BCG膀
胱 内 注 入 療 法 の基 礎 的 な ら び に 臨 床 的 研 究
表在性膀胱腫瘍 に対す る再発防止の意義
和歌山県立医科大学泌尿器科学教室(主任:大川順正教授)
平
野
敦
之
EXPERIMENTAL AND CLINICAL STUDY OF INTRAVESICAL BCG THERAPY The Role in the Prevention of Recurrence of Superficial Bladder Tumor
Atsuyuki Hirano
Department of Urology, Wakayama Medical College (Director; Prof. T. Ohkawa)
The effects of Tokyo strain bacillus Calmette-Guerin (BCG), which is available in Japan for
treatment, were studied in an experimental murine bladder tumor (MBT-2) model prior to clinical
study for treatment of superficial bladder tumor. The results were as follows: Tokyo-strain BCG is
more effective on the local injection around the tumor than on systemic administration. BCG therapy
is more effective at earlier time of small tumor burden. BCG also has a prophylactic effect against the
tumor growth.
Clinical trial of intravesical instillation of BCG was performed on patients with superficial
bladder tumor for prophylaxis of tumor recurrence after transurethral resection of the tumor. In
patients of 145 primary cases, the tumor recurrence rate after BCG therapy was estimated, comparing
with that of historical control in our department. The historical control groups are consisted of 50
patients who were treated by some intravesical chemotherapy after TUR and 38 patients, who were
treated by TUR alone. The tumor recurrence rate in BCG group was significantly lower than that in
both control groups. No relationship between PPD responsiveness and the tumor recurrence rate could
be detected. On the other hand, in the patients of 36 recurrent cases, evaluation was performed by the
tumor recurrence rate comparing with those during the two years prior to BCG therapy. The results
demonstrated a statistically significant decrease in recurrent tumor following BCG therapy. Although
most of the adverse effects in this study such as bladder irritability, flu-like syndrome and macroscopic
hematuria were minimal and tolerable. There were no significant side effects or serious complications
attributable to BCG therapy in this series.
These results indicate that intravesical Tokyo strain BCG instillation provide prophylactic effects
against recurrence of superficial bladder cancer.
Key words: superficial bladder cancer, BCG, MBT-2
