心臓病変及び肺高血圧症
重症度分類，CQ 及び診療アルゴリズム
研究分担者 波多野将 東京大学大学院医学系研究科重症心不全治療開発講座 特任准教授 研究分担者 浅野善英 東京大学医学部附属病院皮膚科 准教授
研究分担者 川口鎮司 東京女子医科大学リウマチ科 臨床教授
研究分担者 桑名正隆 日本医科大学大学院医学研究科アレルギー膠原病内科学分野 教授 研究分担者 後藤大輔 筑波大学医学医療系内科 准教授
研究分担者 神人正寿 熊本大学大学院生命科学研究部皮膚病態治療再建学分野 准教授 研究分担者 竹原和彦 金沢大学医薬保健研究域医学系皮膚分子病態学 教授
研究分担者 藤本 学 筑波大学医学医療系皮膚科 教授 協力者 佐藤伸一 東京大学医学部附属病院皮膚科 教授 協力者 牧 尚孝 東京大学医学部附属病院循環器内科 助教 協力者 小室一成 東京大学医学部附属病院循環器内科 教授
研究代表者 尹 浩信 熊本大学大学院生命科学研究部皮膚病態治療再建学分野 教授
研究要旨
全身性強皮症の診断基準・重症度分類・診療ガイドライン作成にあたり、心臓病変及び肺高 血圧症の重症度分類、CQ及び診療アルゴリズムを作成した。心臓病変の重症度分類において は、自覚症状及び左室駆出率を基本としながら、強皮症の心臓病変として合併することの多い 拡張障害を加味した内容とした。また、肺高血圧の重症度分類は前回のものと変更はないが、
新たに肺高血圧の定義を付記した。ただし、肺高血圧の診断に際しては、心臓カテーテル検査 を原則とするものの、多くの施設で広く施行可能となるよう、心エコーによる診断も認めるこ ととした。CQについては原則前回のものを踏襲しながら、新しい知見を反映した内容とした。
CQに対する推奨度には新Minds推奨グレードを用い、エビデンスレベル分類については、旧エ ビデンスレベル分類のI及びⅡをA、ⅢをB、ⅣをC、Ⅴ及びⅥをDとした。診療アルゴリズムに おいては、心臓病変について心電図や心臓超音波検査などでスクリーニングをした上で各疾患 に応じた精査加療を行う手順を示すことで、非専門医から専門医への橋渡しがスムーズに行え るよう留意した。肺高血圧については肺動脈性肺高血圧症の最新ガイドラインを取り入れなが
度分類・診療ガイドラインは現在の医療現 場の状況を認識した上で、診療上の疑問点・
問題点を取り上げ、それらに対して可能な 限り具体的な指針を提示することを目的と している。肺高血圧及び心臓病変は全身性 強皮症の生命予後を規定しうる重大な合併 症である。このため、重症度を正確に把握し て早期に適切な治療介入を行うことが重要 であり、一般臨床医でも分類しやすい簡便 な重症度分類となるよう心がけた。CQ につ いては日常臨床に役立つよう、実際の医療 現場で遭遇するであろう問題点を取り上げ、
これに対する推奨文を作成し、エビデンス レベル及び推奨グレードから推奨度を定め た。また、診療アルゴリズムについても一般 臨床医にも分かりやすいようにフローチャ ート形式とした。
Ｂ. 研究方法
2010 年に改定された全身性強皮症診療 ガイドラインを参考とし、最新の知見を取 り入れて肺高血圧及び心臓病変の新たな重 症度分類、CQ 及び診療アルゴリズムを作成 した。CQ に対する推奨度には新 Minds 推奨 グレードを用い、エビデンスレベル分類に ついては、旧エビデンスレベル分類の
I( システマティック・レビュー/RCT のメ タアナリシス)及びⅡ(1 つ以上のランダム 化比較試験による)を A、Ⅲ(非ランダム化 比較試験による)を B、Ⅳ(分析疫学的研究) を C、Ⅴ(記述研究)及びⅥ(患者データに基 づかない，専門委員会や専門家個人の意 見)を D とした。
Ｃ. 研究結果
1．重症度分類 (1) 心臓病変
心臓病変の重症度分類を表 1 に記した。
各項目の重症度のうち最も重症なものを全 体の重症度とする。
また、拡張早期左室流入波（E 波）と僧 帽弁輪速度（e 波）の比 E/e ＞15 を拡 張障害と定義する。
(2) 肺高血圧症
0(normal) 肺高血圧症(PH)なし 1(mild) PH あり，かつ WHO クラス I 2(moderate)PH あり，かつ WHO クラス II 3(severe)PH あり，かつ WHO クラス III 4(very severe) PH あり，かつ WHO クラス IV
