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要 旨 バセドウ病術後に副甲状腺機能低下症と Hungry bone syndrome のため低カルシウム（Ca）血症が遷延した症例を 経験した．症例は 10 歳代後半男性，甲状腺中毒性周期性四

バセドウ病に対する甲状腺全摘術後に低Ca血症が遷延した一例

竹　村　和　哉　　芦　田　直　毅　　清　水　康太郎　　大　矢　良　平

北　村　貴　裕　　山　本　佳　史　　宇　野　敦　彦

畑　　　雅　久　　藤　田　洋　平　　馬屋原　　　豊

島　田　果　林　　林　　　晃　正

A case of severe hypocalcemia prolonged after total thyroidectomy for Graves’ disease

Kazuya Takemura, Naoki Ashida, Kotaro Shimizu, Ryohei Oya, Takahiro Kitamura, Yoshifumi Yamamoto,

Masahisa Hata, Yohei Fujita, Yutaka Umayahara, Karin Shimada, Terumasa Hayashi, and Atsuhiko Uno

Abstract

We presented here a case that post-operative hypoparathyroidism and hungry bone syndrome caused severe and prolonged hypocalcemia after surgery for Graves’ disease. A man in his late teens was diagnosed as Graves’ disease at the time of emergent hospitalization for thyrotoxic periodic paralysis. Since an anti-thyroid agent induced skin eruption as a side effect, total thyroidectomy was performed at 23rd day after the diagnosis. To compensate severe hypocalcemia appeared after surgery, intravenous administration of calcium was needed for more than 3 weeks in addition to oral supplementation of calcium and biologically active vitamin D. Although a low level of parathyroid hormone was confirmed post-operatively, the amount of calcium needed in this case was apparently larger than usual dose for post-thyroidectomy hypoparathyroidism. It is considered that calcium deficiency in the bone due to a thyrotoxic effect on bone mineral metabolism was pre-operatively latent but appeared post-operatively, which is a kind of hungry bone syndrome. Pre-operative high levels of serum calcium and phosphorus suggested the hypermetabolic catalytic state of bone mineral homeostasis. Preservation of parathyroid function at surgery and management for hungry bone syndrome should be particularly important in case that surgery for Graves’ disease would be performed following a short period of thyroid function control.

Key words：Graves’ disease, hyperthyroidism, surgery, hypocalcemia, hungry bone syndrome

肢麻痺を契機にバセドウ病と診断された．抗甲状腺剤の副作 用のため，発症 23 日目に甲状腺全摘術を行った．術後に生 じた低 Ca 血症に，Ca 製剤や活性型ビタミン D 製剤の経口 投与に加え，Ca 製剤の経静脈投与を 3 週間以上要した．本 症例では術後副甲状腺機能の低下を認めたが，通常の術後副 甲状腺機能低下と比べ多量の Ca 補充を要した．甲状腺ホル モンの過剰は骨代謝を亢進し，骨は相対的に Ca 欠乏となる． 甲状腺摘出により急速に甲状腺機能が是正されると骨は Ca を吸収し，Hungry bone syndrome とされる低 Ca 血症を来 たすと考えられる．本症例での術前の血清 Ca や血清リン（P） の高値は，術前の骨代謝亢進を示唆した．特に術前に甲状腺 機能の制御されている期間が短い症例では，手術での副甲状 腺の機能温存と，Hungry bone syndrome を生じた場合の対 処が重要となる． は じ め に バセドウ病による甲状腺機能亢進症に対しては，抗甲状腺 剤による薬物治療，放射性ヨウ素（131_{I）によるアイソトー} プ治療，手術による外科的治療があり，抗甲状腺剤内服によ る治療がまず行われることが多い．手術は甲状腺機能亢進状 態を早期に確実に改善できる方法であり，その適応は，抗甲 状腺剤に副作用のある症例，抗甲状腺剤で寛解しない難治症 例，短期間での治療を希望する症例，甲状腺悪性腫瘍合併症 例，甲状腺腫が大きな症例，抗甲状腺剤のコンプライアンス が悪い症例，通院が困難な症例などが挙げられる1）_．手術で は，術後の出血，甲状腺クリーゼ，反回神経麻痺，甲状腺機 能低下症，副甲状腺機能低下症などの合併症リスクがある． 術後に副甲状腺機能が低下すると，低 Ca 血症となるが，Ca 製剤や活性型ビタミン D 製剤の経口的薬物療法によりコン トロールされる． 今回，バセドウ病に対して甲状腺全摘術を施行し，術後に 重度の低 Ca 血症が遷延した症例を経験した．本例は術後に 副甲状腺機能低下を来たしていたが，当科でのこれまでの甲 状腺（亜）全摘術後に要した Ca 製剤の量と比較し，本症例 では明らかに多量の Ca 製剤の補充を要した．Hungry bone syndrome の状態であったと考えられ，症例の経過を提示し 考察する． 症 例 生来健康な 10 歳代男性．家族歴に甲状腺疾患を認めなかっ た．起床時より四肢脱力と歩行困難があり当センター救急外 来を経て緊急入院となった．37.5 度の発熱，脈拍 115 bpm と頻脈，甲状腺軽度腫脹，徒手筋力テストでは上肢 4 ～ 5， 下肢 2 ～ 3 であり下肢優位に筋力低下を認めた．初診時の血 液検査の結果を表1 に示す．著明なカリウム（K）の低下， P の低下，甲状腺ホルモン（FT3，FT4）の上昇，甲状腺刺 激ホルモン（TSH）低下，TSH レセプター抗体上昇を認め， バセドウ病に伴う低カリウム性周期性四肢麻痺と診断し，K 製剤による補充，およびチアマゾール 15 mg/day とヨウ化 カリウム 50 mg/day による抗甲状腺剤治療を開始した．K 製剤補充により四肢麻痺の症状は速やかに改善し，血清 K は 3.9 mM/L，P は 4.6 mg/dL と上昇を認めた．発症 6 日目 に一旦退院となったが，発症 8 日後に同様の下肢脱力を認め， 再度緊急入院となった．再び血清 K 1.9 mM/L，P 1.8 mg/ dL と低値であった．K 製剤の補充により症状は改善され， 発症 9 日目 K 4.2 mM/L，P 4.0 mg/dL と正常範囲となった． 表 1　初診時血液検査

