東京医科大学八王子医療センター感染症科，

597

平成27年 9 月20日

ミノサイクリン・レボフロキサシン注射薬併用が 著効した日本紅斑熱の 2 例

1）

東京医科大学八王子医療センター感染症科，

東京医科大学病院感染制御部，

長崎県五島中央病院内科，

4）

東京医科大学微生物学分野

佐藤 昭裕

中村 造

池田 秀樹

水野 泰孝

藤井 毅

松本 哲哉

神田 哲郎

（平成 27 年 4 月 1 日受付）

（平成 27 年 5 月 29 日受理）

Key words : Japanese spotted fever, new quinolone, minocycline

序 文

日本紅斑熱に対する抗菌薬療法は，テトラサイクリ ン系抗菌薬を基本に，39℃ を越える発熱を認める重 症例にはニューキノロン系抗菌薬の併用療法が推奨さ

れている

．しかし，レボフロキサシン（LVFX）注

射薬を発症早期から併用し，良好な治療効果が得られ た報告は，われわれが検索した限りではこれまでにな い．今回，同じ地域でほぼ同時期に発症した日本紅斑 熱 2 症例に対して，臨床診断直後からミノサイクリン

（MINO）注射薬と LVFX 注射薬を併用したところ，

速やかに奏功した．両薬剤の併用は日本紅斑熱に対す る今後の治療薬の選択肢として考慮し得ると考えられ たので報告する．

症 例

症例 1 : 80 歳，女性（長崎県五島市在住）．

主訴：発熱，腰痛．

既往歴：高血圧．

現病歴：20XX 年 9 月 14 日に腰痛が出現して自宅 で臥床していたが，同月 18 日に 39℃ の発熱を認めた ため近医を受診した．採血施行後にアセトアミノフェ ンを処方され帰宅したが，翌日再診した際に肝障害を 指摘され，高熱も持続していたために当院を受診し，

同日入院となった．

入院時現症：意識傾眠傾向（GCS 11 E3 V4 M4），

血圧 144 ! 89mmHg，脈拍数 85 回 ! 分，体温 39.6℃，SpO

93％（室内気），四肢・体幹・手掌に紅斑が散在して おり，右膝窩に痂疲化した暗紫色の刺し口を認めた

（Fig. 1）．頭頸部や胸腹部に明らかな異常所見は見ら れなかった．

入院時検査所見（Table 1）では肝障害，血小板減 少，CRP 上昇がみられ，各種一般・抗酸菌培養検査 は全て陰性であった．

症例 2 : 63 歳，男性（長崎県五島市在住）．

主訴：発熱．

既往歴：多発性硬化症．

現病歴：20XX 年 9 月 13 日より手指関節のこわば り，疼痛を自覚していた．同月 19 日に 39.9℃ の発熱 が出現したため，翌日に当院を受診し，同日入院となっ た．

入院時現症：意識清明，血圧 117! 75mmHg，脈拍 数 85 回! 分，体温 37.2℃，SpO

97％（室内気），四肢・

体幹・手掌に紅斑が散在していたが，明らかな刺し口 は認めなかった．頭頸部や胸腹部に明らかな異常所見 は見られなかった．入院時検査所見（Table 1）では 軽度の肝障害，血小板減少，CRP 上昇がみられ，各 種一般・抗酸菌培養検査は全て陰性であった．

紅斑が手掌に及んでおり症例 1 ではダニの刺し口と 思われる痂疲化病変を認めたこと，両症例とも椿の実 を採取する目的で以前にも日本紅斑熱患者がみられて いた同じ地域の山へ過去 1〜2 週間以内に入っていた こと，および，一般検査所見から日本紅斑熱と臨床的 に診断した．両症例とも 39℃ を超える発熱があり，特 に症例 1 では意識障害を伴う重症例であり内服が困難 だったことから，入院当日より MINO 200mg! 日と LVFX 500mg! 日の併用による点滴投与を開始した．

入院日と 2 週間後に採取した Rickettsia japonica 血清 抗体価（免疫ペルオキシダーゼ反応）は，両症例とも

別刷請求先：（〒193―0944）八王子市館町 1163 東京医科大学八王子医療センター感染症科

佐藤 昭裕

佐藤 昭裕 他 598

感染症学雑誌 第89巻 第 5 号 Fig. 1 Eschar of case1

An  eschar  is  found  in  the  right  popliteal  fossa  in  case1. The eschar could be peeled easily.

