肺炎球菌ワクチン接種後の年齢別抗体反応の検討

U本小児循環器学会雑誌 11巻6号 763〜766頁（1995年）

無脾症候群における感染予防について

肺炎球菌ワクチン接種後の年齢別抗体反応の検討

（平成7年5月1日受付）

（平成7年10月2日受理）

D北海道大学医学部小児科，2灰使病院小児科，3個立函館病院小児科 清水  隆1） 古田 博文1）

武田宏一郎1） 小田川泰久1）

太田八千雄2） 衣川 佳数3｝

信太  知1） 南雲  淳1）

崎山 幸雄1） 三浦 正次2）

間  峡介3）

key words：無脾症候群，肺炎球菌ワクチン， IgG2サブクラス抗体，免疫グロブリン置換療法

      要  旨

 1歳4カ月から12歳10カ月の無脾症候群10例に肺炎球菌ワクチンを接種し，3〜4週後の抗体価を IgG1， G2分画で測定した．接種時年齢が3歳8カ月以上の6例をA群，2歳前後の4例をB群とし抗 体反応を比較検討した．その結果，抗肺炎球菌英膜多糖体抗体が含まれるIgG2分画ではB群がA群に

比し有意に接種後の抗体価が低かった（p＜0．05）．この原因としては生理的なIgG2産生の遅れなどが影

響しているものと考えられた．脾摘後感染症は術後2年以内に80％以上が生じ特に2歳未満での脾摘が

危険とされている．無脾症候群においても肺炎球菌ワクチンに充分な抗体反応が期待できない2歳未満 の例に対し抗生剤予防投与や静注用免疫グロブリン製剤による置換療法などの感染予防対策につき検討 が必要である．

      はじめに

 1988年に23種類の肺炎球菌英膜多糖体抗原を含有す る肺炎球菌ワクチン（PneUmovax）が市販され，脾機 能不全者，心臓・呼吸器の慢性疾患，腎不全，肝機能 不全，糖尿病などの基礎疾患のある患者，免疫抑制療 法予定者などが投与対象とされている．無脾症候群は 先天性脾欠損に心房内臓錯位やチアノーゼ性複合心奇 形を合併することを原則とし肺炎球菌ワクチンの適応 と考えられる．1991年に心房内臓錯位症候群12例に肺 炎球菌ワクチンを接種し抗体価を測定したところ，抗 体産生が66．7％の症例において対照群よりも劣ること を見いだした1）．今回は無脾症例に対象を限定し，接種 年齢による抗体反応性の違いを検討した．

      対  象

 対象は表1の症例一覧に示すごとく脾の欠損が証明 された無脾症候群のうち，感染の反復などで肺炎球菌

別刷請求先：（〒060）札幌市北区北15条西7丁目      北海道大学医学部小児科  清水  隆

ワクチン接種を希望した10例である．症例9，10は鎖 骨下動脈 肺動脈短絡術を両側に施行後，種々の感染 を反復し長期入院を余儀なくされたため，2歳以下で はあったが両親の強い希望でワクチンを接種した．男 女比は7：3，接種時年齢は1歳4カ月から12歳10カ 月，平均5歳1カ月土3歳8カ月であった．接種時年

齢が3歳8カ月以上の症例1〜6をA群，2歳1カ月

から1歳4カ月の症例7〜10をB群とした．無脾の診 断は症例4はMRI，症例7はCT，それ以外はScinti−

graphyによって行った．予後としては5例が死亡し，

死因は突然死2例，心不全死2例，FOntan手術時死亡 1例であった．肺炎球菌による敗血症は経験しなかっ た．死亡した5例の死亡年齢は11歳4カ月±3歳1カ 月でワクチン接種後3年以上経過して不幸の転帰をた どった．先天性心奇形はすべて単心房・共通房室弁・

単心室であり，症例3が肺動脈狭窄であった以外は肺 動脈閉鎖であった．症例3以外の全例に鎖骨下動脈

一肺動脈短絡術が施行されていた．

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764−（20） 日小循誌 11（6），1995 表1 症例一覧表