図表

表

_{1 初診時血液検査}

甲状腺ホルモンは発症 16 日目で FT3 8.33 pg/mL，FT4 2.61 ng/dL と依然，甲状腺機能亢進状態であったため，チアマゾー ルを 30 mg/day に増量したところ全身に皮疹を認めた．チ アマゾールを減量し，抗アレルギー剤を併用した．このため 継続的な内科的コントロールは困難と判断し，手術の方針と なった．血清 K 値が正常化後の血液検査では，ALK-P 165 ～ 275 IU/L，1,25-（OH）2VitaminD 16.0 pg/mL（正常値： 20 ～ 60 pg/mL）， 副 甲 状 腺 ホ ル モ ン（intact-PTH） 32.6 pg/mL（正常値：10 ～ 65 pg/mL）は正常範囲内にあったが， 血清補正 Ca 9.3 ～ 10.3 mg/dL と P 4.0 ～ 6.0 mg/dL は共に 正常上限～高値を示していた．発症 22 日目，TSH <0.0050 μU/mL は依然抑制されていたが，FT3 5.85 pg/mL，FT4 2.60 ng/ dL は正常に近づいた． 発症 23 日目全身麻酔下に甲状腺全摘術が施行された．術 中に右下，左上，左下の副甲状腺と思われる組織を視認し， 局所に温存した．出血量は 40 ml，摘出重量は 53.1 g であっ た．手術当日夜は甲状腺全摘術後の通常手順に従い，グルコ ン酸 Ca（カルチコール®_{）850mg/day の経静脈投与を行い，} 術後 1 日目に intact-PTH 3.30 pg/mL と副甲状腺機能低下 を認めたため，グルコン酸 Ca を継続し，乳酸 Ca，アルファ カルシドールの内服を開始した（図1）．低 Ca 血症が続くた め，内服薬の増量や力価の強い沈降炭酸 Ca およびカルシト リオールに変更したものの，術後 14 ～ 18 日目にはグルコン 酸 Ca 8500 mg/day（20 アンプル，1 アンプル：5ml，1.95 mEq） の経静脈投与を要した．intact-PTH 値は術後 22 日目で 6.10 pg/mL と低値のままであったが，グルコン酸 Ca の経静脈投 与が術後 25 日目で不要となったため退院可能となった．退 院後は他院にて甲状腺ホルモン剤（レボサイロキシン 150 μ g）内服の継続とともに，Ca 製剤，活性型ビタミン D 製剤 内服を漸減しつつ経過観察となった． 考 察 本症例は低カリウム性周期性四肢麻痺を契機に診断された バセドウ病であり，治療早期に抗甲状腺剤治療を開始したが， 副作用が出現したため手術の適応となった．術後に甲状腺ク リーゼを起こさないため，甲状腺ホルモンは術前にできるだ け正常範囲にする必要があり，本症例も抗甲状腺剤とヨウ化 カリウムの組み合わせで調整を試みた．ヨウ化カリウムは ヨード有機化の阻害と甲状腺内に蓄積された甲状腺ホルモン の放出を抑制するが，ヨウ化カリウムを継続すると甲状腺ホ ルモンの放出抑制がなくなるため（エスケープ現象）2）_，数週 間程度で手術が望まれ，本症例でも発症 23 日目で手術となっ た． バセドウ病に対する手術は，甲状腺両側亜全摘術（およそ 2/3 以上を摘出），一側葉を切除し対側葉を亜全摘する術式 （Dunhill 法），甲状腺超亜全摘術（残置甲状腺量を 2.0g 以下 にする術式）あるいは甲状腺全摘術がある3）_{．残置甲状腺量} が術後の甲状腺機能と関連性が高く，残置量を多くすると， 術後の甲状腺機能低下症は少なくなるが再発率は高くなり， 逆に残置量を少なくすると，再発率は低くなるが甲状腺機能 図 1　血清補正Ca値と薬物による調整の経過 血清補正 Ca 値の推移（実線）とグルコン酸 Ca 製剤の経静脈投与の量（縦棒 A/day，1A：5ml，1.95mEq） および内服投与した Ca 製剤（上段）と活性型ビタミン D 製剤（下段）の 1 日用量と経過． 横軸は手術日（OPE）から術後の日数 （POD）．

