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審 査 報 告 書

平 成 16 年 11 月 5 日

独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構

承 認 申 請 の あ っ た 下 記 の 医 薬 品 に か か る 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 で の 審 査 結 果 は 、 以 下 の と

お り で あ る 。

記

［販売名］

エ ン ブ レ ル 皮 下 注 用 25mg

［一般名］

エ タ ネ ル セ プ ト （遺伝子組換え）

［申請者名］

日本ワイスレダリー株式会社（現 ワイス株式会社）

［申請年月日］

平成 14 年 11 月 18 日

［剤型・含量］

1 バイアル中にエ タ ネ ル セ プ ト（ 遺 伝 子 組 換 え ）として 25mg を含有する皮下

注用凍結乾燥製剤

［ 申 請 区 分 ］

医 療 用 医 薬 品 （ 1） 新 有 効 成 分 含 有 医 薬 品

［ 化 学 構 造 ］

分 子 量 ： 約 150,000

構 造 式 ： 総 ア ミ ノ 酸 934 個 （ 下 記 、 図 1 及 び 図 2 参 照 ）

化 学 名 : 1-235-tumor necrosis factor receptor (human) fusion protein with

236-467-immunoglobulin G1 (human γ1-chain Fc fragment), dimmer

本 質 :（ 日 本 名 ） : 1 か ら 235 番 目 が ヒ ト 腫 瘍 壊 死 因 子 Ⅱ 型 受 容 体 の 細 胞 外 ド メ イ ン に 、

236 か ら 467 番 目 は ヒ ト 免 疫 グ ロ ブ リ ン G

1

の γ1 鎖 の Fc 領 域 に 由 来 す る 467

個 の ア ミ ノ 酸 残 基 （ C

2224

H

3472

N

618

O

701

S

36

； 分 子 量 ： 51,237.42） を コ ー ド す る

cDNA の 発 現 に よ り チ ャ イ ニ ー ズ ハ ム ス タ ー 卵 巣 細 胞 で 産 生 さ れ る サ ブ ユ ニ

ッ ト の 二 量 体 か ら な る 糖 タ ン パ ク 質（ 分 子 量 ： 約 150,000）で あ り 、サ ブ ユ ニ

ッ ト の 主 成 分 は C 末 端 の リ ジ ン を 欠 く

（ 英 名 ） : Glycoprotein (molecular weight: ca. 150,000) consisting of two subunits

produced in Chinese hamster ovary cells by expression of a cDNA that codes 467

amino acid residues, 1 to 235 derived from extracellular domain of human tumor

necrosis factor type II receptor and 236 to 467 derived from Fc fragment of

γ

1

chain of human immunoglobulin G

1

(C

2224

H

3472

N

618

O

701

S

36

; molecular weight:

51,237.42), the major component is cleaved at C-terminal Lys

［ 特 記 事 項 ］

な し

図 1 エ タ ネ ル セ プ ト （ 遺 伝 子 組 換 え ） の サ ブ ユ ニ ッ ト の ア ミ ノ 酸 配 列

1

_{Leu-Pro-Ala-Gln-Val-Ala-Phe-Thr-Pro-Tyr-Ala-Pro-Glu-Pro-Gly-Ser-Thr-Cys-Arg-Leu-}

21

_{Arg-Glu-Tyr-Tyr-Asp-Gln-Thr-Ala-Gln-Met-Cys-Cys-Ser-Lys-Cys-Ser-Pro-Gly-Gln-His-}

41

_{Ala-Lys-Val-Phe-Cys-Thr-Lys-Thr-Ser-Asp-Thr-Val-Cys-Asp-Ser-Cys-Glu-Asp-Ser-Thr-}

61

_{Tyr-Thr-Gln-Leu-Trp-Asn-Trp-Val-Pro-Glu-Cys-Leu-Ser-Cys-Gly-Ser-Arg-Cys-Ser-Ser-}

81

_{Asp-Gln-Val-Glu-Thr-Gln-Ala-Cys-Thr-Arg-Glu-Gln-Asn-Arg-Ile-Cys-Thr-Cys-Arg-Pro-}

101

_{Gly-Trp-Tyr-Cys-Ala-Leu-Ser-Lys-Gln-Glu-Gly-Cys-Arg-Leu-Cys-Ala-Pro-Leu-Arg-Lys}

121

_{Cys-Arg-Pro-Gly-Phe-Gly-Val-Ala-Arg-Pro-Gly-Thr-Glu-Thr-Ser-Asp-Val-Val-Cys-Lys-}

141

_{Pro-Cys-Ala-Pro-Gly-Thr-Phe-Ser-Asn-Thr-Thr-Ser-Ser-Thr-Asp-Ile-Cys-Arg-Pro-His-}

161

_{Gln-Ile-Cys-Asn-Val-Val-Ala-Ile-Pro-Gly-Asn-Ala-Ser-Met-Asp-Ala-Val-Cys-Thr-Ser-}

181

_{Thr-Ser-Pro-Thr-Arg-Ser-Met-Ala-Pro-Gly-Ala-Val-His-Leu-Pro-Gln-Pro-Val-Ser-Thr-}

201

_{Arg-Ser-Gln-His-Thr-Gln-Pro-Thr-Pro-Glu-Pro-Ser-Thr-Ala-Pro-Ser-Thr-Ser-Phe-Leu-}

221

_{Leu-Pro-Met-Gly-Pro-Ser-Pro-Pro-Ala-Glu-Gly-Ser-Thr-Gly-Asp-Glu-Pro-Lys-Ser-Cys-}

241

_{Asp-Lys-Thr-His-Thr-Cys-Pro-Pro-Cys-Pro-Ala-Pro-Glu-Leu-Leu-Gly-Gly-Pro-Ser-Val-}

261

_{Phe-Leu-Phe-Pro-Pro-Lys-Pro-Lys-Asp-Thr-Leu-Met-Ile-Ser-Arg-Thr-Pro-Glu-Val-Thr-}

281

_{Cys-Val-Val-Val-Asp-Val-Ser-His-Glu-Asp-Pro-Glu-Val-Lys-Phe-Asn-Trp-Tyr-Val-Asp-}

301

_{Gly-Val-Glu-Val-His-Asn-Ala-Lys-Thr-Lys-Pro-Arg-Glu-Glu-Gln-Tyr-Asn-Ser-Thr-Tyr-}

321

_{Arg-Val-Val-Ser-Val-Leu-Thr-Val-Leu-His-Gln-Asp-Trp-Leu-Asn-Gly-Lys-Glu-Tyr-Lys-}

341

_{Cys-Lys-Val-Ser-Asn-Lys-Ala-Leu-Pro-Ala-Pro-Ile-Glu-Lys-Thr-Ile-Ser-Lys-Ala-Lys-}

361

_{Gly-Gln-Pro-Arg-Glu-Pro-Gln-Val-Tyr-Thr-Leu-Pro-Pro-Ser-Arg-Glu-Glu-Met-Thr-Lys-}

381

_{Asn-Gln-Val-Ser-Leu-Thr-Cys-Leu-Val-Lys-Gly-Phe-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ile-Ala-Val-Glu-}

401

_{Trp-Glu-Ser-Asn-Gly-Gln-Pro-Glu-Asn-Asn-Tyr-Lys-Thr-Thr-Pro-Pro-Val-Leu-Asp-Ser-}

421

_{Asp-Gly-Ser-Phe-Phe-Leu-Tyr-Ser-Lys-Leu-Thr-Val-Asp-Lys-Ser-Arg-Trp-Gln-Gln-Gly-}

441

_{Asn-Val-Phe-Ser-Cys-Ser-Val-Met-His-Glu-Ala-Leu-His-Asn-His-Tyr-Thr-Gln-Lys-Ser-}

461

_{Leu-Ser-Leu-Ser-Pro-Gly-(Lys)}

エ タ ネ ル セ プ ト（ 遺 伝 子 組 換 え ）は サ ブ ユ ニ ッ ト の 240、246 及 び 249 番 目 の Cys（ 破 線 下 線 ）同 士 が 分 子 間 ジ ス ル フ ィ ド 結 合 し た 二 量 体 で あ る 。 N 結 合 型 糖 鎖 位 置 ： 149、 171 及 び 317 番 目 の Asn（ 二 重 下 線 ） O 結 合 型 糖 鎖 位 置 ： 184Thr、199Ser、200Thr、202Ser、208Thr、212Ser、213Thr、217Thr、218Ser 及 び 226Ser （ 一 重 下 線 ）

図 2 エ タ ネ ル セ プ ト （ 遺 伝 子 組 換 え ） の 糖 鎖 構 造

糖 鎖 の 種 類 糖 鎖 構 造

NeuAc α 2→ 3 Gal β 1→ 3 GalNAc O 結 合 型

糖 鎖 構 造 NeuAc α 2→ 3 Gal β 1→ 3 (NeuAc α 2→ 6) GalNAc※

GlcNAc β 1→ 2 Man α 1

Man β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 4 GlcNAc

GlcNAc β 1→ 2 Man α 1 Fuc α 1 GlcNAc β 1→ 2 Man α 1

Gal β 1→ 4 Man β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 4 GlcNAc GlcNAc β 1→ 2 Man α 1 Fuc α 1 Gal β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 2 Man α 1

Man β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 4 GlcNAc

Gal β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 2 Man α 1 Gal β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 2 Man α 1

Man β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 4 GlcNAc Gal β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 2 Man α 1 Fuc α 1 N 結 合 型

糖 鎖 構 造

Gal β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 2 Man α 1

NeuAc α 2→ 3 Man β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 4 GlcNAc Gal β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 2 Man α 1

Gal β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 2 Man α 1

NeuAc α 2→ 3 Man β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 4 GlcNAc Gal β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 2 Man α 1 Fuc α 1 NeuAc α 2→ 3 Gal β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 2 Man α 1

Man β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 4 GlcNAc NeuAc α 2→ 3 Gal β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 2 Man α 1

NeuAc α 2→ 3 Gal β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 2 Man α 1

Man β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 4 GlcNAc NeuAc α 2→ 3 Gal β 1→ 4 GlcNAc β 1→ 2 Man α 1 Fucα 1

6 3 6 3 6 6 6 6 3 6 3 6 3 6 3 6 3 6 6 3 ₆ ※ ： エ ピ マ ー を 含 む ．

NeuAc： N-ア セ チ ル ノ イ ラ ミ ン 酸 , Gal： ガ ラ ク ト ー ス , GlcNAc： N-ア セ チ ル グ ル コ サ ミ ン , Man： マ ン ノ ー ス , GalNAc： N-ア セ チ ル ガ ラ ク ト サ ミ ン , Fuc： フ コ ー ス