なお、右心カテーテルにて安静時の平均 肺動脈圧が 25mmHg 以上のものを PH と診 断するが、右心カテーテルが施行できない 場合には、心エコーにおける三尖弁逆流速
度が 3.4 m/分を超える場合(= 三尖弁圧較 差が 46 mmHg を超える場合)に PH と診断 する。
2．診療ガイドライン (1) 心臓病変
・CQ1 全身性強皮症における心臓の拡張 障害の頻度は？
推奨文：拡張障害は SSc に合併する心臓 病変として最も頻度が多く、約 20％の SSc 患者に認めるため、スクリーニングを行う ことを推奨する。
推奨度：1C
・CQ2 その他に全身性強皮症に伴う心臓 病変にはどのようなものがあるか？
推奨文：SSc に合併する心臓病変には拡 張障害の他、収縮障害，冠動脈疾患，伝導 障害，心外膜炎，弁膜症(大動脈弁，僧帽 弁)などがあり、その検索を行うことを推 奨する。
推奨度：1C
・CQ3 全身性強皮症に伴う心臓病変の血 清学的指標はあるか？
推奨文：心筋障害のスクリーニング及び 重症度評価に際しては、血清学的マーカー の BNP または NT‑proBNP の測定を提案す る。
推奨度：2C
・CQ4 全身性強皮症に伴う心臓病変を検
ことを提案する。
推奨度：2C
・CQ5 全身性強皮症に伴う心臓病変に Ca 拮抗薬は有用か？
推奨文：Ca 拮抗薬は SSc に伴う心臓病 変に対する選択肢の一つとして提案する。
推奨度：2C
・CQ6 全身性強皮症に伴う心臓病変に ACE 阻害薬や ARB は有用か？
推奨文：ACE 阻害薬や ARB は SSc に伴 う心臓病変に対する選択肢の一つとして提 案する。
推奨度：2C
・CQ7 その他に全身性強皮症に伴う心臓 病変に有用な治療法はあるか？
推奨文：SSc に伴う心臓病変に特異的な 治療薬はなく、原因疾患に応じた治療を行 うことを提案する。
推奨度：2C
・CQ8 全身性強皮症に伴う心臓病変に免 疫抑制療法は有用か？
推奨文：SSc に伴う心外膜炎に対しては ステロイドの投与を提案する。SSc に伴う その他の心臓病変に対する免疫抑制療法の 有用性は明らかではない。
推奨度：心外膜炎に対するステロイド投 与＝2D，その他の心臓病変に対する免疫抑 制療法＝なし
性肺高血圧症(PAH)，左心疾患による PH(PVH)，間質性肺疾患による PH(ILD‑PH) がある。PAH は SSc 患者の約 10％に合併 し、SSc‑PAH，PVH，ILD‑PH の比は 10：
10：2.5〜3 程度である。
推奨度：なし
・CQ2 全身性強皮症による肺動脈性肺高 血圧症(SSc‑PAH)をきたすリスク因子は何 か？
推奨文：lcSSc，抗セントロメア抗体，
抗 U1RNP 抗体が PAH のリスク因子となる が、すべての SSc 患者で年 1 回の定期的 なスクリーニングを推奨する。
推奨度：1C
・CQ3 SSc‑PAH のスクリーニングに有用 な検査にはどのようなものがあるか？
推奨文：身体所見(毛細血管拡張)，血清 学的検査(血清 BNP もしくは NT‑proBNP 高 値，血清尿酸値高値)，心電図(右軸偏 位)，呼吸機能検査(％FVC/％DLCO 高値)，
心エコーが有用であり、その施行を推奨す る。
推奨度：1C
・CQ4 右心カテーテルを施行する基準 は？
推奨文：心エコーにて三尖弁逆流速度 (TRV)が 3.4m/s を超える、もしくは推定右 室収縮期圧(RVSP)が 50 mmHg を超える場合 には PH である可能性が高いため右心カテ ーテルを行うことを提案する。TRV≦
3.4m/s もしくは RVSP≦50 mmHg の場合に は、その他に PH を疑わせる所見があれば 右心カテーテルを行うことを提案する。
推奨度：TRV＞3.4 m/s もしくは RVSP＞
50 mmHg の場合＝2A TRV≦3.4 m/s もしく は RVSP≦50mmHg の場合＝2B
・CQ5 全身性強皮症に伴う PH の中で、肺 静脈閉塞症(PVOD)様病変の合併頻度は？そ の鑑別法は？