Table 1 Laboratory findings on admission  and the course of the antibody test

Case1 Case2

Hemogram

WBC (/μL) 10,610 5,580

Neut. (/μL) 9,475 3,348

Lym. (/μL) 743 1,650

RBC  (/μL) 388×10⁴ 473×10⁴

Hb (dL) 11.5 13.6

Hct (%) 34.4 37.2

Plt. (/μL) 10.0×10⁴ 12.7×10⁴ Coagulation

PT (%) 88.5

PT-INR 0.97

aPT-T (s) 28.6

Fibrinogen (mg/dL) 476 D-dimer (µg/mL) 40.3 Biochemistry

TP (g/dL) 5.9 6.6

Alb (g/dL) 2.7 4.1

Na (mEq/L) 135.8 137.2

K (mEq/L) 3.21 3.36

Cl (mEq/L) 99.3 102

BUN (mg/dL) 25.6 9.3

Crea (mg/dL) 0.75 0.54

T-Bil (mg/dL) 0.46 0.54

AST (IU/L) 136 41

ALT (IU/L) 88 47

LDH (IU/L) 484 267

ALP (IU/L) 214 220

CK (IU/L) 210 105

CRP (mg/dL) 15.08 2.84

Antibody test (R.japonica antibody)

1st IgM ＜40 ＜40

2nd IgM 160 640

1st IgG 160 40

2nd IgG 20,480 80

にペア血清で有意な上昇がみられ，日本紅斑熱と確定 診断した（Table 1）．また，症例 1 の刺し口と思われ る痂疲部分を採取して PCR 法による遺伝子検査を 行ったところ，R. japonica 17k-Da 抗原遺伝子断片が 増幅された．症例 1 および 2 の治療経過を Fig. 2に示 す．両症例ともに MINO と LVFX を投与後 36 時間 以内に 37℃ 以下に解熱した．症例 1 は 10 日間，症例 2 は 7 日間の 2 剤併用点滴投与を行った後に退院と し，外来で MINO 200mg ! 日を 1 週間内服させた．内 服終了時の血液検査所見は，すべて正常範囲であった．

考 察

1984 年の最初の報告

以降，国内における日本紅斑 熱患者の報告数は年々増加傾向にあり，この数年間は 年間 100 名以上が，2014 年には 240 名の患者が報告 されている

．発生地も沖縄県から青森県まで広い地 域で確認されており，ツツガムシ病と並んで国内にお ける重要なリケッチア症のひとつとなっている

．本 報告の罹患地である長崎県五島市（離島）においても，

2007 年以降に今回の 2 症例を含めて 7 例の患者が発 生しており，特徴的な臨床像から速やかに臨床診断を 得ることができた．

日本紅斑熱に対する治療薬の第一選択は，テトラサ イクリン系抗菌薬である MINO およびドキシサイク リン（DOXY）である．しかしなが ら，MINO 投 与 中にもかかわらず病状が悪化する症例の報告も散見さ れるため

，より有効な治療法の確立が望まれる．日 本紅斑熱の発見者である馬原らは，重症化した症例や 死亡例の検討結果に基づき，1 日の最高体温が 39℃

を越える患者に対しては早期からのニューキノロン系 抗菌薬の併用を推奨している

．坂部らは，日本紅斑 熱 患 者 14 例 に 対 し て 臨 床 診 断 直 後 か ら MINO と ニ ュ ー キ ノ ロ ン 系 抗 菌 薬（シ プ ロ フ ロ キ サ シ ン

（CPFX）注射薬もしくは LVFX 経口薬）を併用した 結果，来院時すでにショック状態で翌日死亡した 1 例 を除いて，ほぼすべての症例で 36 時間から 72 時間以 降に急激に解熱し回復に向かったことを報告してい る

．Seki らの報告では

，MINO が無効であった症 例に対して 10 病日目より CPFX を投与したところ速 やかに軽快しており，その理由として CPFX の方が 細胞内移行性に優れているためである可能性を考察し ている．

これらの報告からも日本紅斑熱に対するニューキノ

ロン系抗菌薬の有効性は明らかであり，2012 年 3 月

の厚生労働省保険局の通達でも本症に対する CPFX

内服薬の使用が認可されている．しかしながら，CPFX

を常備していない医療機関では他のニューキノロン系

抗菌薬を選択しなければならず，また意識障害などで

経口投与ができない重症例や，多臓器不全による腸管

機能の低下時には血管内投与が必要となる．今回の 2

日本紅斑熱に対するキノロン注射薬併用効果 599

平成27年 9 月20日

Fig. 2 Clinical course

The patients became antipyretic within 36 hours after MINO and LVFX therapy was started. Laboratory data  show that MINO and LVFX therapy were effective.