審 査 結 果

平 成 16 年 11 月 5 日

［販売名］

エ ン ブ レ ル 皮 下 注 用 25mg

［一般名］

エ タ ネ ル セ プ ト （遺伝子組換え）

［申請者名］

日本ワイスレダリー株式会社（現 ワイス株式会社）

［申請年月日］

平成 14 年 11 月 18 日

［ 審 査 結 果 ］

提 出 さ れ た 資 料 か ら 関 節 リ ウ マ チ に 対 す る 本 剤 の 有 効 性 及 び 安 全 性 が 示 さ れ た と 判 断 す る 。

有 効 性 に つ い て は 、 国 内 外 に お け る 用 量 反 応 性 試 験 、 海 外 第 Ⅲ 相 二 重 盲 検 比 較 試 験 等 の 成 績

か ら 示 さ れ た と 判 断 す る 。 安 全 性 に つ い て は 、 本 剤 に よ る 重 篤 な 副 作 用 （ 感 染 症 等 ） も 発 現 し

て お り 、本 剤 の 投 与 前 に は 、各患者の状況等を十分に観察し、リスク・ベネフィットを各症例ごとに判

断すること、患者に対して本剤のリスクを十分に説明することが必要であり、本剤投与後も注意深く患者の

経過を観察する必要があると考える。また、自己投与の実施に当たっては、医師、患者等に十分な教育を行

い、有効性が確認でき患者自らが適切に自己投与を実施できると判断できる場合にのみ実施すべきであり、

副作用の発現等について注意深く観察する必要があると考える。したがって、市販後には全例調査による大

規模な市販後調査、悪性腫瘍の発現、感染症等について検討する長期特別調査を実施する必要がある。さら

に、用量の適切性、関節破壊の進展防止効果についても市販後臨床試験の中で明確化すべきと考える。

以 上 、 医 薬 品 医 療 機 器 審 査 セ ン タ ー 及 び 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 に お け る 審 査 の 結 果 、 本 品

目 に つ い て は 、 下 記 の 承 認 条 件 を 付 し た 上 で 、 以 下 の 効 能 ・ 効 果 、 用 法 ・ 用 量 で 承 認 し て 差 し

支 え な い と 判 断 し た 。

［ 効 能 ・ 効 果 ］

関 節 リ ウ マ チ （ 既 存 治 療 で 効 果 不 十 分 な 場 合 に 限 る ）

［ 用 法 ・ 用 量 ］

本 剤 を 日 本 薬 局 方 注 射 用 水 1mL で 溶 解 し ､通 常 ､成 人 に は エ タ ネ ル セ プ

ト （ 遺 伝 子 組 換 え ） と し て 10∼ 25mg を 1 日 1 回 、 週 に 2 回 、 皮 下 注 射

す る 。

［ 承 認 条 件 ］ (1)

市 販 後 の 一 定 期 間 に つ い て は 、 投 与 症 例 に つ い て 全 例 を 登 録 し て 、

本 剤 の 安 全 性 及 び 有 効 性 を 調 査 す る と と も に 、 集 積 さ れ た 結 果 に つ

い て は 、 定 期 的 に 報 告 す る こ と 。

(2)

本 剤 10mg 及 び 25mg 投 与 時 の 関 節 破 壊 の 進 展 防 止 効 果 、安 全 性 等 を

確 認 す る た め 、 適 切 な 対 照 群 を お い た 長 期 （ 1 年 以 上 ） に わ た る 二

重 盲 検 比 較 臨 床 試 験 を 実 施 し て 、そ の 結 果 を 速 や か に 報 告 し 、用 法・

用 量 の 適 切 性 に つ い て 検 討 す る こ と 。

(3)

大 規 模 な 市 販 後 調 査 を 実 施 し 、 本 剤 の 安 全 性 に つ い て 十 分 に 検 討 す

る と と も に 、 長 期 投 与 時 の 安 全 性 、 結 核 を は じ め と す る 感 染 症 等 の

発 現 に つ い て は 、 よ り 重 点 的 に 検 討 す る こ と 。

(4)

自 己 投 与 に つ い て は 、 有 効 性 が 確 認 さ れ 、 安 全 性 上 も 問 題 が な い と

判 断 で き る 患 者 に 対 し て の み 実 施 さ れ る よ う 、 適 切 な 措 置 を 講 じ る

こ と 。

審査報告（１）

平成 16 年 7 月 26 日作成

１．品目の概要

［販売名］

エ ン ブ レ ル 皮 下 注 用 25mg

［一般名］

エ タ ネ ル セ プ ト （遺伝子組換え）

［申請者名］

日本ワイスレダリー株式会社（現 ワイス株式会社）

［申請年月日］

平成 14 年 11 月 18 日

［剤型・含量］

1 バイアル中にエ タ ネ ル セ プ ト として 25mg を含有する皮下注用凍結乾燥製剤

［申請時効能・効果］

関 節 リ ウ マ チ （ 過 去 の 治 療 に お い て ､他 の 抗 リ ウ マ チ 剤 に よ り 十 分 な 効

果 の 得 ら れ な い 場 合 に 限 る 。）

［申請時用法・用量］

本 剤 を 日 本 薬 局 方 注 射 用 水 1mL で 溶 解 し ､通 常 ､成 人 に エ タ ネ ル セ プ ト

（ 遺 伝 子 組 換 え ） と し て 25mg を 1 日 1 回 、 週 に 2 回 、 皮 下 注 射 す る 。

２．提出された資料の概略及び医薬品医療機器審査センターにおける審査の概略

本 申 請 に お い て 、 申 請 者 が 提 出 し た 資 料 及 び 国 立 医 薬 品 食 品 衛 生 研 究 所 医 薬 品 医 療 機 器 審 査

セ ン タ ー（ 審 査 セ ン タ ー ）

（ 平 成 16 年 3 月 末 日 ま で ）、若 し く は 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総

合 機 構 （ 機 構 ）（ 平 成 16 年 4 月 1 日 以 降 ） か ら の 照 会 事 項 に 対 す る 申 請 者 の 回 答 の 概 略 は 、 下

記 の よ う な も の で あ っ た 。

イ．起原又は発見の経緯及び外国における使用状況等に関する資料

本剤の有効成分であるエ タ ネ ル セ プ ト（遺伝子組換え）は、イ ム ネ ッ ク ス 社（ Immunex 社：現・Amgen

社 ） に よ り 開 発 さ れ 、 ヒ ト IgG

1

の Fc 領 域 に ヒ ト 腫 瘍 壊 死 因 子 受 容 体 の 細 胞 外 ド メ イ ン 2 分 子

を 遺 伝 子 組 換 え 技 術 で 結 合 さ せ 、 チ ャ イ ニ ー ズ ハ ム ス タ ー 卵 巣 細 胞 （ CHO 細 胞 ） を 用 い た 培 養

法 に よ り 製 造 し た 融 合 た ん 白 質 で あ る 。 本 剤 が 腫 瘍 壊 死 因 子 (Tumor Necrosis Factor<TNF>)を 中

和 し 、 TNF と 細 胞 表 面 の TNF 受 容 体 と の 結 合 を 間 接 的 に 阻 害 す る こ と によって作用を発現すると

考えられる。

海 外 で は 19 年 か ら 、 国 内 で は 20 年 か ら 臨 床 試 験 が 開 始 さ れ た 。

今 般 申 請 者 は 、ICH（ The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for

Registration of Pharmaceuticals for Human Use） E5 ガ イ ド ラ イ ン に 基 づ く ブ リ ッ ジ ン グ 試 験 を 国

内 で 実 施 し 、 海 外 臨 床 試 験 成 績 の 外 挿 が 可 能 と 判 断 し て 、 関 節 リ ウ マ チ （ Rheumatoid

Arthritis<RA>） を 効 能 ・ 効 果 と す る 輸 入 承 認 申 請 を 行 っ た 。

2004 年 1 月現在、本剤は米国、欧州各国を含む世界 67 カ国において RA に対する効能・効果が承認され

ている。

ロ ． 物 理 的 化 学 的 性 質 並 び に 規 格 及 び 試 験 方 法 に 関 す る 資 料

＜ 提 出 さ れ た 資 料 の 概 略 ＞

エ タ ネ ル セ プ ト （ 遺 伝 子 組 換 え ） は 、 ヒ ト 腫 瘍 壊 死 因 子 Ⅱ 型 受 容 体 （ TNFR-Ⅱ ） の 細 胞 外 ド

メ イ ン（ 1 か ら 235 番 目 の ア ミ ノ 酸 ）と 、ヒ ト 免 疫 グ ロ ブ リ ン G

1

の γ１ 鎖 の Fc 領 域（ 236 か ら

467 番 目 の ア ミ ノ 酸 ）に 相 当 す る 467 個 の ア ミ ノ 酸 残 基（ C

2224

H

3472

N

618

O

701

S

36

；分 子 量：51237.42）

を コ ー ド す る cDNA を CHO 細 胞 で 発 現 さ せ る こ と に よ り 産 生 さ れ る 糖 た ん 白 質 で あ り 、 サ ブ

ユ ニ ッ ト （ サ ブ ユ ニ ッ ト の 主 成 分 は C-末 端 の リ ジ ン を 欠 く ） が ヒ ト IgG

1

型 抗 体 と 同 様 に ジ ス

ル フ ィ ド 結 合 に よ り 分 子 間 結 合 し 、 二 量 体 （ 分 子 量 ： 約 150,000） を 形 成 し て い る 。

（ １ ） 製 造 方 法

エ タ ネ ル セ プ ト 遺 伝 子 の 構 築 に あ た り 、 細 胞 株 で あ る か ら 分 離 し た

mRNA を 鋳 型 と し て 調 整 し た cDNA ラ イ ブ ラ リ ー を 用 い て 、ヒ ト p75 TNF 受 容 体（ TNFR）遺 伝

子 が ク ロ ー ニ ン グ さ れ 、 得 ら れ た フ ラ グ メ ン ト を 切 断 し 細 胞 外 ド メ イ ン を コ ー ド す る 遺 伝 子 が

