Hypergravity Exposure for 14 Days Increases the Effects of Propofol in Rats

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Title

Hypergravity Exposure for 14 Days Increases the Effects of

_{Propofol in Rats( 内容と審査の要旨(Summary) )}

Author(s)

岩田, ちひろ

Report No.(Doctoral

Degree)

博士(医学) 甲第938号

Issue Date

2014-02-19

Type

博士論文

Version

none

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/48136

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氏名（本籍）岩田ちひろ（岐阜県）学位の種類博士（医学）

学位授与番号甲第 938 号

学位授与日付平成 26 年 2 月 19 日学位授与要件学位規則第４条第１項該当

学位論文題目 Hypergravity Exposure for 14 Days Increases the Effects of Propofol in Rats 審査委員（主査）教授山口瞬（副査）教授伊藤八次教授飯田宏樹論文内容の要旨全身麻酔薬の効果は患者の年齢や性別，人種など様々な要因により変わることが知られている。過去の宇宙飛行実験では，宇宙から帰還した直後のサルが全身麻酔により死亡する事故があった。このことから，重力環境もまた麻酔の効果に影響を及ぼす要因である可能性があるが，未だ検証されていない。微小重力環境で過ごすことにより，筋骨格系，心血管系，前庭系には生理学的変化が生じる。中でも体組成の変化，前庭系を介した中枢の変化は過重力環境で過ごすことによっても同様に生じることが確認されている。本研究では，こういった変化が全身麻酔薬の薬物動態，薬力学に関与し，全身麻酔薬の効果に変化を及ぼす可能性について検討した。研究の目的は，過重力環境で過ごすことによる麻酔薬の効果の変化を検証することと，その機序を調べることとした。【対象と方法】実験は SD ラット(n = 48)を用いて行った。大型遠心機を用いて過重力(3G)環境を作り出し，ラットのうち 24 匹をその中で，残りの 24 匹を通常の重力(1G)環境下で 14 日間飼育した。重力の感知器である前庭系の関与を調べるため，それぞれの群を前庭系が正常なラット(1G-sham; n = 12, 3G-sham; n = 12)とあらかじめ前庭系を破壊したラット(1G-vestibular lesion (VL); n = 12, 3G-VL; n = 12)に分けた。また，それぞれの群 12 匹のうち 6 匹は麻酔薬効果の測定に，残りの 6 匹は麻酔薬血中濃度の測定に用いた。麻酔薬効果測定を行うためのラットには，脳波(EEG)電極，動脈・静脈カテーテルの留置を行った。実験当日，3G 環境で飼育したラット(3G-sham, 3G-VL)を，遠心機から取り出し，1–2 時間 1G 環境に順応させた後，麻酔薬の効果を調べる実験を行った。1G 環境で飼育したラット(1G-sham, 1G-VL)も以降は同じプロトコールで実験を行った。EEG，血圧を持続的に測定しながら，静脈麻酔薬のプロポフォール(20 mg/kg)を 5 分間かけて投与した。プロポフォール投与終了後，ラットの右下肢に針電極を留置し，電気刺激装置で矩形波痛覚刺激を 1 分毎に与えた。EEG 上 2 秒以上の suppression を伴う burst suppression が出現するまでの時間，ラットが下肢への電気刺激に反応して起き上がるまでの時間，および血圧をプロポフォール効果の指標とし，4 群で比較した。得られた結果がプロポフォール血中濃度の違いによるものかどうかを調べるため，それぞれの重力環境がプロポフォールの薬物動態に与える影響を調べた。各群の残りの 6 匹のラットに，動脈および静脈カテーテルの留置を行った。麻酔薬効果測定の実験と同様の手順で，静脈カテーテルからプロポフォール(20mg/kg)の投与を行い，プロポフォール投与終了後 0，3，6，9 分後に動脈から血液サンプルを採取した。直ちに遠心分離した後，血漿成分を冷凍保存し，HPLC により血漿プロポフ

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ォール濃度を測定し，4 群で比較した。

【結果】

3G 環境で 14 日間飼育したラットは，1G 環境で飼育されたラットに比べて体重が低値であった。この体重減少は，あらかじめ前庭系を破壊しておいたラット(3G-VL)では軽減された。プロポフォール投与前の血圧，心拍数，血漿アルブミン濃度，ヘマトクリット値には群間の差は認めなかった。プロポフォールの投与により，全てのラットで EEG は高振幅徐波を経て burst suppression を示した。血圧は投与中徐々に低下して投与終了直後から 2 分の間に最低値を示した。EEG，血圧ともにプロポフォールの投与終了後は投与開始前の波形，値へと徐々に戻っていく様子が観察された。

3G-sham は他の群に比べ，EEG での burst suppression 出現時間は早く，下肢電気刺激に反応するまでの時間は延長した。また，同じプロポフォール投与量(20 mg/kg)であったにもかかわらず， 3G-sham では投与終了後の血圧低下が大きかった。この様なプロポフォール効果の変化は，あらかじめ前庭系を破壊したラットでは，3G での飼育を行っても認めなかった(3G-VL)。また，前庭系を破壊しただけでは，プロポフォールの効果に変化は認めなかった(1G-VL)。血漿プロポフォール濃度は，いずれの群でも投与終了直後が最も高く，3，6，9 分後と，時間経過に従って低下を認めた。いずれの時間にも群間に差はなかった。【考察】

3G 環境で 14 日間飼育することにより，EEG 上深麻酔の指標である burst suppression を示すまでのプロポフォール必要量は減少し，プロポフォール投与後の覚醒に必要な時間は延長し，プロポフォール投与後の血圧低下は大きくなった。これらは，過重力環境で過ごすことにより，プロポフォールの効果が増強されることを示している。一方，血漿プロポフォール濃度の時間的推移には群間で差がなかった。このことから，作用増強は血漿プロポフォール濃度の違いによるものではなく，中枢での感受性が変わったことによるものであることが示唆された。さらに，前庭系をあらかじめ破壊したラットでは，このような作用増強が見られなかったことから，前庭系が中枢の感受性増強に関与していることが示唆された。【結論】過重力環境で 14 日間飼育することによりプロポフォール麻酔の効果が増強されることが確認された。また，この作用増強は，前庭系を介した中枢での感受性増強によるものであることが示唆された。論文審査の結果の要旨申請者岩田ちひろは, 過重力(3G)環境で 14 日間飼育したラットにおいて, 静脈麻酔薬プロポフォールの効果が増強されることを見出した。またこの変化には, 前庭系が大きく関与していることを明らかにした。本研究の成果は生理学および宇宙医学の発展に少なからず寄与するものと認める。［主論文公表誌］

Chihiro Iwata, Chikara Abe, Mitsuhiro Nakamura, Hironobu Morita: Hypergravity Exposure for 14 Days Increases the Effects of Propofol in Rats