要 旨: マ ウス実験 膀胱 癌(MBT-2)を 用 い て, 本邦 で入 手可能 なTokyo 172 strain BCGの 効果 を検 討 し, この結果 に基 づ き, 表在 性膀 胱腫 瘍 に対 す るBCGの 再 発予 防効果 につ いて臨床 的検 討 を行 った. 基 礎 的検 討で は, BCGは 腫瘍 局所 に投与 す る こ とに よ り, 全 身的投 与 よ りも優 れ た抗腫瘍 効果 が認 め られ た が, 全 身投与 と局所 投与 との併用 効 果 は得 られ なか った. また, BCGの 投 与 はで きる限 り腫瘍 が小 さ い時期 に開始 す る こ とが, 重 要 であ る と考 え られ た. さ らに腫瘍 細胞 を接種 す る前 にBCGの 投与 を行 っ て もあ る程度 の効 果 がみ とめ られ た. この結 果 よ り, 表 在性膀 胱腫 瘍 の再 発予 防 を 目的 としてTUR後 に BCGの 膀胱 内 注入療 法 を施 行 した. 初発 膀胱 腫瘍 症例145例 に対す るBCG膀 胱 内 注入 療法 の成 績 につ い て, TUR後 あ る種 の抗癌 剤 に よ る膀 胱 内化学 療法 が行わ れ てい る症例(他 剤 注入群)50例 お よび膀胱 内注 入療 法が 施行 され て い ない症例(無 注入 群)38例 を対照群 と して再 発率 の比 較 を行 った ところ, BCG 注入群 で は, 両 対照 群 に比 較 して有 意 な再 発予 防効果 が認 め られ た. また, 再 発症 例36例 につ い ては, 1052
BCG注 入療 法施 行前後 の腫 瘍 の再 発率 を比較 した ところ, 本療 法施 行後 に は有意 に再発 率が減 少 した. 本療 法 の副作 用 は膀 胱刺 激症 状 な どの軽微 な ものが大 部分 であ った. 以上 の結 果 よ り, BCG膀 胱 内注入 療法 は, 表 在 性膀胱 腫 瘍の再 発 を防止 す る上 で非 常 に有効 な治療 法 で あ る と考 え られた. キ ー ワー ド: 表 在性膀 胱 腫瘍, BCG, MBT-2 緒 言 膀 胱 癌 の 約80%は, 初 診 時 に 病 変 が 粘 膜 内 に と ど ま っ て い る表 在 性 膀 胱 腫 瘍 で あ り, 治 療 と し て 一 般 に 経 尿 道 的 腫 瘍 切 除(TUR)が 行 わ れ, 膀 胱 鏡 検 査 と細 胞 診 を 中 心 と した 経 過 観 察 が 行 わ れ て い る. 表 在 性 膀 胱 腫 瘍 の 予 後 は 比 較 的 良 好 で あ る に も か か わ ら ず, TUR後 の 腫 瘍 の 再 発 率 は, 非 常 に 高 く30∼90%と 報 告 さ れ て い る1)2). さ らに, 再 発 を 繰 り返 す 腫 瘍 の 一 部 が 進 行 癌 とな る 場 合 もあ り, 表 在 性 膀 胱 腫 瘍 の 再 発 を 如 何 に 防 止 す る か が, 泌 尿 器 科 医 の 直 面 す る 大 きな 課 題 の 一 つ で あ る. こ の た め, 従 来 よ り種 々 の 補 助 療 法 が 検 討 され, な か で も, そ の 臓 器 の 特 徴 を い か した 腔 内 注 入 療 法 と し て, 抗 癌 剤 の 膀 胱 内 注 入 療 法 が な され て きた が, 必 ず し も満 足 す べ き結 果 は 得 られ て は い な か った3)4). しか し, 1976年 Morales ら5)によ り, 表 在 性 膀 胱 腫 瘍
に 対 し て, 術 後 のbacillus Calmette. Gu6rin(BCG) 膀 胱 内 注 入 療 法 が 優 れ た 再 発 予 防 効 果 を 有 す る こ とが 示 さ れ て 以 来, 本 療 法 が 注 目を 浴 び る よ う に な り, 当 教 室 を 含 め 多 施 設 で の 追 試 が 行 わ れ, 本 療 法 の 有 効 性 が 確 認 さ れ つ つ あ る. 本 論 文 で は, 本 邦 で 入 手 可 能 なTokyo 172 strain BCGの 表 在 性 膀 胱 腫 瘍 に 対 す る 有 効 性 に つ い て 検 討 を 加 え た 結 果 を 記 載 す る. まず, 基 礎 的 研 究 と して, マ ウ ス 実 験 膀 胱 腫 瘍(MBT-2)を 用 い て, BCGの 至 適 投 与 量, 投 与 開 始 時 期, 投 与 ル ー トお よ び前 投 与 の 効 果 に つ い て 検 討 した. つ い で, こ の 結 果 に基 づ い て, 臨 床 的 に は, 表 在 性 膀 胱 腫 瘍 患 者 に 対 し て, TUR後 に BCG膀 胱 内 注 入 療 法 を 施 行 し, そ の 再 発 予 防 効 果 に つ い て, 検 討 を 行 った. 1. 基 礎 的 検 討 (1)腫 瘍 細 胞, 動 物, 薬 剤, 評 価 方 法 腫 瘍 細
胞:N-[4(5-nitro-2-furyl)-2-thiazolyl]for-mamide (FANFT) に よ りC3H/Heマ ウ ス の 膀 胱 発