得 ら れ た 。 ま た 、 細 胞 株 で あ る 細 胞 由 来 cDNA ラ イ ブ ラ リ ー を 用 い て ポ

リ メ ラ ー ゼ 連 鎖 反 応 法 に よ り ヒ ト IgG

1

が ク ロ ー ニ ン グ さ れ 、得 ら れ た IgG

1

の フ ラ グ メ ン ト を 切

断 し て 、 ヒ ト IgG

1

の Fc 領 域 を コ ー ド す る 遺 伝 子 が 得 ら れ た 。 TNF 受 容 体 の 細 胞 外 フ ラ グ メ ン

ト 、 ヒ ト IgG

1

の Fc 領 域 フ ラ グ メ ン ト 及 び こ れ ら を つ な ぐ リ ン カ ー フ ラ グ メ ン ト か ら な る 構 造

遺 伝 子 が 構 築 さ れ 、 こ れ を に 挿 入 し て 得 ら れ た 発 現 プ ラ ス ミ ド を CHO 細 胞

由 来 の 宿 主 細 胞 細 胞 に ト ラ ン ス フ ェ ク シ ョ ン し 、 高 発 現 細 胞 株 を 選 択 し た 後 、 得 ら れ

た 種 細 胞 か ら マ ス タ ー セ ル バ ン ク（ MCB）が 調 製 さ れ て い る 。ま た 、こ の MCB か ら ワ ー キ ン グ

セ ル バ ン ク （ WCB） が 調 製 さ れ て い る 。 MCB 及 び WCB に つ い て は 、 調 製 、 保 存 及 び 管 理 方 法

が 規 定 さ れ て い る 。

１ ） 培 養 工 程

WCB バ イ ア ル を 解 凍 後 、 、 を 用 い た 培 養 を 順 次 行 い 、最

終 的 に L の 生 産 培 養 を 行 な っ た 後 、 培 養 細 胞 を 分 離 ろ 過 し 、 培 養 ろ 液 を 得 る 。 な お 、 培

養 工 程 管 理 の た め の 管 理 項 目 が 設 定 さ れ て い る 他 、 へ の 受 け 入 れ 基 準 と し て マ イ コ プ

ラ ズ マ 、 無 菌 試 験 及 び in vitro 外 来 性 ウ イ ル ス 試 験 を 実 施 す る こ と と さ れ て い る 。

２ ） 精 製 工 程

培 養 ろ 液 を 濃 縮 及 び 緩 衝 液 交 換 し 、 プ ロ テ イ ン A ア フ ィ ニ テ ィ ー ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー を 用 い

て 精 製 す る 。 溶 出 液 を 処 理 後 、 濃 縮 及 び 緩 衝 液 交 換 し 、 DEAE 陰 イ オ ン 交 換 ク ロ マ ト グ ラ フ

ィ ー を 用 い て 精 製 す る 。 こ れ を ウ イ ル ス 除 去 ろ 過 （ DV50 膜 ） 後 、 濃 縮 し 、 製 剤 化 緩 衝 （

、pH ）で エ タ ネ ル

セ プ ト 濃 度 が mg/mL と な る よ う 調 整 し た も の を 、 エ タ ネ ル セ プ ト 原 液 と し て い る 。 な お 、 精

製 工 程 管 理 の た め の 管 理 項 目 が 設 定 さ れ て い る 他 、 不 純 物 の 除 去 効 率 （ 工 程 由 来 不 純 物 等 ） 及

び ウ イ ル ス ク リ ア ラ ン ス 評 価 試 験 が 実 施 さ れ て い る 。

（ ２ ） 原 薬

本 薬 の 構 造 ・ 組 成 は 、 ア ミ ノ 酸 組 成 、 N 及 び C 末 端 ア ミ ノ 酸 配 列 、 ジ ス ル フ ィ ド 結 合 、 ペ プ

チ ド マ ッ プ （ ア ミ ノ 酸 配 列 ）、 単 糖 成 分 、 シ ア ル 酸 含 量 、 オ リ ゴ 糖 成 分 に よ り 確 認 さ れ て い る 。

ま た 、物 理 的 化 学 的 性 質 と し て 、分 光 学 的 性 質（ 紫 外 吸 収 ス ペ ク ト ル ）、等 電 点 電 気 泳 動 、キ ャ

ピ ラ リ ー 等 電 点 電 気 泳 動 、SDS-ポ リ ア ク リ ル ア ミ ド ゲ ル 電 気 泳 動（ SDS-PAGE）、サ イ ズ 排 除 ク

ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 、 疎 水 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 、 円 二 色 性 、 フ ー リ エ 変 換 赤 外 吸 収 ク ペ ク ト ル 、

熱 分 析 を 用 い た 検 討 が な さ れ 、 ① 等 電 点 電 気 泳 動 の 結 果 、 各 ア イ ソ フ ォ ー ム の pI が ∼

の 範 囲 に あ る こ と 、 ② キ ャ ピ ラ リ ー 等 電 点 電 気 泳 動 の 結 果 、 シ ア リ ダ ー ゼ 処 理 前 は pI ∼

に 多 く の ア イ ソ フ ォ ー ム を 含 有 し 、 シ ア リ ダ ー ゼ 処 理 後 は pI 値 は ∼ に シ フ ト し 、 主

ピ ー ク が 及 び に 認 め ら れ て い る こ と 、③ SDS-PAGE の 結 果 、還 元 し て 得 た エ タ ネ ル セ プ ト 単

量 帯 の 分 子 量 は 約 76,000 で あ り 、 非 還 元 で の 分 子 量 は 約 150,000 で あ る こ と 、 ④ 円 二 色 性 及 び

フ ー リ エ 変 換 赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル の 結 果 、 α-ヘ リ ッ ク ス 、 β-シ ー ト 及 び ラ ン ダ ム コ イ ル を 含 む

こ と 等 が 確 認 さ れ て い る 。 生 物 学 的 性 質 と し て は 、 細 胞 に お け る

TNF-α の 増 殖 抑 制 作 用 に 対 す る 本 薬 の 阻 害 活 性 及 び TNF-α に 対 す る 本 薬 の 受 容 体 ド メ イ ン の 結

合 活 性 が 確 認 さ れ て い る 。 さ ら に 、 目 的 物 質 由 来 不 純 物 及 び 工 程 由 来 不 純 物 の 検 索 が 行 な わ れ

て い る 。

原 薬 の 規 格 及 び 試 験 方 法 と し て 、 性 状 、 確 認 試 験 （ SDS-PAGE（ ））、 ペ プ チ

ド マ ッ プ 、N 結 合 型 オ リ ゴ 糖 マ ッ プ 、シ ア ル 酸 、浸 透 圧 、pH、純 度 試 験（ 類 縁 物 質（ SDS-PAGE、

サ イ ズ 排 除 ク ロ マ ト グ ラ フ 法 ）、CHO 細 胞 由 来 不 純 物 、ウ シ 免 疫 グ ロ ブ リ ン G、プ ロ テ イ ン A）、

微 生 物 含 量 、 エ ン ド ト キ シ ン 、 受 容 体 結 合 活 性 、 た ん 白 質 量 及 び 比 活 性 が 設 定 さ れ て い る 。

（ ３ ） 標 準 物 質

標 準 物 質 （ 自 家 一 次 標 準 物 質 、 自 家 常 用 標 準 物 質 ） の 規 格 及 び 試 験 方 法 と し て 、 確 認 試 験

（ SDS-PAGE< >）、 ペ プ チ ド マ ッ プ 、 ペ プ チ ド 分 析 、 N 結 合 型 オ リ ゴ 糖 マ ッ プ 、

シ ア ル 酸 、純 度 試 験（ 類 縁 物 質 <SDS-PAGE、サ イ ズ 排 除 ク ロ マ ト グ ラ フ 法 、疎 水 ク ロ マ ト グ ラ

フ 法 >、 及 び ）、 受 容 体 結 合 活 性 、 た ん 白 質

量 及 び 比 活 性 が 設 定 さ れ て い る 。

（ ４ ） 製 剤

製 剤（ エ ン ブ レ ル 皮 下 注 用 25mg）は 、エ タ ネ ル セ プ ト 原 液 を 孔 径

µ

m の フ ィ ル タ ー で

無 菌 ろ 過 後 、バ イ ア ル に 充 て ん し 、凍 結 乾 燥 す る こ と に よ り 製 造 す る 。な お 、原 薬 で あ る エ

タ ネ ル セ プ ト が （ 示 唆 熱 量 測 定 の 結 果 ） pH 付 近 で 立 体 的 に 最 も 安 定 で あ る こ と が 示 さ れ

た た め 、凍 結 乾 燥 前 に pH ∼ と な る よ う 製 剤 設 計 が な さ れ て い る 。ま た 、賦 形 剤 と し

て D-マ ン ニ ト ー ル と 精 製 白 糖 が 用 い ら れ 、 こ れ ら の 成 分 （ 製 剤 化 緩 衝 液 ） は 、 本 剤 を 注 射

用 水 1mL に 溶 解 し た 際 に 、 す み や か に 溶 解 し 、 溶 解 後 の 浸 透 圧 比 が 約 1 と な る よ う に 配 合

さ れ て い る 。

製 剤 の 規 格 及 び 試 験 方 法 と し て 、 性 状 、 確 認 試 験 （ SDS-PAGE＜ ＞ ） 、

浸 透 圧 、 pH、 純 度 試 験 （ 溶 状 、 類 縁 物 質 ＜ SDS-PAGE、 サ イ ズ 排 除 ク ロ マ ト グ ラ フ 法 ＞ ） 、

水 分 、含 量 均 一 性 試 験 、エ ン ド ト キ シ ン 、不 溶 性 異 物 検 査 、不 溶 性 微 粒 子 、無 菌 試 験 、受 容

体 結 合 活 性 、 た ん 白 質 量 及 び 比 活 性 が 設 定 さ れ て い る 。

（ ５ ） 同 等 性 /同 質 性 に つ い て

開 発 過 程 に お い て 、 生 産 ス ケ ー ル の 変 更 及 び 製 造 場 所 の 変 更 が 行 な わ れ て い る 。 ま た 、 製 造

原 料 の ウ シ 血 清 に 由 来 す る ウ イ ル ス に 対 す る 安 全 性 を 高 め る た め 、 培 養 工 程 に お い て γ 線 照 射

血 清 を 用 い る 方 法 に 変 更 し た ほ か 、 収 率 を 高 め る た め の の 増 大 、 細 胞 増 殖 及

び 生 産 量 を 増 加 さ せ る た め の 改 良 等 が 行 な わ れ て い る 。変 更 前 後 の 原 薬 及 び 製 剤 の 同 等 性 /同 質