症例では入院時より 5 日程度排便がなく，消化管機能 が低下していたことも予想される．LVFX は CPFX に比べ，内服においては健常状態で腸管吸収率が良い

（CPFX : 70％，LVFX : 99％

），注射薬では投与回数・

投与 volume が少ない，末梢静脈からの投与も可能と いうメリットがある．2 症例では LVFX 注射薬によ り速やかな血中濃度上昇が得られ，解熱までの時間が 36 時間以内へ短縮できた可能性が示唆される．MINO と LVFX 注射薬の併用経験については最近本学会誌 に報告されているが

，その症例は診断に難渋して有 効な抗菌薬が投与されるまでに 8 日間を要しており，

最終的には多臓器不全によって死亡している．本症の 病原微生物である Rickettsia japonica の分離株による 病原性の違いやテトラサイクリン系抗菌薬に対する耐 性変異などは現在のところ知られておらず，難治化や 重症化は宿主の免疫応答の違いによって生じている可 能性が示唆されている

．すなわち，高熱や意識障害 などを認め重症化が疑われる患者に対しては，速やか に血中濃度を上げる必要があり，発症早期から積極的

に LVFX 注射薬の併用を行うことが重要と考えられ る．

謝辞：稿を終えるにあたり，抗体検査を行っていた だいた馬原アカリ医学研究所の藤田博己先生，遺伝子 検査を行っていただいた福島県衛生研究所の門馬直太 先生には深く感謝いたします．

利益相反自己申告：申告すべきものなし

1

）Mahara F：Rickettsioses in Japan and the far East. Ann N Y Acad Sci 2006；1078：60―73.

2

）馬原文彦：日本紅斑熱の治療―重症例，死亡例

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3

）坂部茂樹，中村晴奈，吉岡真悟，豊島弘一，山

村賢太郎，柴崎哲典，他：日本紅斑熱 14 例の臨 床経過．日内誌 2009；98：383―7.

4

）馬原文彦：発疹と高熱を主徴とし Weil-Felix 反 応（OX2）陽性を示した 3 症例について．阿南 医報 1984；68（9）：4―7.

5

）国立感染症研究所感 染 症 情 報 セ ン タ ー ホ ー ム

ページ，感染症発生動向調査（http: !! www0.nih.

佐藤 昭裕 他 600

感染症学雑誌 第89巻 第 5 号 go.jp ! niid ! idsc ! idwr ! IDWR2014 ! idwr2014-52.pd

f）

6

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7

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8

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9

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10

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11

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12

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Intravenous Minocycline and Levofloxacin for Treatment of Two Cases of Japanese Spotted Fever Akihiro SATO

, Itaru NAKAMURA

, Hideki IKEDA

, Yasutaka MIZUNO

, Takeshi FUJII

,

Tetsuya MATSUMOTO

& Tetsurou KANDA

1)

Department of Infectious Diseases, Tokyo Medical University Hachioji Medical Center,

2)

Department of Infection Prevention and Control, Tokyo Medical University Hospital,

3)

Department of Internal Medicine, Nagasaki Goto Chuoh Hospital,

4)

Department of Microbiology, Tokyo Medical University

We report herein on two cases of Japanese spotted fever (JSF) treated with intravenous minocycline (MINO) and levofloxacin (LVFX). An 80 year-old woman (Case1) and a 63 year-old man (Case2) with high fe- ver (＞39℃) and wide-spread skin erythema were admitted because they were suspected of having devel- oped JSF. After admission, we treated them with intravenous MINO and LVFX. The patientsʼ fevers were resolved within 36 hours after antibiotics. They were diagnosed as having JSF based on the serological test, and Rickettsia japonica was detected from the genetic findings (PCR analysis from eschar) only in case 1. In the treatment of fulminant JSF (body temperature＞39℃) the prompt administration of a combination of tet- racycline and new quinolone has been recommended. The number of cases of JSF and its endemic area are gradually increasing in Japan. As for new quinolones, ciprofloxacin and tosufloxacin have been used against to JSF in Japan, but LVFX may become a new option.

〔J.J.A. Inf. D. 89：597〜600, 2015〕