症 例 性別 接種時

年齢

無脾の

診断 予後／死亡年齢 死因 心  奇  形

一

1．

M

^{12y10m Scinti 死亡／15ylOm 突然死} 単心房・共通房室弁・単心室・肺動脈閉鎖

2．

M 10y3m

^{Scinti 死亡／13y5m 心不全 〃}

3．

F 6yl〔〕m ^Schlti 死亡／11y3m ^心不全 単心房・共通房室弁・単心室・肺動脈狭窄

A

^4．

M 5y8m

^{MRI 死亡／10y3m 手 術} 単心房・共通房室弁・単心室・肺動脈閉鎖

5．

M 4y8m

^{Scillti 生存 〃}

一

6．

M 3y8m

^{Scinti 死亡／6y7m 突然死 ノノ}

一

7．

M 2ylm ^CT

^{生存 〃}

8．

F

2y

^{Scinti 生存 〃}

B ^9．

F

ly7m

^{Scinti 生存 〃}

一10．

M 1y4m

^{Scinti 生存 〃}

      方  法

 無脾症候群10例と対照として12歳から40歳（平均31

歳）の健常志願者6例に肺炎球菌ワクチン

（Pneumovax）0．5ml（菌体英膜poly saccharide 575 μg含有）を接種し，接種前と接種3〜4週後の血清を 採取した．Eisenbergらの方法に準じたPneumovax

を抗原としたEnzyme−linked immunosorbent assay

（ELISA）法2）により抗Pneumovax特異IgG1および IgG2抗体価を測定した．

      結  果

 対照群ではIgG1抗体は接種前2．6±1．1μg／mlから 接種後21．9±13．2μg／mlへ， IgG2抗体は53．0±27．0 μg／mlから437．5±131．7μg／mlへと上昇した．一方無 脾症候群10例のワクチン接種前後のIgG1， G2抗体反 応は表2に示すごとくであり，IgG 1抗体価はA群では 1．8±0．6μg／mlから19．1±6．0μg／mlへ， B群では 1．0±1．3μg／mlから16．5±21．5μg／mlへ， IgG2抗体

表2 A，B群の肺炎球菌ワクチン接種前後の抗体反  応一覧表

症 例 接種時

年齢   IgG1

前 μ9／m1 後   IgG2 前 μ9／m1 後

一

1． 12y10m 0．9 →  17．6 23」  →  195．2

2．

10y3m

^{2．5 →  8．4} 16．8 →  106．2

3．

6ylOm

2．5 →  21．4 5．3 →   44．7

A

^4．

5y8m

1．3 →  17．9 68．0 →  269．O

5．

4y8m

1．4 →  20．6 9．1 →  632

一

6．

3y8m

2．3 →  28．5 42．6 →  44．0

一

7．

2ylm

^{0．6 →  3．2} 0．9 →  11．5

8．

2y

3．2 →  53．7 1．7 →   9．3

B ^9．

ly7m

^{0   →  5．1} 0   →   6．3

一10．

1y4m

0．4 →   4．1 2．5 →   9．7

価はA群では27．5±21．7μg／m1から120．4±84．4μg／

mlへ， B群では1．3±0．9μg／mlから9．2±1．9μg／ml へ上昇した．IgGl分画では接種前，接種後の抗体価に A群B群間で有意差を認めなかったが，IgG2分画では 接種後の抗体価はA群がB群に比し有意に高値を示

した（p〈0．05）（図1）．健常対照群とA群，B群の IgG2抗体反応を比較すると，無脾症候群10例の接種後 抗体価はいずれも健常対照群以下であった（図2）．

      考  案

 脾の感染防御上の役割として，①血液のin−line

mcg／ml

200

100

0

lgG2

・Group A

。Group B

Tll←ーーーー一

﹈

 P〈O．05

Pre Post

図1 A，B群の肺炎球菌ワクチン接種前後のIgG2抗 体反応

 （平均±1標準偏差）接種後のA群，B群の抗体価に 有意差有り．（p〈0．05）

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平成7年12月1日

lgG2 mcg／ml

    ・Control

 600

    ・Group A     。Group B

400

200

0

 −︑且

Pre Post

図2 肺炎球菌ワクチン接種前後のIgG2抗体反応

■：対照群の平均±1標準偏差，●：A群の抗体反応

（6例），○：B群の抗体反応（4例）

filter，②IgM早期抗体の産生，③補体alternative pathwayに関与，④opsonin活性と貧食に関与，⑤ TuftsinやProperdin産生などが挙げられる3）．無脾症 候群や脾摘などによる脾機能不全例は感染防御上大き