性 に つ い て は 、 工 程 内 管 理 試 験 、 原 液 の 特 性 解 析 及 び 規 格 試 験 、 原 液 と 標 準 物 質 の 等 量 混 合 物

の 分 析 、製 剤 の を 実 施 し 、同 等 /同 質 で あ る と 判 断 し て い る 。な お 、本 邦 で の 臨 床 試 験

は 培 養 工 程 に γ 線 非 照 射 血 清 を 用 い て 製 造 さ れ た 製 剤 を 用 い て 実 施 さ れ た 。

＜ 審 査 の 概 略 ＞

（ １ ） ウ イ ル ス ク リ ア ラ ン ス と N 末 端 の ア ミ ノ 酸 欠 失 に つ い て

審 査 セ ン タ ー は 、 精 製 工 程 の ウ イ ル ス ク リ ア ラ ン ス 評 価 試 験 に お い て 、 Murine Minute Virus

（ MMV） の 除 去 率 が 低 か っ た こ と か ら 、 安 全 性 に 問 題 は な い か 申 請 者 に 見 解 を 求 め た 。

申 請 者 は 以 下 の よ う に 回 答 し た 。

本 品 の 精 製 工 程 に は ､ウ イ ル ス に 対 す る 安 全 性 を 確 保 す る た め に ､酸 処 理 に よ る ウ イ ル ス 不 活

性 化 と フ ィ ル タ ー（ DV50）に よ る ウ イ ル ス ろ 過 が 含 ま れ て お り 、試 験 し た 4 種 の モ デ ル ウ イ ル

ス の う ち 、 Xenotropic Murine Leukemia Virus、 Pseudorabies Virus 及 び Reovirus Type 3 の 除 去 率

は 10 ロ グ 以 上 で 、 MMV の 除 去 率 は 3 ロ グ 以 上 で あ っ た 。 MMV の 除 去 率 が 比 較 的 低 い の は 、

小 型 （ 20∼ 40 nm） の ウ イ ル ス で あ る こ と 及 び パ ル ボ ウ イ ル ス 属 ウ イ ル ス は 物 理 化 学 的 手 法 に

よ る 不 活 化 に 高 い 耐 性 を 示 す こ と に よ る と 考 え ら れ 、 ウ イ ル ス フ ィ ル タ ー の 孔 径 を 小 さ く す れ

ば 、MMV の 除 去 率 は 改 善 で き る と 考 え ら れ る が 、 nm（ 現 行 の ウ イ ル ス 除 去 膜 の 孔 径 ）よ り

も 小 孔 径 の ウ イ ル ス 用 フ ィ ル タ ー は 、 有 効 成 分 で あ る エ タ ネ ル セ プ ト そ の も の を ト ラ ッ プ す る

傾 向 が あ り 、 工 程 に 組 み 入 れ る こ と は 技 術 的 に 困 難 で あ る 。

し か し な が ら 、 ウ イ ル ス に 対 す る 本 剤 の 安 全 性 に つ い て は 、 以 下 の 点 か ら 確 保 で き て い る と

考 え る 。

1. 宿 主 細 胞 は ウ イ ル ス の 感 染 に つ い て 十 分 に 研 究 さ れ た CHO 由 来 の 細 胞 系 で あ る 。

2. MCB 及 び WCB に つ い て も 、 MMV が 検 出 可 能 な ウ イ ル ス 試 験 を 実 施 し て お り 、 こ れ

ら に よ っ て 増 殖 可 能 な ウ イ ル ス に 感 染 し て い な い こ と が 確 認 さ れ て い る 。

3. 培 養 工 程 の ハ ー ベ ス ト 直 前 に 実 施 さ れ る 工 程 内 管 理 試 験 に お い て も 、ウ イ ル ス 試 験 を

実 施 し 、 培 養 液 が ウ イ ル ス に 汚 染 し て い な い こ と を 確 認 す る こ と に な っ て い る 。

4. 培 養 工 程 に お け る 培 養 終 了 後 の 細 胞 （ EOPC） に つ い て 、 種 々 の 試 験 を 実 施 し 、 ウ イ

ル ス が 感 染 し て い な い こ と が 確 認 さ れ て い る 。

5. 精 製 工 程 で は ウ イ ル ス 不 活 化 ／ 除 去 工 程 が プ ロ セ ス バ リ デ ー シ ョ ン に よ り 評 価 さ れ

て い る 。 精 製 工 程 は 、 試 験 し た 全 て の モ デ ル ウ イ ル ス を 顕 著 に 除 去 し て い る 。

ま た 、 製 造 工 程 に 使 用 す る 原 材 料 に つ い て も 、 ウ イ ル ス に 対 す る 安 全 性 を 強 化 す る た め の 管

理 を 実 施 し て い る 。 特 に 、 ウ イ ル ス 混 入 の 主 要 な 原 因 で あ る と 考 え ら れ る 血 清 に つ い て は 、 供

給 元 に よ り 種 々 の ウ イ ル ス 試 験 が 実 施 さ れ て お り 、 γ 線 照 射 を 行 う こ と で 、 本 剤 へ の 外 来 性 ウ

イ ル ス の 混 入 リ ス ク を よ り 一 層 低 減 し て い る 。

審 査 セ ン タ ー は 、完 全 な エ タ ネ ル セ プ ト 分 子 以 外 に N-末 端 ア ミ ノ 酸（ ロ イ シ ン ）を 1 個 欠 い

た 分 子 種 （ Pro

2

） が 認 め ら れ て い る こ と 、 ま た 、 そ の 他 の N-末 端 ア ミ ノ 酸 欠 失 分 子 種 も 確 認 さ

れ て い る こ と か ら 、 こ れ ら の 規 格 設 定 を す る 必 要 は な い か 申 請 者 に 説 明 を 求 め た 。

申 請 者 は 以 下 の よ う に 回 答 し た 。

エ タ ネ ル セ プ ト の N-末 端 ア ミ ノ 酸 の 不 揃 い は 、培 養 工 程 中 及 び カ ラ ム に よ る 精

製 工 程 前 の 培 養 ろ 液 中 に 存 在 す る プ ロ テ ア ー ゼ に よ り 生 じ る と 考 え ら れ 、 自 動 エ ド マ ン 分 解 法

で は 、 N-末 端 ア ミ ノ 酸 を 1、 2、 4 及 び 5 個 欠 い た 分 子 種 （ そ れ ぞ れ Pro

2

、 Ala

3

、 Val

5

及 び Ala

6

と す る ） が 認 め ら れ る が 、 主 要 な N-末 端 ア ミ ノ 酸 欠 失 分 子 種 は Pro

2

で あ る と 考 え ら れ る 。

完 全 な エ タ ネ ル セ プ ト 分 子 （ Leu

1

_{） 及 び Pro}

2

_{の 存 在 比 率 を 、 ペ プ チ ド マ ッ プ 法 に よ り 測 定}

し た と こ ろ 、 製 造 ロ ッ ト 間 で 大 き な バ ラ ツ キ が 認 め ら れ て い る が 、 Leu

1

_/Pro

2

_{比 率 の 違 い に よ}

っ て 、 比 活 性 、 受 容 体 結 合 活 性 、 マ ウ ス 血 漿 中 半 減 期 、 サ ル の 2 週 間 間 欠 皮 下 投 与 毒 性 試 験 及

び 第 Ⅰ 相 臨 床 試 験 に お け る 薬 物 動 態 及 び 忍 容 性 に 差 異 は 認 め ら れ な か っ た 。こ れ ら の 結 果 よ り 、

製 造 ロ ッ ト 間 で み ら れ る Leu

1

_/Pro

2

_{比 率 の 差 は 、本 品 の 有 効 性 及 び 安 全 性 に 影 響 を 与 え な い と}

考 え ら れ る こ と か ら 、 規 格 設 定 の 必 要 は な い と 考 え る 。

機 構 は 、 以 上 に つ い て 品 質 の 恒 常 性 を 担 保 す る 観 点 か ら 、 規 格 設 定 す る こ と を さ ら に 検 討 す

る 必 要 が あ る と 考 え る が 、 詳 細 に つ い て は 専 門 協 議 を 踏 ま え て 検 討 す る こ と と し た い 。

（ ２ ） ウ シ 免 疫 グ ロ ブ リ ン に 対 す る 抗 体 に つ い て

審 査 セ ン タ ー は 、 ウ シ 免 疫 グ ロ ブ リ ン に 対 す る 抗 体 が ヒ ト で 産 生 さ れ る 可 能 性 と 、 有 効 性 及

び 安 全 性 に お い て 問 題 が 生 じ る 可 能 性 は な い か 、 ① 臨 床 試 験 に お い て 抗 体 産 生 に 由 来 す る と 考

え ら れ る よ う な 有 害 事 象 が 現 れ て い な い か 、② 最 近 製 造 さ れ た ロ ッ ト に お け る ウ シ IgG の 値 を

考 慮 し て 説 明 す る よ う 求 め た 。

申 請 者 は 、 以 下 の よ う に 回 答 し た 。

ウ シ 免 疫 グ ロ ブ リ ン に 対 し て 抗 体 が ヒ ト で 産 生 さ れ る 可 能 性 は 否 定 で き な い が 、 そ の 抗 体 が

有 効 性 に 影 響 を 与 え る と の 報 告 は な い 。 ま た 、 安 全 性 に つ い て も 、 ウ シ 免 疫 グ ロ ブ リ ン が 抗 原

抗 体 反 応 を 介 し て ア レ ル ギ ー 反 応 に よ る 有 害 事 象 を 引 き 起 す 可 能 性 は 否 定 で き な い が 、 ① 臨 床

試 験 で 多 く 認 め ら れ た 投 与 部 位 反 応 は 、 そ の ほ と ん ど が 治 療 を 要 さ な い 軽 度 な も の で あ り 、 い

ず れ の 試 験 に お い て も 、 プ ラ セ ボ 及 び 実 薬 群 間 で 、 ア レ ル ギ ー 関 連 有 害 事 象 の 発 現 頻 度 は 同 様

で 、投 与 量 の 増 加 に 伴 う 発 現 頻 度 の 増 加 も 認 め ら れ な か っ た こ と 、② 海 外 市 販 後 報 告 に お い て 、

ア レ ル ギ ー 反 応 及 び そ う 痒 症 の 発 現 頻 度 は そ れ ぞ れ 1 %以 上 10 %未 満 で あ り 、こ の う ち 重 篤 な