癌 腫 瘍 か らSolowayら に よ り樹 立 さ れ た 可 移 植 上 皮
癌 細 胞(MBT-2) を 用 い た. 細 胞 はC3H/He雌 性 マ ウ
ス の 皮 下 に 継 代 さ れ た 腫 瘍 塊 を0. 25%trypsinで 処 理
し た 後, 10%fetal calf serumを 加 え た
RPMI1640(Gibco Co. Ltd. )中 でsingle cell
suspen-si0nと した. Trypan blue dye exclusion法 に て 生 細
胞 数 を 数 え, 細 胞 数 を1×106cells/mlと な る よ う調 整 した 後, そ の0. 1ml(1×105cells)を8週 齢 のC3H/He マ ウ ス の 右 大 腿 部 皮 下 に 移 植 し た. 移 植 後 マ ウス を8 ∼10匹 ず つ に 分 配 し, 実 験 に 供 した. 薬 剤: 使 用 したBCGは 日本 ビ ー シ ー ジ ー製 造 株 式 会 社 よ り供 与 を 受 け たTokyo 172 strainで1mg中 に 5∼12×107個 の 生 菌 を 有 し て い る も の で あ る. 対 照 群 に は 生 理 食 塩 水 を 投 与 し, 比 較 検 討 した. 評 価 方 法: 抗 腫 瘍 効 果 の 検 討 に つ い て は, 以 下 の 項 目 に つ い て 検 討 を 行 っ た. 1)腫 瘍 の 生 着 率, 2)腫 瘍 体 積: 腫 瘍 の 短 径, 長 径 を5日 毎 に 計 測 し, そ の 平 均 径(R)よ り, 4/3π(R/2)3の 式 で推 定 体 積 を 算 出 し, 腫 瘍 増 殖 曲 線 を 作 成 す る と と もに, 腫 瘍 接 種 後15お よ び30日 目 の 腫 瘍 体 積 を 対 照 群 と比 較 し た. 3)マ ウス 生 存 日数: 腫 瘍 移 植 後 連 日生 存 数 を 確 認 し, 平 均 生 存 期 間 を 算 出 し, 対 照 群 と の 比 較 を 行 っ た. な お, 各 群 間 の 有 意 差 の 検 定 はStudent t検 定 に よ り行 った. (2)BCG投 与 量 に 関 す る検 討 方 法:BCG 0.02mg, 0. 2mgお よ び2mgを そ れ ぞ れ 生 食0. 2ml中 の 濃 度 と な る よ う溶 解 し, 腫 瘍 を 移 植 し た マ ウ ス に対 して, 移 植 翌 日 よ り, 3日 毎 に 計8回 の 腹 腔 内 投 与 を 行 い, そ の 効 果 に つ い て 検 討 を 行 った. 結 果: 0.02mgお よ び0. 2mgの 投 与 に つ い て は, 腫 瘍 増 殖 お よ び 生 存 期 間 に つ い て 用 量 依 存 的 に 効 果 の 差 が 認 め られ た が, 0. 2mgと2mg投 与 の 間 に は 効 果 の 差 は 認 め られ な か った(図1, 表1). こ の 実 験 結 果 よ り, 以 下 の 実 験 で のBCGの 投 与 量 は, 0. 2mgを 選 択 した. (3)BCG投 与 ル ー トに 関 す る 検 討 方 法:BCGの 投 与 ル ー トに よ る 効 果 の 差 を 検 討 す る 目的 で, 腫 瘍 移 植 後, 1日 目 よ りBCG 0. 2mgを3 日毎 に8回, 全 身 的 投 与 と し て 腹 腔 内 投 与 お よ び 皮 下 (腫 瘍 接 種 部 反 対 側 大 腿 部)投 与 の2群, 局 所 投 与 と し て 腫 瘍 局 所(腫 瘍 接 種 部 位 周 辺)に 投 与 し た1群 な ら び に腹 腔 内, 腫 瘍 局 所 の 両 者 を 併 用 した1群 を 設 定 し, これ ら4群 を 比 較 検 討 した. 結 果:BCGを 全 身 投 与 し た 場 合, 腹 腔 内 と皮 下 投 与 との 比 較 で は, 皮 下 投 与 を 行 っ た 群 に 若 干 腫 瘍 増 殖 を 抑 え る 傾 向 が み ら れ た が, 有 意 な 差 で は な か った. ま
た腫瘍 局 所 に投 与 した場 合, 全 身投与 した場 合 よ りも, 著 明な抗 腫瘍 効果 の増 強が 認 め られ た が, 全 身投 与 に 局所 投与 を加 えて も, 局 所投 与 単独 の場 合 以上 の効果 は認 め られ なか った(図2, 表2). (4)BCG投 与 開始 時期 に関 す る検討 方 法: 腫 瘍 移 植 後 にBCG投 与 を 開 始 す る 時 期 を 1, 4お よび7日 目と して, 各群 間 の比 較検 討 を行 っ た. この際, 投 与 ル ー トは腫 瘍局 所 とし, 3日 毎 に計 6回 の投与 を行 った. 結 果: 腫 瘍 移 植 か らBCGの 投 与 開 始 が 遅 れ る ほ ど, 抗 腫瘍 効果 は低 下 し, 7日 目に投 与 開始 した 群で は抗腫 瘍効 果 はほ とん ど得 られ なか った(図3, 表3). (5)BCGの 前投 与 に関す る検 討 方法: BCGを 前 投 与 した 場 合 の 有 効 性 に つ い て検 討 を行 った. 