な欠陥があることが指摘されている4）5）．従来本邦にお いては，無脾症候群の死因の多くは合併心奇形による ものであり，感染によるものは少ないという意見で あった6｝．しかしながら自験例では2歳以下の無脾症 候群の死因の71．4％は在宅突然死であり，この中に劇 症感染症が含まれる可能性が否定できない．Brigden7）

によれば脾摘後感染症は術後2年以内に80％以上が生 じ，特に2歳未満での脾摘が危険とされている．また Singer8）によれば無脾児の感染率は健常児の100倍で あり，両者とも原因菌として約半数が肺炎球菌として いる．肺炎球菌はdoubling timeが早く，英膜がma・

crophageによる倉食に抵抗性のため，感染防御にはあ らかじめ抗体を産生しておきmacrophageにより免 疫殺菌され易くすることが望ましい．そこで肺炎球菌 ワクチンが適応となるが，脾摘例では抗体価の上昇が 悪く，且つ効果持続が短いことが報告されている9｝．今 回の無脾症候群を対象とした肺炎球菌ワクチンの抗体 反応の検討では，全体としても健常成人での抗体反応 には及ばず，さらに2歳前後の接種例では有意に抗体 価上昇が劣った．その理由として，①多糖体抗原に対 する抗体は免疫系の成熟にともないIgG1分画から IgG2分画に移行するとされ，2歳未満ではIgG2の産

765−（21）

生が充分ではないこと．②年長児はnatural selection が働いた後の症例で，無脾症候群といえども脾欠損に よる粒子状抗原への抗体産生低下が他の細網内皮系に より代償されている可能性があること．③年長児では それまでに肺炎球菌に対して自己の抗体が出来ており ワクチンがブースターとして働いた可能性があること などが想定される．いずれにせよ2歳以下の無脾症候 群は肺炎球菌の感染に対抗できるだけの抗体を有して おらず，たとえMurdochら1°）の報告にあるように生 後6〜12カ月の児に肺炎球菌ワクチンを接種しても予 防効果は乏しいと考えられた．そこで2歳以下の無脾 症候群には充分な抗体反応が望めない肺炎球菌ワクチ ン以外の何らかの感染予防対策が必要と考えられる．

従来提唱されてきた抗生剤の予防投与1°川）は新生児期 から抗生剤を継続的に服用させることの是非，怠薬の 問題必ずしも感受性のある菌に感染するとは限らな いこと，アレルギーをおこす可能性，投与期間が不確 定などで適応に関しては問題点も多い．石坂ら12）は乳 児期一過性抗多糖体抗体不全による乳児期反復性中耳 炎に対し静注用免疫グロブリン製剤による置換療法を おこない有効と報告している．今後，無脾症候群の乳 幼児例に対する免疫グロブリン製剤による置換療法の 臨床応用を検討する必要があると考えられた．

      結  語

 ①10例の無脾症候群を3歳以上と2歳前後のA，

B2群に分け肺炎球菌ワクチン接種に対する抗体反応 を検討した．

 ②その結果，抗多糖体抗体が含まれるIgG2分画抗 体価は接種後にA群がB群に比し有意に高値を示し

た（p〈0．05）．

 ③肺炎球菌ワクチンに充分な抗体反応が期待でき ない2歳未満の無脾症候群に対し，静注用免疫グロブ リン製剤の置換療法などの感染予防対策につき検討が 必要である．

 本稿の要旨は第8回日本小児脾臓研究会（1995年3月・東 京）において発表した．

 稿を終えるにあたり，小林邦彦教授のこ校閲に深謝致し

ます．

      文  献

 1）清水 隆，小島公一，間 峡介，信太 知，衣川佳    数，小西貴幸，崎山幸雄，松本脩三：心房臓器錯位   症候群における肺炎球菌ワクチン抗体反応の検    討．日児誌 1991；95：2072−2073