推奨文：重症の SSc‑PAH には約半数で PVOD 様病変を合併している可能性があ る。確定診断は組織学的検査によるが、胸 部 CT で小葉間隔壁の肥厚，小葉中心性の すりガラス影，縦隔リンパ節腫大を認める 場合に疑うことを提案する。
推奨度：2C
・CQ6 全身性強皮症に伴う PAH の予後を 規定する因子は？
推奨文：年齢及び心係数が SSc‑PAH の予 後規定因子であるため、これらの因子を考 慮することを推奨する。性別(男性)，サブ タイプ(限局皮膚硬化型)，WHOFC，肺血管 抵抗も予後を規定する可能性があるため、
これらの因子も考慮することを提案する。
推奨度：年齢，心係数(CI)＝1C 性別，
サブタイプ，WHOFC，肺血管抵抗(PVR)＝2C
・CQ7 SSc‑PAH に対して支持療法は必要 か？
推奨文：右心不全に対する利尿剤投与，
PaO2 60mmHg を維持するための酸素療法を 行うことを提案する。
推奨度：2C
・CQ8 全身性強皮症に伴う PH に免疫抑制 療法は有用か？
推奨文：SSc‑PAH に対して免疫抑制療法 は行わないことを提案する。
推奨度：2C
・CQ9 肺動脈圧が境界域高値(21〜24 mmHg)，あるいは WHO 機能分類 I 度の症例 に対して薬剤介入するべきか？
推奨文：肺動脈圧が境界域(21〜24 mmHg)，あるいは WHO 機能分類 I 度の症例 に対する薬剤介入の有用性は証明されてい ない。
推奨度：なし
・CQ10 WHO 機能分類 II 度の SSc‑PAH の治療に用いる薬剤は？
推奨文：エンドセリン受容体拮抗薬 (ERA)(ボセンタン，アンブリセンタン，マ シテンタン)，ホスホジエステラーゼ (PDE)5 阻害薬(シルデナフィル，タダラフ ィル)，可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC) 刺激薬(リオシグアト)を WHOFC II 度の SSc‑PAH に対して使用することを推奨す る。また，ベラプロスト及びその徐放剤を WHOFC II 度の SSc‑PAH に対して使用する ことを提案する。
推奨度：ERA，PDE5 阻害薬，sGC 刺激薬
＝1B ベラプロスト徐放剤＝2C ベラプロ スト通常錠＝2D
・CQ11 WHO 機能分類 III 度の SSc‑PAH の治療に用いる薬剤は？
推奨文：ERA(ボセンタン，アンブリセン タン，マシテンタン)，PDE5 阻害薬(シル デナフィル，タダラフィル)，リオシグア
ベラプロスト，トレプロスティニル静注 を WHOFCIII 度の SSc‑PAH に対して使用す ることを提案する。また、これらの薬剤の 初期併用療法を行うことも提案する。
推奨度：ERA，PDE5 阻害薬，リオシグア ト，エポプロステノール静注，トレプロス ティニル皮下注，イロプロスト吸入＝1B ベラプロスト，トレプロスティニル静注＝
2B 初期併用療法＝2A
・CQ12 WHO 機能分類 IV 度の SSc‑PAH の 治療に用いる薬剤は？
推奨文：WHOFC IV 度の SSc‑PAH に対し てはエポプロステノール静注を推奨する。
ERA(ボセンタン，アンブリセンタン，マシ テンタン)，PDE5 阻害薬(シルデナフィ ル，タダラフィル)，リオシグアト，トレ プロスティニル皮下注及び静注，イロプロ スト吸入，これらの薬剤の初期併用療法を 行うことも提案する。
推奨度：エポプロステノール静注＝1A 初期併用療法=2A ERA(ボセンタン，アン ブリセンタン，マシテンタン)，PDE5 阻害 薬(シルデナフィル，タダラフィル)，リオ シグアト，トレプロスティニル皮下注及び 静注，イロプロスト吸入＝2C
・CQ13 SSc‑PAH の治療目標は？
推奨文：WHOFC I 度ないし II 度，心エ コー上右室機能の正常化，右心カテーテル にて右房圧＜8 mmHg 及び心係数＞2.5〜3.0
・CQ14 間質性肺病変に伴う PH(ILD‑PH)の 場合に肺血管拡張薬を使用するべきか？
推奨文：ILD に伴う PH に対する PAH 治 療薬の使用は慎重に行うことを提案する。
推奨度：2C
・CQ15 SSc‑PAH や ILD に対して肺移植は 有用か？
推奨文：難治性 SSc‑PAH や ILD に対し ては肺移植の適応を評価することを提案す る。