ア レ ル ギ ー 反 応 /ア ナ フ ィ ラ キ シ ー 反 応 は 0.01 %以 上 0.1 %未 満 で 、 因 果 関 係 に つ い て は 、 エ タ

ネ ル セ プ ト 自 体 に よ る 可 能 性 も あ り 、 ウ シ 免 疫 グ ロ ブ リ ン を 含 め た 工 程 由 来 の 高 分 子 量 不 純 物

に よ る も の か は 不 明 で あ る こ と 、 ③ 海 外 で の 毒 性 試 験 及 び 臨 床 試 験 で は 、 パ イ ロ ッ ト ス ケ ー ル

及 び 初 期 の 実 生 産 ス ケ ー ル の 製 剤 が 用 い ら れ た が 、こ れ ら 製 剤 の 原 薬 24 ロ ッ ト に 含 ま れ る ウ シ

免 疫 グ ロ ブ リ ン G 含 量 は ∼ ppm、 平 均 は ppm で あ り 、 毒 性 試 験 で は 、 局 所 的 で 可 逆 性

の 投 与 部 位 反 応 が 認 め ら れ た が 、 そ の 他 の 毒 性 学 的 影 響 は 認 め ら れ な か っ た こ と 、 ④ 近 年 製 造

さ れ た 原 薬 で は 、パ イ ロ ッ ト ス ケ ー ル 及 び 初 期 の 実 生 産 ス ケ ー ル で 製 し た 原 薬 と 比 較 し て ､ウ シ

免 疫 グ ロ ブ リ ン G 含 量 は 低 く ､リ ス ク は 更 に 低 減 さ れ て い る も の と 考 え ら れ る こ と を 説 明 し 、

当 該 事 項 が 臨 床 的 に 問 題 と な る 可 能 性 は 低 い と 考 え る 旨 を 回 答 し た 。 ま た 申 請 者 は 、 添 付 文 書

「 重 篤 な ア レ ル ギ ー 反 応 」の 項 に 、

「 血 管 浮 腫 、ア ナ フ ィ ラ キ シ ー 、気 管 支 痙 攣 及 び 蕁 麻 疹 等 の

重 篤 な ア レ ル ギ ー 反 応 が あ ら わ れ る こ と が あ る の で 、 観 察 を 十 分 に 行 い 、 こ の よ う な 反 応 が 認

め ら れ た 場 合 に は 速 や か に 投 与 を 中 止 し 、 適 切 な 処 置 を 行 う こ と 」 と 記 載 し て 注 意 喚 起 を 行 っ

て い る 旨 を 併 せ て 回 答 し た 。

機 構 は 、 以 上 に つ い て 了 承 す る が 、 市 販 後 に 投 与 部 位 反 応 等 の ア レ ル ギ ー に 関 連 す る 有 害 事

象 に つ い て 、 詳 細 に 調 査 す る 必 要 が あ る と 考 え る （ 臨 床 の 項 参 照 ）。

（ ３ ） 同 等 性 /同 質 性 に つ い て

審 査 セ ン タ ー は 、培 養 工 程 に お い て γ 線 照 射 血 清 を 用 い た 原 液（ γ 線 照 射 原 液 ）の 方 が γ 線 非

照 射 血 清 を 用 い た 原 液 （ γ 線 非 照 射 原 液 ） よ り も 、 完 全 な エ タ ネ ル セ プ ト 分 子 （ Leu

1

） が 含 ま

れ て い る 割 合 が 多 い こ と か ら 、 そ の 理 由 を 説 明 す る よ う 求 め た 。

申 請 者 は 、パ イ ロ ッ ト ス ケ ー ル の γ 線 照 射 原 液 に お け る Leu

1

の 割 合 は ∼ %、実 生 産 ス ケ

ー ル の γ 線 照 射 原 液 に お け る Leu

1

の 割 合 は ∼ %で あ り 、 実 生 産 ス ケ ー ル の γ 線 非 照 射 原

液 に お け る Leu

1

の 割 合 は ∼ %で あ り 、 コ ン パ ラ ビ リ テ ィ ー 試 験 に お い て 認 め ら れ た γ 線

照 射 原 液 及 び γ 線 非 照 射 原 液 の Leu

1

の 割 合 （ そ れ ぞ れ ∼ %及 び ∼ %） の 差 は 、 同 一

の 製 造 方 法 に お い て も 認 め ら れ る バ ラ ツ キ の 範 囲 内 で あ り 、 Pro

2

の 生 じ る 頻 度 は γ 線 照 射 原 液

及 び γ 線 非 照 射 血 清 を 用 い た 原 液 で 同 等 と 考 え ら れ る 旨 を 説 明 し た 。

機 構 は 、実 生 産 ス ケ ー ル に お け る γ 線 照 射 原 液 と γ 線 非 照 射 原 液 の Leu

1

の 割 合 は 明 ら か に 異

な る こ と か ら 、 そ の 理 由 に つ い て 更 に 明 確 化 さ れ る こ と が 必 要 で あ り 、 γ 線 照 射 原 液 と γ 線 非

照 射 原 液 が 同 等 /同 質 と 言 え る か に つ い て も 、適 切 な 説 明 が 必 要 と 考 え て お り 、詳 細 に つ い て は

専 門 協 議 を 踏 ま え て 検 討 す る こ と と し た い 。

そ の 他 以 下 の よ う な 点 に つ い て 検 討 し た 。

審 査 セ ン タ ー は 、WCB の 更 新 時 に 初 回 調 製 時 と 異 な っ た 方 法 で 培 養 し て い る こ と か ら 、そ の

理 由 を 説 明 す る よ う 申 請 者 に 求 め た 。

申 請 者 は 、 WCB の 初 回 調 製 時 に は MCB を 血 清 を 含 む 選 択 条 件 下 （ ） の 培 地

で 培 養 し た が 、 WCB の 更 新 時 に は MCB を 非 選 択 条 件 下 で 培 養 し た 点 が 異 な っ て お り 、 WCB

の 特 異 的 産 生 能 は 非 選 択 培 養 条 件 下 で 高 い 傾 向 に あ り 、 こ の 特 性 を 維 持 す る た め 、 更 新 時 以 降

は 非 選 択 条 件 下 で 培 養 し た こ と を 説 明 し た 。 な お 、 日 本 の 臨 床 試 験 は 初 回 に 調 製 さ れ た WCB

及 び 更 新 後 の WCB 両 者 よ り 製 造 し た 製 剤 を 使 っ て 実 施 さ れ て い る 。

審 査 セ ン タ ー は 、 そ も そ も 規 格 値 は 一 定 の 品 質 を 担 保 す る と い う 観 点 か ら 設 定 さ れ る べ き で

あ り 、 設 定 さ れ た 規 格 値 を 採 用 し て も 有 効 性 及 び 安 全 性 に お い て 問 題 は な い こ と を 担 保 す べ き

で あ る に も か か わ ら ず 、 規 格 値 の 設 定 根 拠 と し て 、 実 測 の 平 均 値 ± 3σ を 根 拠 に し て い る も の

が 多 い こ と か ら（ ウ シ 免 疫 グ ロ ブ リ ン G、プ ロ テ イ ン A、受 容 体 結 合 活 性 、比 活 性 等 ）、申 請 者

に 規 格 値 設 定 の 妥 当 性 を 説 明 す る よ う 求 め た と こ ろ 、 薬 理 試 験 や 毒 性 試 験 に お け る 結 果 を 踏 ま

え て も 問 題 は な い 旨 が 説 明 さ れ た 。

機 構 は 、 標 準 物 質 は 原 薬 及 び 製 剤 の 規 格 を 設 定 す る 上 で 原 器 と な る も の で あ る こ と か ら 、 よ

り 厳 密 に 規 格 設 定 を す る 必 要 が あ る に も か か わ ら ず 、 標 準 物 質 を 規 定 し た 経 緯 、 各 標 準 物 質 の

位 置 づ け に 不 明 瞭 な 部 分 が あ る こ と か ら 、 自 家 一 次 標 準 物 質 及 び 自 家 常 用 標 準 物 質 を 更 新 す る

際 に は 、 ど の ロ ッ ト を 標 準 物 質 と し て 更 新 す る の か 明 ら か に す る こ と 、 及 び 「 標 準 物 質 」 の 試

験 方 法 中 で 、

『 現 行 標 準 物 質 』を 標 準 溶 液 と し て 種 々 の 活 性 測 定（ 受 容 体 結 合 活 性 等 ）を 行 な っ

て い る が 、 現 行 標 準 物 質 を 用 い て 次 の 標 準 物 質 を 規 定 し て い く と 、 本 来 の 規 格 よ り も 、 あ る 一

定 方 向 に ず れ て し ま う 危 険 が あ り 、 こ れ ら の 標 準 物 質 を 利 用 し て 規 格 設 定 さ れ た 原 薬 及 び 製 剤

は 、 品 質 の 恒 常 性 が 担 保 さ れ て い る と は 言 え な い こ と か ら 、 自 家 一 次 標 準 物 質 を 標 準 溶 液 に 用

い る 等 、 標 準 物 質 が 常 に 一 定 の 値 を 示 す よ う な 規 格 設 定 を 実 施 す る こ と を 申 請 者 に 求 め た と こ

ろ 、 申 請 者 は 了 承 し た 。

機 構 は 以 上 に つ い て 了 承 し た 。

ハ ． 安 定 性 に 関 す る 資 料

本 剤 は 開 発 中 に 製 造 方 法 の 一 部 変 更 が 行 な わ れ た こ と か ら 、 原 液 に つ い て は 、 培 養 工 程 で γ

線 照 射 血 清 を 用 い て パ イ ロ ッ ト ス ケ ー ル で 製 造 し た 原 液 及 び 実 生 産 ス ケ ー ル で 製 造 し た 原 液 、

並 び に γ 線 非 照 射 血 清 を 用 い て 実 生 産 ス ケ ー ル で 製 造 し た 原 液 に つ い て の 安 定 性 試 験 結 果 が 提

出 さ れ て い る が 、 γ 線 照 射 血 清 を 用 い て パ イ ロ ッ ト ス ケ ー ル 及 び 実 生 産 ス ケ ー ル で 製 造 し た 原

液 の 試 験 結 果 に 基 づ き 、 品 質 を 保 証 し 得 る 期 間 が 設 定 さ れ て い る 。

製 剤 に つ い て も 、 γ 線 照 射 血 清 を 用 い て パ イ ロ ッ ト ス ケ ー ル で 製 造 し た 製 剤 及 び 実 生 産 ス ケ

