学位論文の要約
Phase II study of CHOP-GR therapy in diffuse large B-cell lymphoma
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するCHOP-GR療法
Sachiya Takemura 竹村 佐千哉
Department of Internal Medicine and Clinical Immunology Yokohama City University Graduate School of Medicine
横浜市立大学大学院医学研究科病態免疫制御内科学
（Yoshiaki Ishigatsubo, Professor）
（指導教員 石ヶ坪 良明 教授）
Phase II study of CHOP-GR therapy in diffuse large B-cell lymphoma
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するCHOP-GR療法
http://link.springer.com/article/10.1007/s12185-012-1119-5
【背景・目的】びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）症例の予後は抗CD20モノ クローナル抗体である rituximab の導入以来劇的に改善された（Coiffier et al, 2002.
Pfreundschuh et al, 2006）． rituximab（R）とCHOPの併用療法（R-CHOP療法）が
DLBCL症例の標準治療と考えられているにもかかわらず約30%の症例はこの治療によっ
ても治癒しない．R-CHOP療法の治療成績を改善するために我々はR-CHOP 療法で顆粒 球コロニー刺激因子（G-CSF）の投与を固定した治験を行った．rituximabの抗腫瘍活性 は，以下の4つの機序に起因している：補体依存性細胞障害（CDC）（Golay et al, 2000），
抗体依存性細胞障害（ADCC）（Golay et al, 2000），アポトーシスを通しての直接の細胞 毒性（Taji et al, 1998），他の抗癌薬の作用からの増強（Demidem et al, 1997）． G-CSF が好中球のADCCを強化することが知られていて注射後5日で効果が最大になる（Michon et al, 1998）．第一相試験では，好中球はrituximab関連のADCCの主要因子として報告 されている（Niitsu et al, 2004）．したがって，先行する4日間のG-CSFによる処置の後
のrituximab 投与は，好中球による ADCC の強化のために最適なタイミングであると考
えられる．これらの知見を考慮に入れて，我々はG-CSFによるrituximabのADCC効果，
アポトーシスを通しての直接の細胞毒性のための rituximab の充分な血清濃度と，
rituximabと CHOP との間の相乗効果を誘導するために，CHOP，G-CSFとrituximab による併用療法（CHOP-GR）を設計した．
【治療方法】2004年3月から2007年10月まで横浜市立大学血液グループの関連5施設
で1）初回治療例，2）15歳から70歳，3）WHO分類によって病理組織学的に診断され
たびまん性大細胞型 B細胞リンパ腫（DLBCL），4）免疫組織化学的またはフローサイト メトリーによって腫瘍が CD20 陽性である，5）測定可能病変を持つ，6）治療前の performance status（PS）がEastern Cooperative Oncology Group scaleで0から3，7）
61 歳 未 満 の 症 例 は 国 際 予 後 因 子 （The International Non-Hodgkin’s Lymphoma
Prognostic Factors Project, 1993）でlow risk またはlow-intermediate risk，8）61歳 以上の症例は，すべてのIPI risk，9）疾患の予後を説明され文書による同意が得られた者 44人を連続的に登録した．
症例は3週ごとに合計6サイクルのCHOP療法と6回のrituximab（375mg/㎡）の静脈 内投与を受けた．各サイクルの CHOP 療法は，cyclophosphamide 750 mg/㎡：day1，
doxorubicin 50 mg/㎡：day1，vincristine 1.4 mg/㎡：day1（最大2.0mg），prednisolone 100 mg/body：day1～5．rituximabは，3サイクル目から6サイクル目に，G-CSFをday11
からday14 に皮下注射した後の day15 に投与した．腫瘍崩壊症候群の発病率を予防する
ために，rituximabは，最初の2サイクルのCHOPによって腫瘍量が減少した後の3サイ
クル目のCHOPから投与を開始した．
2サイクルのCHOP-GR治療（2サイクルのCHOP＋2サイクルのCHOP-GR）の後に 症例の治療効果を評価した．完全寛解（complete response：CR）または未確認の完全寛 解（complete response uncertified：CRu）の症例は，2サイクルCHOP-GR療法と週1 回のrituximabを2回追加した．部分寛解（partial response：PR）の症例は，4サイク ル CHOP-GR 療法と週 1 回の R を 2 回追加した．不変（stable disease：SD）と悪化
（progressive disease：PD）の症例は，本研究から脱落とした．