推奨度：2C
・CQ16 SSc‑PAH に対してイマチニブは有 用か？
推奨文：イマチニブは難治性 PAH に有用 である場合があるが、安全性の観点から投 与しないことを提案する。
推奨度：2B
・CQ17 SSc‑PAH に対してリツキシマブは 有用か？
推奨文：SSc‑PAH に対するリツキシマブ の有用性は現在のところ明らかでない。
推奨度：なし
3．診療アルゴリズム (1) 心臓病変
心臓病変の診療アルゴリズムを図 1 に示 した。心電図や心臓超音波検査などでスク リーニングをした上で各疾患に応じた精査 加療を行う手順を示すことで、非専門医か ら専門医への橋渡しがスムーズに行えるよ う留意した。
(2) 肺高血圧症
肺高血圧症の診療アルゴリズムを図 2 に
示した。肺動脈性肺高血圧症の最新ガイド ラインを基本とした上で 1)、強皮症に合併 することの多い、肺静脈閉塞症、左心疾患 による肺高血圧、間質性肺疾患による肺高 血圧の鑑別にも注意が向かうように配慮し た。
Ｄ. 考 察
肺高血圧症は主として肺動脈性肺高血 圧症を念頭において重症度分類を行った が、強皮症患者は肺静脈閉塞症や間質性肺 疾患に伴う肺高血圧を合併することも多 く、診療に当たっては注意が必要である 2)‑4)。これらについては CQ で取り上げる ことにより理解を促すこととした。また、
心臓病変については合併頻度が高いとされ ている拡張障害を新たに重症度分類に取り 入れた。先にも述べたように重症度分類は 広く一般臨床医が行えるよう、自覚症状・
心電図・心エコー所見からの分類とした。
一方、心臓病変を評価するのに有用な心臓 MRI などの諸検査については、CQ で取り上 げて解説を加えることとした。
Ｅ. 結 論
全身性強皮症の診断基準・重症度分 類・診療ガイドラインにおける肺高血圧症 及び心臓病変の重症度分類，CQ 及び診療ア ルゴリズムを作成した。
Ｆ. 文 献
1) Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, Simonneau G,
Peacock A, Vonk Noordegraaf A, Beghetti M, Ghofrani A, Gomez Sanchez MA, Hansmann G, Klepetko W, Lancellotti P, Matucci M,
McDonagh T, Pierard LA, Trindade PT, Zompatori M, Hoeper M. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J.
2015 [Epub ahead of print]
2) Overbeek MJ, .et al. Pulmonary arterial hypertension in limited cutaneous systemic sclerosis: a distinctive vasculopathy.
Eur Respir J. 2009; 34(2) : 371-9.
3) Günther S, et al. Computed tomography findings of pulmonary
venoocclusive disease in scleroderma patients presenting with precapillary pulmonary
hypertension. Arthritis Rheum. 2012; 64(9) : 2995-3005.
4) Mathai SC, et al. Survival in pulmonary hypertension associated with the scleroderma spectrum of diseases: impact of interstitial lung disease. Arthritis Rheum. 2009;
60(2) : 569-77.
Ｇ. 研究発表 1. 論文発表 なし 2. 学会発表 なし
Ｈ. 知的財産権の出願･登録状況 （予定を含む）
1. 特許取得 なし
2. 実用新案登録 なし
3. その他 なし