前投 与群 として, 腫瘍 移植 の7日 前 よ り 3日 間隔 で3回 の投与 を行 い, さ らに, 継 続投 与群 と して, 前 投与 に加 え, 腫 瘍移植 翌 日よ り3日 間 隔で, 計8回 の投与 を行 い, 比較 検討 を行 った. この検 討 で は, 実験 の性 質上, 投 与 ル ー トはすべ て腹腔 内投 与 で 行 って い る. 結 果: 前 投与 を行 った群 で は, 対照 群 に比 し有 意 な 抗腫 瘍効果 が認 め られ, 前 投与 で も, あ る程 度 の効果 が得 られ る もの と考 え られ た. さらに, 継続 投与 群 で は, 全 身投 与 であ るに もか かわ らず, さきに行 った局 所治療 群 に匹敵 す る優 れた 抗腫瘍 効果 が得 られた(図 4, 表4). 図1 BCG投 与 量 と腫 瘍 増 殖 曲線 ○-○ control ●-● 0.02mg ■-■ 0.2mg ▲-▲ 2mg 図2 BCG の 投与 ル ー トと腫瘍 増 殖 曲線 ●-● Control ○-○ Systemic (ip) ○-○ Systemic (sc) □-□ Local ▲-▲ Systemic (ip)+Local 表1 BCGの 投 与量 の違 い に よる腫 瘍 生着 率, 腫瘍 体 積 お よび 平均 生 存 日数 の比 較 ** p<0.01(mean±SD) 表2 BCGの 投 与 ル ー トの違 い に よ る腫 瘍 生着 率, 腫 瘍体 積 お よび 平均 生 存 日数 の比較 *p<0. 05, **p<0. 01(mean±SD)
小 括 以 上 の 基礎 的検 討 の結 果 で は, Tokyo-172strain BCGの, マ ウス実験 膀胱癌(MBT-2)に 対す る抗腫 瘍 効 果が 確認 され た. 投 与量 に関す る検 討 で は, 抗癌 剤 な ど とは異 な り, 用量依 存性 の効 果 は得 られ ず, 一 定 量 を越 えた投 与 を行 って も, 抗腫 瘍効 果 の増 強が認 め られ な い こ とが 示 唆 され た. また 全 身 的 投 与 で は, BCGの 抗腫 瘍効 果 は僅 かであ った が, 腫瘍 局所 に投 与 す る こ とに よ り, 優 れ た効果 がみ とめ られ た. しか し, 全 身投与 と局 所投与 との併用 で は, 局 所投 与単 独以 上 の効 果 はみ とめ られ なか った. また腫 瘍移 植後, BCG の 治療 開始時 期 を遅 らせ る と, 抗腫 瘍 効果 が低 下す る こ とが示 され, BCGの 投 与 はで き る限 り腫 瘍 が小 さい 時期 に開 始す るこ とが, 重要 で あ る と考 え られた. さ らに腫瘍 細胞 の 接種 前後 にわた りBCGの 継続 投 与 を 行 った ところ優 れ た抗 腫瘍 効果 が み とめ られた. II 臨床 的検 討 基礎 的検 討 の結 果 に基づ き, 腫瘍 局所 へ の投与 が可 能 な膀 胱腫 瘍 で は, その腔 内注 入 に よる臨床 効果 が期 待 され るため, 以 下 の臨床 的検 討 を行 った. な お, 全 身投与 は併 用 せず, また投 与時 期 は 肉眼的 には腫瘍 が 存 在 しない, TUR後 の再発 予 防 を主体 とした. 対 象 な らびに方 法 1984年11月 か ら1990年9月 まで の期間 で, 表 在性 膀 胱 腫 瘍に対 し, TUR後, 再 発予 防 の 目的 で本療 法 を施 行 し, 3ヵ 月以 上 の経過 観察 が行 い得 た症 例 は181例 で あ った. この うち, 初 発症例 は145例(表5)お よび再 発 症例 は36例(表6)で あ った. 初発 症例 に関 しては, 1980年 か ら1987年 まで に初 回 治療 と して, TURが 行 わ れ た表在 性膀 胱腫 瘍88例 を対 照群 として, 人 年法 な 図3BCGの 投与 開 始 時期 と腫瘍 増 殖 曲線 ○-○ control ●-● Day 1 ■-■ Day 4 ▲-▲ Day 7 図4 BCGの 前 投与 お よ び継 線 投与 と腫瘍 増 殖 曲線 ○-○ controI ●-● 前 投与 ▲-▲ 続投 与 表3 BCGの 投 与 開始 時 期 の違 い に よる腫 瘍 生 着 率, 腫瘍 体 積 お よび平 均 生存 日数 の比 較 *p<0. 05, **p<0. 01(mean±SD) 表4 BCGの 前 投 与 お よ び継 続 投 与 に お け る 腫 瘍 生 着 率, 腫瘍 体 積 お よび 平均 生 存 日数 の比 較 *p<0. 05, **p<0. 01(mean±SD)
