学
論 文 内 容
要 旨
博士 専攻分野 称 博士 医 学 氏 林 え
学 論 文 題
Studies on the role of α-MSH-MC1R-MITF signaling pathway on TGF-β production in melanoma cells
( ノー 細胞 け TGF-β産生 関与 α-MSH-MC1R-MITF 経路 役割
関 研究)
背景 目的
ノー 皮膚癌 中 悪性度 高く 転移性 高い いう特徴 あ 従来 化
学療法や免疫療法 対 抵抗性を示 こ 言わ い 日本や世界 け 患者数
過去数十年前 統計的 増加 い 報告さ い ノー 特徴を示 原
因 1 幾 増殖因子やサ ン 関与 考え い TGF—β1 サ
ン 1 細胞 増殖 分化 生存 関与 報告さ い 悪性度 増
ノー 患者 血中 い TGF-β1濃度 健常 ー 比較 高く い
ま ノー 患者 組織染色を行 結果 TGF-β1 顕著 発現 見 患者
け 生存率 い 報告 さ い こ 報告 TGF-β1 ノ
ー 悪性化 何 関連性 言わ い
ノー 細胞表面 α-MSH 受容体 あ ノコ ン受容体1(MC1R) 発現
い MC1R 流 い ERK1/2 p38 MEK い 様々 経路 存在
既 報告さ い 更 ノー 細胞 核内 転写因子MITF 発現 い こ
報告さ 悪性化 関与 考え ノー 細胞
い TGF-β1産生 関与 具体的 経路 い 明 さ い い こ 本研
究 TGF-β産生 関与 経路 い 解明 こ を目的
材料 方法
ノー 細胞B16細胞 い MC1R 発現 見 PCR法 ま 発現解
析を行 ま MC1R ン あ α-MSH ノー 細胞 い TGF-β1産生
関与 う 遺伝子発現や ン ッ ン 及び ッセ 法 検
討 TGF- 1産生 関わ MC1R 流 経路を特定 ン ー
を用い 検討 ま MC1R びMITF shRNAを発現 ン を用い
ノッ ン B16 細胞株を作製 ッセ 法 TGF-β1産生を検討
さ 転写因子MITF TGF-β1 応答性を確認 TGF-β1 ー ーを用い
ー ー ーン ッセ 解析 Vivo い 検討 MC1Rノ
ッ ン細胞を 皮 移植 腫瘍増殖 い 統計的 検討
ノー 細胞株AK1 C8161 A375M細胞株 い MC1R 発現解析 びTGF-β1 産生
結果
ノー B16細胞 い MC受容体 発現を検討 結果 MC1R 発現 確
認 B16細胞をα-MSH 刺激 遺伝子発現 びB16細胞 培養 清を ン
ッ ン ン 発現を検討 こ 無刺激 比 刺激あ TGF-β1
高発現 い 活性型TGF-β1 応答 細胞増殖を抑制 特徴 あ NBL-7細胞を用
い ッセ 検討 い 様 刺激あ 培養 清を用い 方 増
殖 抑制傾向 あ -MSH刺激 TGF-β1 産生さ こ 示唆さ
次 MC1R 発現をノッ ン こ TGF-β1 産生 影響 生 う 検討
培養 清を ン ッ ン 法 TGF-β1 産生を検討 こ
顕著 認 ま ッセ 法 い 様 MC1Rノッ ン
株 培養 清 対照株 比 NBL-7細胞 増殖 解除 認 こ 時shRNA
導入 細胞増殖 影響
更 MC1R 流経路 い 検討 ン ーを用い 検討 ERK1/2
びp38経路 関与 認 ノー 核内 転写因子 あ MITF-M 発現
い こ 知 い こ MITF TGF-β1産生 関連性 い 着目
ー ー ーン ッセ 法を用い ー ー 活性化を検討 結果 MITF 濃
度 依存 ー ー活性 昇 shRNAを用い MITF 発現をノッ
ンさ B16 ノー 細胞株を作製 TGF-β1 産生 い 検討 こ TGF-β1
産生 抑制傾向を示
C57BL/6 皮 MC1R ノッ ン細胞株を移植 け 腫瘍
増殖 い 検討 結果 コン ー 比 MC1Rノッ ン細胞株 有意
腫瘍増殖 い
ノー 細胞株AK1 C8161 A375M い MC1R 発現 びTGF-β1 発現
い 検討 MC1R 発現 高い TGF-β1 産生 高い いう結果 あ
考察
ノー B16 細胞株 い 検討を行 結果 TGF-β1 産生
α-MSH-MC1R-MITF 経路 関与 有力 あ こ 示唆さ MC1R ノッ
ン TGF-β1産生 減少 こ やin Vivo け 腫瘍増殖 抑制傾向 あ こ
さ ノー 細胞 い MC1R TGF-β1 発現 い 何 相関性
あ こ 示唆さ こ MC1R 働 を制御 こ TGF-β1 産生を抑制
可能性 あ 考え 治療 標的 う 可能性 考え
結論
本研究 ノー 細胞 け TGF-β1 産生制御 -MSH-MC1R-MITF
経路 関与 有力 あ こ 明 ま MC1R 発現を制御 こ
TGF-β1 産生及び腫瘍形成 コン ー 可能性 あ 今後 ノー