病変の評価はCTによって，治療開始時と2サイクルのCHOP-GR療法終了時と治療終 了時と，その後はPDになるまで6カ月ごとに5年間おこなった．CR, CRu, PR, SD, PD の判定基準はInternational Workshop の基準にしたがった（Cheson et al, 1999）．治療 開始から追加放射線治療を含む全治療終了後 1 カ月までの有害事象の評価と記録は，
NCICTC 第2版にしたがって担当医がおこなった．全生存期間（OS）は治療開始日から
死亡日または最終生存確認日までとした．無病生存期間（PFS）は治療開始から PD，死 亡または最終生存確認日のいずれか最初に起こった日付までとした．SD の症例が2次治 療を受けた場合はその治療日をPFSの算出のためのPD日と定義した．
【結果】CHOP-GR療法に対する全奏効率は93%であった．39例（91%）がCR/CRuに 到達し，1例（2%）がPRであった．残りの3例の症例はCHOP-GR療法中にPDになっ た（2例は，56歳と59歳でIPI Low リスクで，1例は67歳のIPI Low Intermediate）
生存者の観察期間中央値は53カ月で5年生存率は77%，5年無病生存率は69%であった．
観察期間中9例の死亡があり死因はすべてリンパ腫であった．
有害事象は，白血球減少（97.6%），好中球減少（94.6%），リンパ球減少（91.7%）と脱
毛（83.9%）であった．grade4の血液毒性はリンパ球減少が15例（42%），好中球減少が 13例（35%），白血球減少が6例（14%），貧血が1例（2%）であった．血液学毒性以外 では，grade3のASTとALT上昇が2例の症例で認められた．grade3の知覚異常は1例 の症例で認められ，vincristineに起因していた．原因不明のgrade3の高血圧が1例の症 例で認められた．grade2の失神が1例に生じた，そして，grade1と2の皮膚反応は各々1 例に認められた．
図１治療成績
【考案】CHOP-GR療法の高い奏功率および生存率は，DLBCLに対するR-CHOP療法既 報告の結果と同等であると考えられた．それは60歳以下のLowまたはLow Intermediate riskを有する症例に対する結果も同様であった．CHOP-GR療法は少なくとも標準的治療
法である R-CHOP 療法と同等の治療成績を示すと考えられ，CHOP-GR 療法は DLBCL
を有する症例における安全かつ有効な治療法であると結論する．
引用文献
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論文目録
Ⅰ．原著論文
Takemura S. Tomita N. Koharazawa H. Fujimaki K. Harano H. Hyo R.
Yamazaki E. Hashimoto C. Miyazaki T. Ishigatsubo Y.
Phase II study of CHOP-GR therapy in diffuse large B-cell lymphoma.
Int J Hematol 2012. 96: 241-246
Ⅱ．副論文
竹村 佐千哉, 井畑 淳, 服部 英明, 曽我 隆義, 藤田 浩之 同種骨髄移植が奏効した治療抵抗性非分泌型形質細胞腫の1例 静岡赤十字病院研究報(0911-9833)23巻1号 Page26-31(2003.12)
Ⅲ．参考論文
藤田浩之，中谷綾，加藤淳，立花崇孝, 竹村佐千哉，兵理絵，河野知子，田中正嗣，田 口淳，丸田壱郎，藤巻克通，金森平和，石ヶ坪良明.
ATRAで初回寛解導入を行い，第二寛解期以降に造血幹細胞移植を施行した急性前骨髄 球性白血病の臨床的検討
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Fujita H, Takemura S, Hyo R, Tanaka M, Koharazawa H, Fujisawa S, Kanamori H, Ishigatsubo Y.
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富田直人，児玉文雄，金森平和，本村茂樹，服部美智子，田辺寿一，小川浩司，原野 浩, 府川仁哉, 竹村佐千哉, 山崎悦子，吉田道彦，石ヶ坪良明.
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Tomita N, Takasaki H, Miyashita K, Fujisawa S, Ogusa E, Matsuura S, Kishimoto K, Numata A, Fujita A, Ohshima R, Kuwabara H, Hagihara M, Hashimoto C, Takemura S, Koharazawa H, Yamazaki E, Fujimaki K, Taguchi J, Sakai R, Ishigatsubo Y.
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山崎悦子，竹村佐千哉，坂本洋，萬代 秀樹, 光岡 英之, 板東 邦秋, 石ヶ坪良明.
多発性骨髄腫における骨セメントによる経皮的椎体形成術の有用性 臨床血液. 2007. 48:200-3.
Yamazaki E, Tomita N, Koyama S, Ogusa E, Ishii Y, Takahashi H, Miyashita K,Matsuura S, Tachibana T, Takasaki H, Takemura S, Fujimaki K, Sakai R, Fujisawa S, Ishigatsubo Y.
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