ー ル で 製 造 し た 製 剤 、 並 び に γ 線 非 照 射 血 清 を 用 い て 実 生 産 ス ケ ー ル で 製 造 し た 製 剤 に つ い て

の 安 定 性 試 験 結 果 が 提 出 さ れ て い る が 、 γ 線 照 射 血 清 を 用 い て 実 生 産 ス ケ ー ル で 製 造 し た 製 剤

の 試 験 結 果 に 基 づ き 、 有 効 期 間 が 設 定 さ れ て い る 。

（ １ ） 原 液 の 安 定 性

γ 線 照 射 血 清 を 用 い て 製 造 し た 原 液 （ 実 生 産 ス ケ ー ル ） に つ い て 、 長 期 保 存 試 験 （ − 20℃ /暗

所 / 製 容 器 /24 ヶ 月 ） 及 び 5℃ に お け る 安 定 性 試 験 （ 5℃ /暗 所 / 製 容 器 /3 ヶ

月 ） が 実 施 さ れ 、 性 状 、 確 認 試 験 、 浸 透 圧 、 pH、 類 縁 物 質 、 受 容 体 結 合 活 性 、 た ん 白 質 量 、 比

活 性 に つ い て 測 定 さ れ た 。 長 期 保 存 試 験 及 び 5℃ に お け る 安 定 性 試 験 に お い て 、 い ず れ の 測 定

項 目 に お い て も 経 時 的 な 変 化 は 認 め ら れ な か っ た 。

γ 線 照 射 血 清 を 用 い て 製 造 し た 原 液（ パ イ ロ ッ ト ス ケ ー ル ）に つ い て 、長 期 保 存 試 験（ -20℃ /

暗 所 / 製 容 器 /24 ヶ 月 ）、 5℃ に お け る 安 定 性 試 験 （ 5℃ /暗 所 / 製 容 器 /12 ヶ

月 ＜ た だ し 、 12 ヶ 月 ま で 実 施 し た の は 1 ロ ッ ト の み ＞ ） 及 び 25℃ に お け る 安 定 性 試 験 （ 25℃ /

暗 所 / 製 容 器 /2 ヶ 月 ）が 実 施 さ れ た 。25℃ で 2 ヶ 月 保 存 し た 結 果 、確 認 試 験 が 規 格 に

適 合 せ ず 、 ま た 類 縁 物 質 の 増 加 が 認 め ら れ た が 、 長 期 保 存 試 験 及 び 5℃ に お け る 安 定 性 試 験 に

お い て 6 ヶ 月 ま で は 、 い ず れ の 測 定 項 目 に お い て も 経 時 的 な 変 化 は 認 め ら れ な か っ た 。

以 上 よ り 申 請 者 は 、 原 液 は ℃ で 24 ヶ 月 ま で 品 質 を 保 証 し た 。 な お 、 実 生 産 ス ケ ー ル で 製

造 し た 原 液 の 長 期 保 存 試 験 は 36 ヶ 月 ま で 継 続 中 で あ る 。

（ ２ ） 製 剤 の 安 定 性

γ 線 照 射 血 清 を 用 い て 製 造 し た 製 剤 （ 実 生 産 ス ケ ー ル ） に つ い て 、 長 期 保 存 試 験 （ 5℃ /暗 所 /

密 封 透 明 ガ ラ ス 瓶 /24 ヶ 月 ）、加 速 試 験（ 25℃ /暗 所 /密 封 透 明 ガ ラ ス 瓶 /24 ヶ 月 ）及 び 苛 酷 試 験（ 40℃

/暗 所 /密 封 透 明 ガ ラ ス 瓶 /18 ヶ 月 ）が 実 施 さ れ 、性 状 、確 認 試 験 、浸 透 圧 、pH、溶 状 、類 縁 物 質 、

水 分 、 不 溶 性 微 粒 子 、 無 菌 試 験 、 受 容 体 結 合 活 性 、 た ん 白 質 量 、 比 活 性 、 溶 解 時 間 に つ い て 測

定 が な さ れ た 。 長 期 保 存 試 験 に お い て 、 水 分 の わ ず か な 増 加 が 認 め ら れ た も の の 、 規 格 の 範 囲

内 で あ り 、そ の 他 の 測 定 項 目 に お い て は 経 時 的 な 変 化 は 認 め ら れ な か っ た 。加 速 試 験 の 結 果 、9

ヶ 月 保 存 以 降 、 確 認 試 験 が 規 格 に 適 合 せ ず 、 ま た 類 縁 物 質 の 増 加 が 認 め ら れ た が 、 そ の 他 の 測

定 項 目 に お い て は 経 時 的 な 変 化 は 認 め ら れ な か っ た 。 苛 酷 試 験 に お い て も 、 3 ヶ 月 保 存 以 降 、

確 認 試 験 が 規 格 に 適 合 せ ず 、 ま た 類 縁 物 質 の 増 加 が 認 め ら れ た が 、 そ の 他 の 測 定 項 目 に お い て

は 経 時 的 な 変 化 は 認 め ら れ な か っ た 。

ま た 、 γ 線 非 照 射 血 清 を 用 い て 製 造 し た 製 剤 （ 実 生 産 ス ケ ー ル ） に つ い て 、 光 に 対 す る 苛 酷

試 験 （ 25℃ /密 封 透 明 ガ ラ ス 瓶 /200 W･h/m

2

後 120 万 Lux･h） が 実 施 さ れ 、 い ず れ の 試 験 項 目 に

お い て も 変 化 は 認 め ら れ て い な い 。

以 上 よ り 申 請 者 は 、 製 剤 の 貯 蔵 方 法 及 び 有 効 期 間 は 2∼ 8℃ 保 存 で 2 年 と 設 定 し た 。

な お 、 実 生 産 ス ケ ー ル で 製 造 し た 製 剤 の 長 期 保 存 試 験 は 42 ヶ 月 ま で 継 続 中 で あ る 。

機 構 は 、 以 上 に つ い て 了 承 し た 。

（ ３ ） 溶 解 後 の 安 定 性

製 剤 に 注 射 用 水 1 mL を 加 え て 溶 解 し た 後 の 安 定 性 に つ い て 検 討 が な さ れ 、 5℃ で 48 時 間 あ

る い は 25℃ で 24 時 間 保 存 し た と き 、 い ず れ の 試 験 項 目 に も 経 時 的 な 変 化 は 認 め ら れ な か っ た

こ と か ら 、本 剤 は 注 射 用 水 に 溶 解 後 、5℃ で 少 な く と も 48 時 間 、25℃ で 少 な く と も 24 時 間 は 安

定 で あ る と 考 え ら れ て い る 。

ま た 、溶 解 後 の 光 に 対 す る 安 定 性 に つ い て も 試 験 が 行 な わ れ 、200 W･h/m

2

曝 光 後 、さ ら に 120

万 Lux･h 曝 光 し た 結 果 、高 分 子 量 成 分 の 増 加 、エ タ ネ ル セ プ ト 及 び 低 分 子 量 成 分 の 合 計 量 の 低

下 、 比 活 性 の 低 下 が 認 め ら れ た が 、 そ の 他 の 試 験 項 目 に お い て は 、 変 化 は 認 め ら れ な か っ た 。

審 査 セ ン タ ー は 、 溶 解 後 に は 光 に 対 し て 不 安 定 な 結 果 が 得 ら れ て い る こ と か ら 添 付 文 書 上 で

注 意 喚 起 す る 必 要 は な い か 申 請 者 に 説 明 を 求 め た 。

申 請 者 は 、光 に 対 し て 不 安 定 で あ る 結 果 が 得 ら れ た 条 件 は 、窓 際 に 1∼ 2 日 間 放 置 し た 後 、さ

ら に 室 内 蛍 光 灯 下 に 100 日 間 放 置 し た 場 合 の 暴 光 量 に 相 当 し 、 通 常 の 室 内 蛍 光 灯 下 に お い て 、

溶 解 後 速 や か に 使 用 す る 際 の 品 質 に 問 題 は な い も の と 考 え る と 回 答 し た 。 そ の 上 で 申 請 者 は 、

本 剤 に は 防 腐 剤 が 含 ま れ て い な い た め 、 溶 解 後 に 長 期 間 保 存 し た 際 の 品 質 は 保 証 で き な い こ と

か ら 、 添 付 文 書 、 適 用 上 の 注 意 の 項 で 「 溶 解 後 、 速 や か に 使 用 す る こ と 」 と 記 載 し て い る こ と

を 併 せ て 説 明 し た 。

機 構 は 、 上 記 の 点 に つ い て は 、 専 門 協 議 で の 検 討 を 踏 ま え て 判 断 す る こ と と し た い 。

ニ ． 毒 性 試 験 に 関 す る 資 料

＜ 提 出 さ れ た 資 料 の 概 略 ＞

本 薬 は 、 ヒ ト IgG

1

の Fc 領 域 に 分 子 量 75 KD（ p75） の 可 溶 性 ヒ ト TNFR-II 2 分 子 を 結

合 さ せ た 融 合 タ ン パ ク 質 （ TNFR:Fc） で あ

り 、 TNF へ の 親 和 性 は ヒ ト と 実 験 動 物 で は ほ と ん

ど 差 が な く 、 げ っ 歯 類 に お い て も 抗 TNF 作 用 を 示 す と 考 え ら れ て い る 。

し か し 、参 考 資 料 と し て 提 出 さ れ た 中 和 抗 体 能 産 生 能 試 験 に お い て 、マ ウ ス 及 び ラ ッ ト で は 2

∼ 3 週 間 、 ウ サ ギ で は 2 週 間 で 過 半 数 以 上 の 動 物 が 中 和 抗 体 陽 性 と な る こ と が 確 認 さ れ て お り 、

ま た 反 復 投 与 毒 性 試 験 及 び 生 殖 発 生 毒 性 試 験 に 用 い た 動 物 か ら 、 中 和 抗 体 は 妊 娠 動 物 （ ラ ッ ト

及 び ウ サ ギ ） 及 び サ ル で は 産 生 さ れ に く い が 、 血 清 中 薬 物 濃 度 は 主 に 低 用 量 で 低 下 し 、 投 与 量

に 関 わ ら ず 中 和 抗 体 陽 性 例 で は 著 し い 血 清 中 薬 物 濃 度 の 低 値 が 認 め ら れ る こ と が 確 認 さ れ て い

