 4ヒドロキシアントラニル酸およびレソルシル酸の農薬・医 薬に関する情報を神戸薬科大学和田昭盛教授と京都大学農学研究 科宮川恒教授にご提供頂いた．研究費の一部を住友化学株筑波研 究所とダイトーケミックス株にご支援頂いた．
1) A. S. Lindsey, H. Jeskey,Chem. Rev.,57, 583(1957). 2) R. Ueno，科学と工業，33, 317(1959).
3) a) Y. Kosugi, Md. A. Rahim, K. Takahashi, Y. Imaoka, T. Kitayama, Appl. Organometal. Chem.,14, 841(2000); b) Y. Kosugi, K. Takahashi, Y. Imaoka., J. Chem. Res., 1999, 114; c) 小杉善雄，上野隆三，北山雅也，日特開， 平 11171819(1999); d) 小杉善雄，上野隆三，北山雅 也，特許，200072709(2000).
4) 日 本 化 学 会 編，“化 学 便 覧(基 礎 編）”， 改 訂 4 版， 丸 善 （1993), p. 336337.
5) O. Baine, G. F. Adamson, J. W. Barton, J. L. Fitch, D. R. Swayampati, H. Jeskey,J. Org. Chem.,19, 510(1954). 6) I. Hirao, Y. Kosugi, T. Matsuura, Y. Hironaka，有合化，
25, 417(1967).
7) a) H. Miyagawa, A. Ishihara, Y. Kuwahara, T. Ueno, S. Mayama,Phytochemistry,41, 1473(1996); b) A. Ishihara, H. Miyagawa, T. Matsukawa, T. Ueno, S. Mayama, H. Iwamura,Phytochemistry,47, 969(1998).
8) D. J. Drain, D. D. Martin, D. E. Seymour, F. S. Spring,J. Chem. Soc.,1949, 1498.
9) M. T. Bogert, A. H. KropŠ, J. Am. Chem. Soc., 31, 41 (1909).
10) K. Schoˆeld, J. C. E. Simpson,J. Chem. Soc.,1945, 512. 11) W. M. Rodionow, A. M. Fedorowa,Bull. Soc. Chim. Fr.,
6, 478(1939).
![Table 1 The carboxylation of m aminophenol (mAP) with potassium hydrogencarbonate (0.1 mol) in aqueous solutions (30 mL) at 80 °C [mAP] a) 0 /mol L －1 k b) /s －1 0.33×10 －2 3.32×10 －5 0.67×10 －2 3.68×10 －5 1.67×10 －2 4.83×10 －5 3.33×10 －2 4.03×10 －5 av](https://thumb-ap.123doks.com/thumbv2/123deta/6864801.1173359/2.1093.109.516.313.736/table-carboxylation-aminophenol-map-potassium-hydrogencarbonate-aqueous-solutions.webp)