ら び にKaplan-Meier法 に よ り再 発 率 の 比 較 検 討 を 行 っ た が, こ の 対 照 群 の うち50例 は, TUR後, あ る種 の 抗 癌 剤 に よ る膀 胱 内 注 入 化 学 療 法 を 受 け て お り(他 剤 注 入 群), 残 りの38例 はTUR後, 膀 胱 内 注 入 療 法 を 施 行 され て い な い 症 例(無 注 入 群)で あ る(表5). こ の 際, 再 発 率 の有 意 差 の 検 討 は, 人 年 法 に つ い て は 実 測 値 と期 待 値 の比(0/E)を 次 の 式 よ り算 出 し ボ ア ソ ン 分 布 表 に て 行 っ た. 0/E={BCG群 再 発 数/(対 照 群 再 発 率 ×BCG群 患 者 ・月 総 数)}×100 またKaplan-Meier法 に よ り算 出 した 再 発 率 に つ い て はgeneralizedWilcoxon法 に よ り有 意 差 を 検 定 し た. ま た, 36例 の 再 発 症 例 に つ い て は, 本 療 法 施 行 前 後 で の 再 発 率 を 人 年 法 に 基 づ き 算 出 し, そ の 比 較 を 行 った. BCGの 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル は, TUR後1週 間 目 に 生 理 食 塩 水40mlに 溶 解 し たBCG80hlgを ネ ラ ト ン カ テ ー テ ル を 用 い て 膀 胱 内 に 注 入 し, 注 入 後 約1∼2時 間 膀 胱 内 に 保 持 さ せ た. そ の 後 ぽ 原 則 と して1週 毎 に 計6回 の 注 入 を 行 っ た. ま た 一 部 の再 発 症 例 に 対 して は, 月1回 の 注 入 を1年 間 継 続 した. 再 発 の 有 無 の評 価 は 尿 細 胞 診 を1∼2ヵ 月 毎 に, 膀 胱 鏡 検 査 を3ヵ 月 毎 に 行 い, 必 要 な 症 例 に 対 して は 生 検 を 行 った. 結 果 1) 初 発 症 例 に 関 す る 検 討 対 照 群 の 再 発 率 は, 他 剤 注 入 群100×patient-months あ た り2. 7お よ び 無 注 入 群 で3. 3で あ る の に 対 し て, BCG注 入 群 で は1. 1と, 両 対 照 群 に 比 較 して, 有 意 に 低 か っ た(表7). ま た, Kaplan-Meier法 に よ る検 討 で も, 腫 瘍 の 再 発 率 は, 1年 で はBCG注 入 群 で19. 2%で あ っ た の に 対 して, 他 剤 注 入 群 で は27. 1%, 無 注 入 群 で は44. 6%で あ り, さ らに3年 で は, そ れ ぞ れ27. 5%, 57. 7%お よ び79. 6%と な り, BCG注 入 群 で は短 期 お よ び 長 期 の いず れ に も, 有 意 な 腫 瘍 再 発 の 抑 制 効 果 が 認 め ら れ た(図5). 他 方, PPD皮 内 反 応 の 結 果 を 評 価 で きた 症 例 は105例 で あ っ た が, そ の変 化 と本 療 法 後 の 再 表5 初発膀胱腫瘍患者の対象患者背景 表6 再発膀胱腫瘍患者の対象患者背景
発 率 に は, 特 に 一 定 の傾 向 は み とめ られ な か った(表 8), 2) 再 発 症 例 に対 す る 検 討 再 発 症 例 群36例 は, BCG療 法 前2年 間 に91回 の 腫 瘍 発 生 を 認 め, 再 発 リス クの 極 め て 高 い グ ル ー プ で あ る が, BCG療 法 後2年 間 の 再 発 は11症 例, 14回 に 減 少 し た. こ れ を 人 年 法 に 準 じ再 発 率 を 比 較 す る と, BCG療 法 前 で は100×Patient-months当 り14. 6で あ った の に 対 して, BCG療 法 後 に は2. 1と 有 意 の 減 少 を み とめ た (図6). 3) 副作 用 に関す る検 討 本療 法施 行後 に認め られ た副 作用 は, 施行 した全 症 例223例 で検 討 した が, 膀胱 刺激 症状 が55. 6%, 微 熱, 倦 怠感 な どの感 冒様 症 状が21. 1%お よび肉眼 的血尿 が 17. 5%と その発 現頻 度 は高 い もの の軽微 な副 作用 がほ とん どで あ った. しか し少 数例 で はあ るが, 肉芽腫 性 前 立腺 炎, 膀胱 容量 の減 少, 肝機 能 障害, 睾丸 ・副睾 丸 炎 お よび関節 炎 な どの副作 用 もみ られ た(表9). 表7 初 発 膀胱 腫 瘍 症 例 のBCG注 入 群 と対 照 群 の 再 発率 の比較(人 年 法) **p<0.01 図5 初 発 膀 胱 腫 瘍 症 例 の再 発 率 の 比 較(Kaplan-Meier法) 表8 BCG注 入 療 法 前 後 に お け るPPD皮 内 反 応 と 膀 胱 腫 瘍 の再 発 図6 再 発 性 膀 胱 腫 瘍 に お け るBCG注 入 療 法 前 後2 年 の 臨床 経 過 と再発 率(人 年 法) ● TUR ○ Total cystectomy P<0.01 表9 BCG膀 胱 内注 入 療 法 に よ る副 作用(223例)