る 。

こ の た め 、 非 妊 娠 の 状 態 で 少 な く と も 3 週 間 以 上 の 投 与 が 必 要 な 、 げ っ 歯 類 を 用 い た 反 復 投

与 毒 性 試 験 、 受 胎 能 及 び 着 床 ま で の 初 期 胚 発 生 に 関 す る 試 験 、 出 生 前 及 び 出 生 後 発 生 並 び に 母

体 の 機 能 に 関 す る 試 験 、 が ん 原 性 試 験 は 、 適 切 な 本 剤 の 毒 性 評 価 及 び ヒ ト の 安 全 性 に 関 す る リ

ス ク 評 価 が 行 え な い と 判 断 さ れ 実 施 さ れ て い な い 。

単 回 投 与 毒 性 試 験 は 、 マ ウ ス 及 び ラ ッ ト を 用 い て 実 施 さ れ て お り 、 概 略 の 致 死 量 は マ ウ ス 、

ラ ッ ト と も に 皮 下 投 与 で は 2,000 mg/kg 以 上 、 静 脈 内 投 与 で は 500 mg/kg で あ っ た 。

非 げ っ 歯 類 の 急 性 毒 性 は 、 カ ニ ク イ ザ ル に 15 mg/kg/day ま で の 用 量 を 3 日 間 連 続 静 脈 内 投 与

す る こ と に よ り 評 価 さ れ て お り 、 薬 物 投 与 に 関 連 す る 明 ら か な 毒 性 は 認 め ら れ な か っ た 。

反 復 投 与 毒 性 試 験 は 、 中 和 抗 体 が 産 生 さ れ に く く 、 血 清 中 薬 物 濃 度 及 び 本 剤 の 薬 理 活 性 が 維

持 さ れ る こ と が 予 想 さ れ た カ ニ ク イ ザ ル を 用 い 、臨 床 投 与 頻 度 と 同 じ 週 ２ 回 の 間 欠 投 与 に よ る 2、

4 及 び 26 週 間 皮 下 投 与 試 験 並 び に 20 日 間 連 続 皮 下 投 与 試 験 が 実 施 さ れ 、 2 週 間 投 与 試 験 で は 2

つ の 施 設（ B*社 及 び T*社 ）で 製 造 さ れ た ロ ッ ト 間

で の 毒 性 学 的 同 等 性 が 確 認 さ れ た 。

2 週 間 間 欠 投 与 試 験 （ 0、 15 B*社 、 15 T*社 mg/kg/回 ） で は 、 異 な る 施 設 で 製 造 し た 2

ロ ッ ト と も 薬 物 投 与 に よ る 毒 性 変 化 及 び 抗 体 ・ 中 和 抗 体 は 認 め ら れ ず 、無 毒 性 量 は 15 mg/kg/回

と 判 断 さ れ た 。

4 週 間 間 欠 皮 下 投 与 試 験 （ 0、 1、 5、 15 mg/kg/回 ） で は 、 薬 物 投 与 に よ る 毒 性 変 化 は 認 め ら れ

ず 、 無 毒 性 量 は 15 mg/kg/回 と 判 断 さ れ た 。 抗 体 は ほ ぼ 全 例 に 認 め ら れ 、 中 和 抗 体 は 低 用 量 群 の

6 例 中 1 例 に 認 め ら れ た 。

*： 新 薬 承 認 情 報 提 供 時 に 置 き 換 え た 。

26 週 間 の 間 欠 皮 下 投 与 試 験 （ 0、 1、 5、 15 mg/kg/回 ） の 薬 物 投 与 群 で は 、 投 与 部 位 の 肥 厚 の

発 現 頻 度 が 投 与 量 に 依 存 し て 増 加 し 、 病 理 組 織 学 的 検 査 で は 投 与 部 位 の 皮 下 組 織 の 好 酸 球 及 び

リ ン パ 球 浸 潤 の 頻 度 増 加 又 は 程 度 増 強 が 認 め ら れ た 。こ れ ら の 変 化 に 雌 雄 差 は な く 、4 週 間 の 回

復 期 間 後 に 軽 減 又 は 消 失 し た 。 薬 物 投 与 の 影 響 と 考 え ら れ る 投 与 部 位 の 変 化 が 認 め ら れ た が 、

こ れ ら は 局 所 的 で 可 逆 性 の 変 化 で あ る こ と か ら 、無 毒 性 量 は 15 mg/kg/回 と 判 断 さ れ た 。 抗 体 は

投 与 9 週 目 以 降 薬 物 投 与 群 全 例 に み ら れ 、 中 和 抗 体 は 投 与 5 週 目 以 降 に 各 投 与 群 の 少 数 例 に 認

め ら れ た 。

20 日 間 連 続 皮 下 投 与 試 験 （ 0、 0.2、 2.0 mg/kg/day） で は 、 薬 物 投 与 に よ る 毒 性 変 化 は 認 め ら

れ ず 、 無 毒 性 量 は 2.0 mg/kg/day と 判 断 さ れ た 。 抗 体 は ほ ぼ 全 例 に 認 め ら れ 、 中 和 抗 体 は 低 用 量

群 の 6 例 中 1 例 、 高 用 量 群 の 半 数 に 認 め ら れ た 。

生 殖 発 生 毒 性 試 験 は 、 ラ ッ ト を 用 い て 胚 ・ 胎 児 発 生 に 関 す る 試 験 （ 妊 娠 6∼ 20 日 に 連 日 皮 下

投 与 後 21 日 に 帝 王 切 開 ） 、 周 産 期 及 び 出 生 後 初 期 発 生 並 び に 母 体 機 能 に 関 す る 試 験 （ 妊 娠 6∼

21 日 に 連 日 皮 下 投 与 、 出 生 後 4 日 に 出 生 児 解 剖 ） が 、 ウ サ ギ を 用 い て 胚 ・ 胎 児 発 生 に 関 す る 試

験（ 妊 娠 6∼ 18 日 に 連 日 皮 下 投 与 、29 日 に 帝 王 切 開 ）が 実 施 さ れ た 。い ず れ の 試 験 に お い て も 、

本 剤 の 投 与 に 起 因 し た 母 動 物 の 異 常 、 胎 児 ・ 出 生 児 へ の 影 響 は 認 め ら れ ず 、 催 奇 形 性 も 認 め ら

れ て い な い 。 母 動 物 に 対 す る 一 般 毒 性 学 的 無 毒 性 量 、 胎 児 に 対 す る 無 毒 性 量 は 、 ラ ッ ト で

30mg/kg/day、 ウ サ ギ で 40 mg/kg/day（ い ず れ も 最 高 投 与 量 ） と 判 断 さ れ た 。

遺 伝 毒 性 試 験 は 、 細 菌 を 用 い る 復 帰 突 然 変 異 試 験 、 マ ウ ス リ ン フ ォ ー マ TK 試 験 、 ヒ ト リ ン

パ 球 を 用 い た 染 色 体 異 常 試 験 及 び マ ウ ス を 用 い た 小 核 試 験 を 実 施 し 、 い ず れ の 試 験 に お い て も

陰 性 の 結 果 が 得 ら れ て い る 。

が ん 原 性 試 験 は 、 長 期 投 与 で は 中 和 抗 体 出 現 に よ る 血 清 中 薬 物 濃 度 の 低 下 が 予 測 さ れ 、 適 切

な 本 剤 の 毒 性 評 価 か つ ヒ ト の 安 全 性 に 関 す る リ ス ク 評 価 が で き な い と の 見 解 の た め 実 施 さ れ て

い な い 。

局 所 刺 激 性 試 験 は 、 本 剤 の 臨 床 投 与 は 皮 下 投 与 で あ り 、 局 所 刺 激 性 の 評 価 は サ ル の 反 復 投 与

毒 性 試 験 に お け る 皮 下 投 与 部 位 の 評 価 に 組 み 込 み 可 能 と 判 断 さ れ 実 施 さ れ て い な い 。 26 週 間 間

欠 皮 下 投 与 試 験 で は 、 用 量 に 依 存 し た 皮 下 投 与 部 位 の 肥 厚 及 び 炎 症 性 変 化 が 認 め ら れ て い る 。

抗 原 性 試 験 は 、 本 剤 は 異 種 タ ン パ ク 質 と し て 、 実 験 動 物 に 対 し て 強 い 免 疫 原 性 を 示 す こ と は

明 ら か で あ る た め 、 通 常 の 抗 原 性 試 験 で 用 い ら れ る 実 験 動 物 で の 評 価 は 適 当 で な い と 判 断 さ れ

実 施 さ れ て い な い 。

＜ 審 査 の 概 略 ＞

審 査 セ ン タ ー は 、サ ル 26 週 間 間 欠 皮 下 投 与 毒 性 試 験 に お い て 投 与 部 位 の 変 化 が 認 め ら れ て い

る こ と か ら 、 本 剤 の 局 所 刺 激 性 の 評 価 及 び 臨 床 使 用 時 の 安 全 性 に つ い て 説 明 を 求 め た 。

申 請 者 は 、 全 投 与 群 で 投 与 に 関 連 す る と 考 え ら れ る 皮 下 投 与 部 位 の 肥 厚 及 び 炎 症 性 変 化 が 認

め ら れ た が 、 病 理 組 織 学 的 検 査 に よ る 好 酸 球 及 び リ ン パ 球 の 浸 潤 、 出 血 、 繊 維 化 と も 中 等 度 以

下 で あ り 、 同 様 の 所 見 は 溶 媒 対 照 で も 認 め ら れ る こ と 、 且 つ 変 性 及 び 壊 死 の 所 見 が 見 ら れ な い

こ と か ら 、 本 剤 の 投 与 局 所 に お け る 影 響 は 軽 度 で あ る と 判 断 し た こ と を 説 明 し た 。 ま た 申 請 者

は こ れ ら の 変 化 は 、 回 復 期 間 に よ り 軽 減 又 は 消 失 し た こ と 、 臨 床 試 験 に お い て も 投 与 部 位 反 応

は 認 め ら れ て い る が 、 ほ と ん ど が 処 置 を 要 さ な い 軽 度 な も の で あ り 、 処 置 を 要 す る 場 合 も 投 与

中 止 や 外 用 薬 に よ り 治 療 可 能 で あ り 、 皮 膚 の 消 毒 や 注 射 部 位 を 毎 回 変 え る 、 あ る い は 異 常 の み

ら れ る 部 位 へ の 注 射 は 避 け る こ と な ど に よ っ て 、 長 期 の 投 与 継 続 は 可 能 と 考 え る こ と を 回 答 し