 2）松本脩三，崎山幸雄，石坂明人：IgGサブクラス欠    損症におけるIgGサブクラス測定法の検討．厚生

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766−（22） ll本ノJ・リ己f盾環器手 1：会駕島誌  算↓ll巻  2君6号

  省特定疾患免疫不全症候群調．査研究班，昭和62年   度研究報告書，1988；8790

3）Zvi Spirer： The role of the spleen in immmlity   and infection， advances ill Pediatrics， Chicago，

  Year Book Medical Publisherg． ，1980， pp55 88 4）Dickerman JD：Splenectomy and sepsis：A   warning． Pediatrics l979；63：938−941 5）Waldman JD， Rosenthal A， Smith AL， Shurin S，

  Nadas AS： Sepsis and c（mgenital asplenia．J   Pediatr 1977；90：555 559

6）津田哲哉，清水達雄，高見沢邦武，安藤正彦，今井   康晴，森 克彦：無脾症候群の臨床像．小児科   1979；20：951−962

7）Brigden ML：Postsplenectomy sepsis syn−

  drome． Postgrad Med 1985；77：215 226 8）Singer DB：Postsplenectomy sepsis． Chicago、

  Year Book Medical Publishers，1973；pp285−．一

   311

9）Giebink GS， Le CT， Schiffmall G： Decline of    seruln antibody ill g． plenectomized chilclren    after vaccillatioll with pneuniococcal capsular    polysaccharides． J Pediatr 1984；105：576 582 10）Murdoch IA、 Dos Anjos R． Mitchell A： Fatal    pneuniococcal septicaemia associated with as・

   plenia and isomerism of the right atrial append・

   ages． Br Heart J 1991；65：102．・103

11）Biggar WD， Ramirez RA， Rose V： Congenital    asplenia：Iinniunologic assessment and a clini−

   cal review of eight survivillg patiellts．

   Pediatrics 1981；67：548 ・551

12）石坂明人，大津 真，小島公一，崎山幸雄，小堤国    雄，菊田英明，松本脩三：乳児期反復性細菌性中耳    炎に対する静注用免疫グロブリン製剤による治療    の試み．日児誌 1922；96：1696 1701

Prophylaxis for Pneumococcal Infection in Congenital Asplenia Syndrome

−Age Dependent Antibody Response to Antipneumococcal Vaccination−一

Takashi Shimizul）， Hirohumi Hurutal）， Satoru Shida1）， Jun Nagumoi）， Kouichirou Takeda1），

  Yasuhisa Odagawai）， Yukio Sakiyamal）， Yoshikazu Kinugawa2）， Kyousuke Hazama2），

       Seiji Miura3）and Yachio Ohta3）

       uDepartmellt of Pediatrics， Hokkaido University School of Medicine        2）Division of Pediatrics， Hakodate National Hospital       3｝Division of Pediatrics， Tenshi Hospital

   It is reported that postsplenectomy sepsis developes within the first two years after surgery in more than 80％of children， and that splenectomy before the age of 2 years is quite risky for infections． Congental asplenia syndrome（CAS）is supposed to be vulnerable to pneumococcal infection like the splenectomized cases， and the prophylaxis for the infection should be accounted for them． The present paper deals with antibody response to pneumococcal vaccine in patient with CAS． Pneumococcal vaccine was inoculated to 10 CAS patients ranging in age from ly4m to 12y10m． They were devided into two groups， one the group A c（）nsistillg of 6 cases with age older than 3y8m at inoculation， and the other the group B of 4 cases under 2ylm． The anti−

pneumococcal antibody titres of Immunoglobulin（Ig）GI and IgG2 subclass were measured and were compared between the two groups． The postvaccination IgG2 antibody titre was significant−

ly higher in group A than that in group B（P〈0．05）， while no difference was observed for IgGl antibody． Physiological delay in IgG2 production was suspected for the Iow response in group B．

   Results indicate that pneumococcal vaccination under 2 years is ineffective in CAS， and that other prophylactic procedures such as prophylactic antibiotics and／or intravenous Ig administra−

tion should be considered for the CAS patients under 2 years．

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