考 察 1960年 に, Oldら6)が 動 物 実 験 で 腫 瘍 移 植 前 にBCG を 投 与 す る こ と に よ り腫 瘍 増 殖 が 抑 制 さ れ る こ とを 示 し て 以 来, BCGの 腫 瘍 治 療 に 対 す る応 用 は, 臨 床 に広 く 関 心 が も た れ る よ う に な り, 白 血 病 お よ び melanomaを は じ め と す る 種'々の 悪 性 腫 瘍 に 対 し て 試 み られ て き た. しか し, そ の後 に 行 わ れ た 大 規 模 な
prospective randomized studyの 成 績 が, 当 初 期 待 さ
れ た ほ どの 結 果 が 得 ら れ な か っ た こ とか ら, 次 第 に 利 用 さ れ る こ と が 少 な くな っ て き て い る. 他 方, 泌 尿 器 科 領 域 で は, 1976年, Moralesら5)が 表 在 性 膀 胱 腫 瘍 患 者 に対 し て, BCGを 膀 胱 内 へ 注 入 し, 優 れ た 再 発 予 防 効 果 が 得 られ た こ とを 報 告 して 以 来, 注 目 を 浴 び る よ うに な り, 欧 米 の 多 く の研 究 者 の 追 試 に よ り, そ の 効 果 が 確 認 さ れ た と こ ろ か ら, い ま や この 領 域 で の 確 立 され た 治 療 法 とな りつ つ あ る. 著 者 の 教 室 で も早 期 よ り, 本 療 法 の, 臨 床 応 用 へ の 検 討 を は じ め て き た が7)8), BCGの 抗 腫 瘍 効 果 が, そ のstrainに よ っ て 差 が み と め られ ること9)10), さらに本 邦 で 入 手 可 能 なTokyo 172strain BCGの 膀 胱 腫 瘍 に 対 す る 効 果 が い ま だ 明 らか で な か った こ と か ら, まず マ ウ ス 実 験 膀 胱 癌 を 用 い て 基 礎 的 検 討 を 加 え, そ の 効 果 お よ び 適 当 な 用 法 を 確 認 す る こ とを 試 み た. そ の 結 果, 投 与 量 に 関 す る 検 討 で は, 0. 2mg(1∼2×107cfu)ま で の 投 与 量 で は 用 量 依 存 的 な 抗 腫 瘍 効 果 が 得 られ た が, そ れ 以 上 投 与 量 を 増 や して も効 果 の 増 強 は み と め ら れ な か った. Pang and Morales11)は 著 者 ら と 同 じMBT-2モ デ ル を 用 い た 実 験 で, BCGの 抗 腫 瘍 効 果 は10mg(1×108cfu)の 大 量 投 与 に よ っ て 始 め て 得 られ た と し, 少 量 投 与 で は 抗 腫 瘍 効 果 が 認 め られ な か った と指 摘 して い る が, 今 回 の 著 者 の 検 討 結 果 と の 差 はBCGのstrainの 差 に よ る もの と考 え られ る. 投 与 ル ー トに 関 す る検 討 で は, BCGを 腫 瘍 局 所 に 投 与 す る こ と に よ り, 腹 腔 内 投 与 よ り も優 れ た 抗 腫 瘍 効 果 が 得 られ, 同 時 に 腫 瘍 局 所 以 外 の 皮 下 にBCGを 投 与 した 場 合 と比 較 し て も, 優 れ た 効 果 が 示 され て い る こ とか ら, BCGを 接 種 した 腫 瘍 局 所 に起 こ る 反 応 が 抗 腫 瘍 作 用 と して 重 要 で あ る こ と が 示 唆 され る 結 果 が 得 られ た. BCGの 投 与 開 始 時 期 に 関 す る検 討 で は, 腫 瘍 細 胞 接 種 後 本 剤 の 投 与 を 遅 らせ る と, そ の 抗 腫 瘍 効 果 が 著 し く低 下 し, と く に7日 目, す なわ ち 腫 瘍 が 硬 結 を 形 成 して く る 時 期 か ら投 与 を 開 始 し た 群 で は, そ の 抗 腫 瘍 効 果 は全 く得 られ な か った. この こ と か ら, 本 剤 の 投 与 は で き る だ け腫 瘍 が 小 さ い 時 期 に お こ な う こ と が そ の 効 果 発 現 の た め に は 極 め て 重 要 で あ る と の結 果 が 得 られ た. これ らの 結 果 はZbar and Rapp12)が モ ル モ ッ トを 用 い た 実 験 で 示 したBCG の 抗 腫 瘍 効 果 発 現 の た め の 条 件 に ほ ぼ 一 致 す る も の で あ る. ま た, BCGを 腫 瘍 細 胞 接 種 前 に 予 め 投 与 す る こ とは, 腫 瘍 発 育 に い さ さ か の 抑 制 効 果 を 示 し た が, 他 方, 腫 瘍 細 胞 接 種 前 後 に投 与 を お こ な っ た 継 続 投 与 群 で, か な り優 れ た 効 果 が 認 め られ た こ と か ら, 全 身 的 な感 作 を 維 持 す る こ とが あ る い は 長 期 的 な 腫 瘍 発 育 抑 制 効 果 の 可 能 性 に つ な が る か も知 れ な い こ と を示 唆 す る もの で あ り, 臨 床 で の 維 持 療 法 を 考 え て い く上 で, 全 身 的 治 療 