図

_{1 血清補正 Ca 値と薬物による調整の経過}

血清補正

_{Ca 値の推移（実線）とグルコン酸 Ca 製剤の経静脈投与の量（縦棒 A/day,}

1A：5ml, 1.95mEq）および内服投与した Ca 製剤（上段）と活性型ビタミン D 製

剤（下段）の

1 日用量と経過。横軸は手術日（OPE）から術後の日数（POD）。

低下症が多くなる4）_{．甲状腺亜全摘術は，反回神経や副甲状} 腺機能の温存がされやすいが，本症例では年齢が若く，低カ リウム性四肢麻痺を繰り返し発症し，抗甲状腺剤に副作用を 認めたため，再発防止を優先して全摘術を選択した． 甲状腺（亜）全摘術では，術中に副甲状腺が摘出された り，副甲状腺への血流が低下する可能性があり，術後副甲状 腺機能低下症のリスクがある．本症例では，術中に副甲状腺 と思われる 3 腺を局所に確認し副甲状腺機能を温存するよう に試みたが，術翌日の intact-PTH が低値であったため，グ ルコン酸 Ca 製剤の経静脈投与および Ca 製剤，活性型ビタ ミン D 製剤の内服を開始した．表2 に当科で 2012 年 1 月～ 2016 年 6 月までに甲状腺（亜）全摘を施行した 138 例のう ち，副甲状腺機能低下症を認めた症例数および術後 14 日目 以降にグルコン酸 Ca の経静脈投与を要した症例数を示した． バセドウ病に対し手術を施行した 46 例中，術翌日に intact-PTH <10 pg/mL であった症例は 6 例（13.0%）であり，グ ルコン酸 Ca の経静脈投与を術後 14 日目以降に要した症例 は本症例のみであった．またバセドウ病の術後半年以降では， 全例で Ca 製剤，ビタミン D 製剤が不要となっており，副甲 状腺機能低下症が生じた場合は，副甲状腺への血流低下によ る一過性の障害があったためと考えられる．甲状腺癌の場合 は，全 92 例中，術翌日に intact-PTH <10 pg/mL であった 症例は 54 例（58.7%）あり，グルコン酸 Ca の経静脈投与を 術後 14 日目以降に要した症例も 1 例あった．甲状腺癌手術 ではリンパ節郭清に伴って副甲状腺を合併切除する場合が多 く，一旦切除した副甲状腺を確認して移植することもあるが， バセドウ病に比べて術後の副甲状腺機能低下症となるリスク は高い．それでもほとんどの例で術後 2 週間以内に Ca 製剤 の経静脈的投与は終了し経口的薬物療法のみとなる．本症例 では通常より多量の経口的薬物療法を行ったにもかかわら ず，血清補正 Ca 濃度が低下し，術後 14 日目以降もグルコ ン酸 Ca 製剤の経静脈投与を要したことから，低 Ca 血症の 遷延には，副甲状腺機能低下症以外の原因があると考えられ た． Etheridge らは甲状腺全摘術後の低 Ca 血症の理由につい て，副甲状腺機能低下症以外に，腸管からの吸収障害，ビタ ミン D 製剤の不足，ビスホスホネート製剤の使用，マグネ シウム欠乏，Hungry bone syndrome の可能性を指摘してい る5）_{．Hungry bone syndrome とは，一般的に副甲状腺機能}

