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Studies on the Role of Prorenin(Pro)renin Receptor System on Insulin Resistance and Insulin Signaling in the Skeletal Muscle from Experimental Heart Failure after Myocardial Infarction

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Academic year: 2018

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(様式 17)

学 位 論 文 審 査 の 概 要

博士の専攻分野の名称 博士（医 学） 氏 名 福島 新

主査 教授 丸藤 哲

審査担当者 副査 教授 筒井 裕之

副査 教授 畠山 鎮次

副査 教授 森本 裕二

学 位 論 文 題 名

Studies on the Role of Prorenin-(Pro)renin Receptor System on Insulin Resistance and Insulin

Signaling in the Skeletal Muscle from Experimental Heart Failure after Myocardial Infarction

(心筋梗塞後心不全のインスリン抵抗性および骨格筋インスリンシグナルにおけるプロレ ニン-（プロ）レニン受容体の役割に関する基礎的研究)

本研究は組織レニン・アンジオテンシン系（RAS）の調節因子である（プロ）レニン受容

体（(P)RR）に着目し，梗塞後心不全のインスリン抵抗性における役割を検討した．申請者

は，①直接的レニン阻害薬，Aliskirenおよび(P)RR拮抗薬，HRPは梗塞後心筋リモデリング

に影響せずにインスリン抵抗性を改善し，障害された骨格筋インスリンシグナル（Akt，

GLUT-4）の改善，NAD(P)H oxidase 由来のスーパーオキシドの抑制を伴うこと，②梗塞後

心 不 全 の 骨 格 筋 で は(P)RR の 発 現 が 亢 進 し ， 組 織 RAS の 活 性 化 を 引 き 起 こ す こ と ， ③

Aliskirenは全身性，古典的RASを抑制するが，HRPは(P)RRを介した骨格筋組織のRASを

抑制すること，④培養骨格筋細胞ではプロレニン濃度依存性に NAD(P)H oxidase の上昇と

Aktのリン酸化障害が起こり HRPの添加で改善すること．以上より梗塞後心不全のインス

リン抵抗性に骨格筋(P)RRを介した組織RASの活性化が重要であることを解明した．

以上の研究内容について主査および副査の教授より，1) 心不全の原因疾患や発症時期に

よりインスリン抵抗性の分子機序が異なる可能性について，2) インスリンシグナルの上流

ではなくAktのレベルで障害される理由について， 3) 他のインスリン感受性, 分泌臓器の

関与について，4) 組織RASと全身RASとの関与の割合について，5) 培養骨格筋細胞の結

果とin vivoとの整合性について，6) (P)RRの制御メカニズムを解明するための今後の研究 展開について質問を受けた．申請者はいずれの質問に対しても自己の実験データや文献的

考察に基づいて，概ね適切な回答をなし得た．審査員一同は，これらの成果を高く評価し，

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