の位 置 づ け に つ い て, 今 後 の 検 討 が 加 え ら れ る べ き も の と考 え る. BCG膀 胱 内 注 入 療 法 の す ぐ れ た 臨 床 効 果 に つ い て は, 既 に 数 多 くの 報 告 が な され, 漸 次 確 立 され た 治 療 法 とな りつ つ あ る. ま た 本 療 法 は 腫 瘍 の 再 発 予 防 効 果 は も と よ り, 直 接 的 な 腫瘍治療効果13)∼16), とく に, carcinoma in situ(CIS)に対する効果14)∼16)18)19)に つ い て 幾 つ か の 報 告 が な され て お り, 従 来 膀 胱 全 摘 除 術 が 余 儀 な く され て い たCISの 症 例 に 対 し て も, 膀 胱 保 存 治 療 を 可 能 とす る 治 療 法 と し て非 常 に 期 待 され て い る と こ ろで あ る. TUR後 にBCG注 入 療 法 を 行 っ た 場 合 の 腫i瘍の 再 発 率 は, 8∼36%であり13)∼18), 従来の 抗 癌 剤 の 注 入 療 法 に 比 較 して 良 好 な再 発 予 防 効 果 が 示 さ れ て い る. 著 者 が お こ な ったTokyo 172 strain BCG に よ る 臨 床 的 検 討 で は, 本 療 法 に よ るTUR後 の 再 発 予 防 効 果 は, 欧 米 で 広 く用 い ら れ て い る, Pasteurな ら び にTice strainな ど と 同様 に 非 常 に 優 れ て い る こ と が 示 さ れ た. こ の こ と は, 本 邦 の 他 の 報 告 に よ っ て も, そ の 優 れ た 効 果 が 確 認 さ れ て い る20)∼22). 今 回 の 検 討 で は, BCGの 投 与 は, そ の 基 礎 的 検 討 に 基 づ き, 膀 胱 内 注 入 単 独 で お こな っ た. Moralesら23) は, BCGの 膀 胱 内 注 入 時 に お け るBCG経 皮 的 接 種 の 併 用 を 推 奨 して い る が, 他 方, Brosman24)は, BCGの 膀 胱 内 注 入 の み で 充 分 な効 果 が得 ら れ る と報 告 し て お り, 今 回 の 検 討 結 果 は, 併 用 群 と の比 較 は な さ れ て い な い もの の, 後 者 の 結 果 と一 致 す る もの で あ っ た. ま た, 投 与 期 間 と し て は, 本 検 討 で は, 1週 間 毎 に 計6 回 のBCG注 入 で 行 っ た が, 最 近 の 長 期 観 察 例 に つ い て の報 告24)25)によ る と, 短 期 間 の 注 入 の み で は, 次 第 に 再 発 症 例 が 増 え る傾 向 に あ る と され て お り, 維 持 療 法 の 必 要 性 が, 今 後 論 議 を よ ぶ と ころ で, そ の 副 作 用 の 面 と考 え合 わ せ て 慎 重 に 検 討 し な け れ ば な ら な い も の と考 え る. 本 療 法 の 副 作 用 は, Lammら26)の 報 告 に よ る と, 一
般 に軽微 で あ り, 90%以 上 の患 者 に頻 尿, 排尿 時痛 な どの膀 胱刺 激症 状 が認め られ, また 肉眼的血 尿, 発熱, 感 冒様 症 状お よび関 節炎症 状等 が多 くみ られ るが, ま れ に は, 肝 障 害 お よ び 肉 芽 腫 性 前 立 腺, あ る い は hypersensitivity に よ る shock な ど も報 告 され て い る. さらに最近 欧米 では敗血 症 に よ る死 亡例 の報 告が な され て おり26)27), 注意が喚起 され て い る. 著 者 の検 討 で み とめ られた 副作用 は, 膀 胱刺 激 症状 お よび感 冒様 症 状 な どの軽 微 な副作 用が ほ とん どで あ った が, 少数 例 で, 肉芽腫 性前 立腺 炎, 肝 機能 障害, 睾 丸 ・副睾 丸 炎 お よび関節 炎 な どもみ られた. この他, 膀胱 容量 の 減少 を来 した症例 が11例 に認 め られ たが, これ らの多 くは再発 に対 す るBCG再 注 入例 や 長 期維 持 療法 後 に 認 め られ た もので あ り, いず れの 症例 も保 存的 治療 に よ り, 膀 胱容量 の 回復 がみ られた. 治療 の中止 を余儀 な くされ た症例 は, 11例(4. 9%)で あ り, 睾 丸 摘除術 が お こなわれ た 肉芽 腫性睾 丸 ・副睾 丸炎 の 症例 を除 け ば, すべ て保存 的治療 に よる対 処 で回復 してお り, 現 在 の ところ敗血 症 な どの重 篤 な副作 用 は 出現 してい な い. 