亢進症の術後に起こる合併症であり，術前に過剰に分泌され る PTH により高回転型骨粗鬆症となり，その状態から手術 により PTH が低下すると，骨が Ca を貪欲に吸収するため に，低 Ca 血症が遷延する現象である6）_{．バセドウ病の術後} にも同様の現象が起こることが報告されている5,7,8,9）_．甲状腺 ホルモンに骨への作用があることは 1970 年代に証明され10）_， 近年は骨に甲状腺ホルモン受容体の種々のサブタイプが発現 していることが報告されている11）_{．T3 は骨芽細胞および破} 骨細胞を活性化させ，骨形成と骨吸収がともに亢進するもの の，骨吸収量が骨形成量を常に上回るため，甲状腺機能亢進 症では骨密度は減少していき高回転型骨粗鬆症を示す．この 状態で，甲状腺手術を施行し甲状腺機能を正常化させると， 減少した骨密度を回復させるため骨形成量が骨吸収量を大き く上回り，血中の Ca が骨へと移行するため，低 Ca 血症と なる12,13）_{．本症例でも副甲状腺機能低下症に加えて，Hungry} bone syndrome が生じていたものと考えられる． 本症例の術前の血清 Ca と P の経過をみると，血清 Ca は 正常から高値を推移し，血清 P についても，周期性四肢麻 痺で緊急入院となった 2 回の血液検査では低値であったもの の，血清 K 値の回復後は正常上限から高値を推移した．甲 状腺機能亢進症では骨吸収の亢進を反映して，血清 Ca が正 常上限～高値となり，総 Ca 濃度では 20% の症例で，Ca イ オン濃度では 50% の症例で上昇がみられると報告されてい る14）_{．また骨代謝が亢進するため血清 P も上昇を示すが}15）_， 甲状腺機能亢進症に伴う周期性四肢麻痺では低 P 血症にな ることが報告がされている16）_{．本症例では，腎機能に問題が} なく，intact-PTH，1α，25-（OH）2VitaminD が正常範囲 に関わらず，血清 Ca と P が高値の傾向を示したことは，甲 状腺機能亢進症によって骨代謝が亢進していたことを示唆し た．ただし，骨代謝のマーカーの 1 つである ALK-P につ いては本症例では正常範囲にあった．甲状腺機能亢進状態に なると，まず骨吸収が亢進し，次いで骨形成が亢進してくる までに約 1 ヶ月の time lag があるとされる17）_{．ALK-P が正}

常範囲であったのは亢進状態になってからの期間が短いため と考えられる．甲状腺機能亢進症は ALK-P を上昇させ18）_， バセドウ病術後に低カルシウム血症が持続した例で，術前の ALK-P が高値であったという報告もある19）_． 本症例の診断のきっかけは，低カリウム性周期性四肢麻痺 であったが，甲状腺機能亢進症のなかで，本症が発症する頻 度は低い20）_{．甲状腺機能亢進症は一般的に女性に多くみられ} るが低カリウム性周期性四肢麻痺は男性に多く，特に若いア ジア人に多いと言われている21,22）_{．発症機序について，Lin} らは甲状腺ホルモンが直接に，また間接的にアドレナリンや インスリンなどを介して Na+_-K+ _{ATPase を活性化し，K を} 表 2 甲状腺（亜）全摘を施行した症例のうち，副甲状腺機能低下症を認 めた症例数および術後 14 日目以降に Ca 製剤の経静脈投与を要した 症例数（当科 2012 年 1 月～ 2016 年 6 月） 表2 甲状腺（亜）全摘を施行した症例のうち，副甲状腺機能低下症を認めた症例数 および術後14 日目以降に Ca 製剤の経静脈投与を要した症例数（当科 2012 年 1 月〜2016 年 6 月）

細胞内に移行させ，イオンチャネルの阻害を引き起こし，細 胞の逆説的脱分極を生み，結果的に四肢麻痺が起こると説明 している20）_{．甲状腺機能亢進症の程度や症状の重さと低カリ} ウム性周期性四肢麻痺の発生には強い関連はなく，低カリウ ム性周期性四肢麻痺を認めた症例のうち 17% のみが甲状腺 機能亢進症の症状が強い症例であったという報告がある23）_．

本例で骨代謝が亢進して術後に Hungry bone syndrome を 来たしたことと，低カリウム性周期性四肢麻痺で発症したこ ととの関連は不明である． 本症例では術後の副甲状腺機能低下症と Hungry bone syndrome により低 Ca 血症が遷延したと考えられ，Ca 製剤 の静脈投与を長期に要したため入院が延長した．術前に甲状 腺機能亢進による骨代謝の亢進が示唆され，甲状腺ホルモン のコントロールができている期間が短い症例では特に，手術 での副甲状腺の機能温存と，Hungry bone syndrome が生じ た場合の対処が重要となる． 文 献 1） 日本甲状腺学会　バセドウ病治療ガイドライン2011　第 1部総論　3手術による治療，16-21頁，南江堂，2011 2） 日本甲状腺学会　バセドウ病治療ガイドライン2011　第 2部薬物治療　 3無機ヨードによる治療，68 -74頁，南 江堂，2011 3） 小原孝男，松塚文夫，栗原英夫：内分泌外科の要点と盲 点，監修幕内雅敏，100-112頁，文光堂，2007

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