他 の本 邦報 告例 で も, 重篤 な 副作用 の報 告 はほ と ん どな く, これ は使 用す るstrainの 差 あ るいは本邦 で のBCGに 前感 作 され て い る症 例 が多 い こ とが重 篤 な 副作用 の発 症 を抑 制 して い る とも考 え られ る. しか し, 本療 法 は あ くまで も生 菌 を使 用 す る治療 で あ り, それ に起因 す る敗 血症 の報 告が最 近増 加 して きてい る こと を考 え ると, そ の取扱 い の注 意 と投与 後 の十 分 な観 察 が必 要 であ る こ とは言 うま で もない. また, 今後本 療 法 はhighrisk群 であ る多発性 腫瘍, highgradeお よ びT1症 例 な どに適応 を絞 って施 行 す る こ と も考 慮 し て いか ねば な らないで あ ろ う. BCG療 法の作 用機序 に関 しては, 膀胱 にお け る局所 作用 と全 身的 作用 が考 え られ て い るが, 最 近 の検討 で は, 局所 に おけ る種 々の免疫 学的機 序 が主 体 で抗腫瘍 効果 が示 され るもの と考 えられ てお り, これ を裏づ け る検 討結 果 も散 見 され る28)∼30). しか し, 全 身的 に も宿 主の 免疫能 が 高め られ るこ と に よ り, 抗腫瘍 効果 がみ られ る との考 え もあ り, これ を裏 づ け る もの と して, Nettoら31)は 経 口のBCGに よって も膀 胱腫 瘍 に対 して抗腫 瘍効 果 が認 め られ る と して お り, Kellyら32)は, PPD皮 内反応 がBCG注 入前 に陰 性で あ った 症例 の うち注入 後 に陽性 に変 化 した も ので は, 77%がdiseasefreeの 状 態 で あ るの に対 して, 陽 性化 が み られ なか った症 例 では, 34%の みに効 果が み られた に過 ぎなか った と報告 してい る. 著 者 の検 討 で は, PPD皮 内反 応 とその治 療 的効果 との関連 性 につ い ては判 断 を下 す こ とはで きな か った. 日本人 の場合 ほ とん どがBCGに よ り感 作 され て い るため と考 え ら れ る. この よ うに, BCGの 膀胱 内 注入療 法 で は, 局所 お よ び全 身的 に種 々な作用 が複 雑 に関与 し, 抗腫 瘍効 果が 示 され る もの と推 察 され るが, そ の全貌 の解 明 には今 しば ら く時間 を要 す る もの と思わ れ る. 以上, 本 邦 で使 用可 能 なTokyostrainBCGを 用 い た膀胱 内注 入療 法 につ い て, 基 礎的 検討 に基 づ き, 臨 床 応用 の結 果 を検討 したが, 現 在 の と ころ表 在性膀 胱 腫瘍 の再発 を 防止す る上 で の応 用 が, とくに有 効 であ る可能 性が 示 され, なお, 今後 の発展 が期 待 され る治 療 法 と考 え られ た. 結 語 1. Tokyo 172 strain BCG の 臨床応 用 に先立 ち, マ ウス膀胱 癌(MBT-2)を 用 いて, そ の投与 量, 投 与方 法, 投与 時期 な どにつ き, 基 礎的 検討 を施 行 し, 早期 の局 所治 療 が最 も効果 的 で あ る ことを確認 した. 2. 基礎 的検 討 の結 果 に基 づ き, 表 在 性膀胱 腫瘍 の再 発予 防 を 目的 と して経 尿 道的膀 胱腫 瘍 切除(TUR)後 にBCGの 膀 胱 内注 入療 法 を施 行 した. 3. 初発 膀 胱腫 瘍 症 例145例 につ い て, TUR後 あ る 種 の抗癌 剤 に よる膀 胱 内化 学療 法 が行 われ てい る症例 (他剤 注入 群)50例 お よび膀 胱 内注 入療法 が施 行 され て い ない症例(無 注 入群)38例 を対照 群 として再発 率 の 比 較 を行 った ところ, BCG注 入 群 では, 両対 照群 に比 較 して有意 な再 発 予防 効果 が認 め られた. 4. 再発症 例36例 に つい て, BCG注 入療法 施 行前 後 の腫瘍 の再 発率 を比 較 した と ころ, 本療 法施行 後 には 有 意 に再発 率 が減少 した. 5. 本療 法 の副 他 用 は膀 胱刺 激 症 状 な どの軽 微 な も のが大 部分 で あ った. 6. 以上 の結果 よ り, BCG膀 胱 内注 入療法 が, 表在 性 膀胱 腫瘍 の再発 を防 止す る上 で非 常 に有効 な治 療法 と なる もの と考 え られ た. 稿を終 えるにあた り, ご指導 と御校閲を賜 りま した恩師 大川順正教授に感謝 の意を表 します. また, 終始御教示, 御 助言をいただいた新家俊明助教授 ならびに貴重 な資料の ご 提供 とご協力をいただ きま した, 新宮市民病院(部 長・中村 順), 紀南綜合病院(部長・線崎敦哉), 国保 日高病院(部長・ 曽根正典), 和歌山労災病院(部長・藤永卓治), 向陽病院(部 長・森本鎮義), 国立大阪南病院(部 長 ・北川道夫), 泉佐野 市立病院(部 長 ・土居 淳), 岸和田市民病院(部 長 ・北村
慎 治)泌 尿 器科 諸 先 生方 に深 く感 謝致 し ます.
文 献
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