た 。

審 査 セ ン タ ー は 、 サ ル で 認 め ら れ た 投 与 部 位 の 変 化 に は 用 量 依 存 性 が 認 め ら れ 、 本 剤 投 与 の

影 響 で あ る に も か か わ ら ず 毒 性 と せ ず 、 無 毒 性 量 を 最 高 投 与 量 で あ る 15 mg/kg と 判 定 し て い る

こ と か ら 、 無 毒 性 量 に つ い て 再 考 す る よ う 申 請 者 に 求 め た 。

申 請 者 は 、 投 与 部 位 の 皮 下 に お け る 変 化 は 本 剤 投 与 に よ る 影 響 で あ る と 考 え ら れ る こ と 、 し

か し な が ら 、局 所 の み の 変 化 で 回 復 性 が 認 め ら れ て お り 、他 の 影 響 は 認 め ら れ な い こ と 等 か ら 、

本 剤 投 与 に よ る 全 身 性 の 影 響 を 評 価 す る と 無 毒 性 量 を 15 mg/kg と 設 定 す る こ と は 適 切 で あ る と

判 断 し た こ と を 説 明 し た 。 ま た 申 請 者 は 、 投 与 部 位 反 応 は ヒ ト に お い て も 認 め ら れ て い る が 軽

度 か つ 可 逆 的 で あ る こ と か ら 、 当 該 所 見 に 基 づ い て 無 毒 性 量 を 再 考 す る 必 要 は 無 い と 考 え る 旨

を 併 せ て 回 答 し た 。

機 構 は 、 毒 性 試 験 の 目 的 は 無 毒 性 量 を 高 く 見 積 も り 安 全 性 を 強 調 す る こ と で な く 、 局 所 ・ 全

身 性 に か か わ ら ず 臨 床 使 用 時 の 有 害 事 象 を 予 測 し 安 全 に 使 用 す る た め の 情 報 を 得 る こ と に あ る

と 考 え て い る こ と か ら 、 申 請 者 の 回 答 は 不 適 切 で あ る と 考 え る 。 し か し 、 投 与 部 位 反 応 を 軽 減

す る た め の 対 応 に つ い て は 、 添 付 文 書 に 同 一 部 位 へ の 反 復 注 射 は 行 わ な い こ と が 記 載 さ れ て お

り 、 臨 床 使 用 時 に お け る 問 題 に つ い て は 、 臨 床 試 験 で の 結 果 も 踏 ま え て 判 断 す る 必 要 が あ る と

考 え る （ ト 項 参 照 ）。

審 査 セ ン タ ー は 、 毒 性 試 験 に お い て 抗 体 産 生 の 有 無 で 曝 露 量 が 異 な り 毒 性 が 過 小 に 評 価 さ れ

て い る 可 能 性 が な い か 、 ま た 毒 性 所 見 が ほ と ん ど 観 察 さ れ て お ら ず 、 臨 床 使 用 時 の 毒 性 学 的 所

見 が 不 明 で あ る こ と か ら 、 各 試 験 に お け る 試 験 系 の 妥 当 性 、 高 用 量 投 与 の 必 要 性 、 長 期 投 与 時

に 予 想 さ れ る 毒 性 に つ い て 説 明 を 求 め た 。

申 請 者 は 、 抗 体 産 生 の 有 無 に よ る 曝 露 量 の 違 い 及 び 毒 性 所 見 を 検 討 し た と こ ろ 、 中 和 抗 体 陽

性 例 で は AUC 値 の 著 し い 低 下 が み ら れ た が 、中 和 抗 体 の 認 め ら れ な い 同 一 群 の 動 物 と の 比 較 で

は 、中 和 抗 体 の 産 生 に よ る 体 重 、一 般 状 態 、眼 科 学 的 検 査 、心 電 図 検 査 、臨 床 化 学 検 査 、剖 検 、

病 理 組 織 学 的 検 査 、 胎 児 へ の 影 響 等 に 違 い は み ら れ な か っ た こ と を 述 べ 、 抗 体 産 生 に よ り 毒 性

が 過 小 に 評 価 さ れ る 可 能 性 は 低 い と 考 え る こ と を 説 明 し た 。 ま た 申 請 者 は 、 反 復 投 与 毒 性 試 験

に 用 い た カ ニ ク イ ザ ル は 、 系 統 的 に ヒ ト に 近 似 し て お り 、 中 和 抗 体 産 生 の 発 現 頻 度 は 低 く 、 そ

の 発 現 時 期 も 遅 延 し て い る こ と か ら 、 本 剤 の 毒 性 評 価 に 最 も 適 し た 動 物 種 と 考 え ら れ る こ と 、

カ ニ ク イ ザ ル を 用 い た 間 欠 皮 下 投 与 試 験 で の AUC

0-96hr

は 、 本 邦 第 I 相 臨 床 試 験 に お け る 25 mg

単 回 皮 下 投 与 時 の AUC

0-∞

の 約 28∼ 41 倍 で あ り 、 曝 露 の 観 点 か ら も ヒ ト で 使 用 さ れ る 本 剤 の 安

全 性 を 特 徴 づ け る に は 十 分 で あ る と 判 断 し た こ と 、 長 期 投 与 時 の 毒 性 に つ い て も 、 26 週 間 反 復

投 与 毒 性 試 験 に お け る 暴 露 量 も 踏 ま え る と 、 26 週 間 を 超 え て 反 復 投 与 し た 場 合 に 新 た な 毒 性 変

化 が 出 現 す る 可 能 性 は 乏 し い と 考 え て い る こ と を 回 答 し た 。

審 査 セ ン タ ー は 、 本 剤 の 臨 床 使 用 に お け る 有 害 事 象 と し て 因 果 関 係 は 不 明 で あ る が 腫 瘍 の 発

現 が 認 め ら れ る こ と 、 TNF が プ ロ モ ー シ ョ ン 作 用 及 び プ ロ グ レ ッ シ ョ ン 作 用 を 有 す る こ と か ら

発 が ん 性 が 懸 念 さ れ る 。 そ こ で 、 本 剤 の 発 が ん 性 評 価 を 今 後 ど の よ う に 行 う こ と を 考 え て い る

の か 申 請 者 の 見 解 を 示 す と と も に 、 本 剤 の 臨 床 使 用 に あ た り 長 期 投 与 時 の 安 全 性 に つ い て 説 明

す る よ う 求 め た 。

申 請 者 は 、TNF 機 能 の 阻 害 に よ り TNF 依 存 性 腫 瘍 の 排 除 能 が 低 下 し 、腫 瘍 の 増 殖 を 促 進 す る

可 能 性 が 考 え ら れ る こ と 、 し か し な が ら 、 TNF の 腫 瘍 細 胞 壊 死 作 用 は 、 直 接 作 用 に よ る 腫 瘍 細

胞 融 解 で は な く 、

腫 瘍 に 関 連 し た 初 期 凝 固 カ ス ケ ー ド か ら 続 い て 起 こ る 血 管 崩 壊 の 作 用 で あ る

と 考 え ら れ て い る こ と （ Kavanaugh AF, Rheum Dis Clin North Am, 24(3): 593-614, 1998

）、TNF は

い く つ か の 腫 瘍 細 胞 株 に 殺 細 胞 効 果 を 発 揮 す る が そ の 他 の 多 く の 腫 瘍 細 胞 株 に は 作 用 し な い こ

と も 報 告 さ れ て い る こ と （ Sugarman Bj et al, Science, 230: 943-945, 1985、 Shepard H et al, J Clin

Immunol, 8: 333-341, 1988

） 、 本 剤 は 、 in vitro に お い て T 細 胞 増 殖 反 応 に 影 響 せ ず 、 サ ル の 26

週 間 間 欠 投 与 毒 性 試 験 に お い て も 免 疫 系 の 器 官 ・ 組 織 に 異 常 は 認 め ら れ て い な い こ と 、 TNF 欠

損 マ ウ ス に お い て 腫 瘍 発 生 は 認 め ら れ て い な い こ と （ Taniguchi T et al, Lab Invest, 77: 647-658,

1997） を 説 明 し 、 本 剤 が 免 疫 抑 制 作 用 を 示 す こ と に よ っ て 腫 瘍 発 生 リ ス ク を 増 加 さ せ る 可 能 性

は 低 い と 考 え て い る こ と を 回 答 し た 。 ま た 申 請 者 は 、 非 げ っ 歯 類 及 び ノ ッ ク ア ウ ト 動 物 を 用 い

た が ん 原 性 試 験 の 実 施 は 、 背 景 デ ー タ が 不 十 分 で あ る こ と 等 か ら 困 難 で あ り 、 本 剤 の 発 が ん 性

の 可 能 性 を 評 価 す る た め の 最 も 適 切 な 指 標 は 、 ヒ ト の 疫 学 的 調 査 に 基 づ く も の と 考 え て い る こ

と 、 こ れ ま で の 海 外 市 販 後 自 発 報 告 デ ー タ に よ る と 、 本 剤 投 与 に よ っ て 発 が ん リ ス ク が 高 ま る

こ と を 示 唆 す る 結 果 は 認 め ら れ て お ら ず 、 欧 米 で 実 施 さ れ た 長 期 投 与 試 験 （ 添 付 資 料 ト -20:

160018） に お い て も 、 本 剤 投 与 患 者 で み ら れ た が ん 発 生 例 数 は RA 患 者 集 団 で の 発 生 推 定 例 数

と ほ ぼ 一 致 し た こ と を 回 答 し た （ ト 項 参 照 ） 。 さ ら に 申 請 者 は 、 進 行 中 及 び 実 施 計 画 中 の 臨 床

試 験 で 長 期 投 与 時 の 安 全 性 デ ー タ を さ ら に 収 集 し 、 今 後 、 よ り 詳 細 に 検 討 す る 予 定 で あ る こ と

を 併 せ て 回 答 し た 。

機 構 は 、 提 出 さ れ た 毒 性 に 関 す る 資 料 か ら は 、 異 種 タ ン パ ク 質 に よ る 投 与 部 位 の 変 化 以 外 の

毒 性 は 見 い 出 せ て お ら ず 、 ま た 背 景 デ ー タ が 少 な い こ と を 理 由 に サ ル を 用 い た 生 殖 発 生 毒 性 試

験 の 実 施 を 検 討 し な い 等 、 毒 性 試 験 に お け る 動 物 種 の 選 択 、 試 験 系 等 が 必 ず し も 十 分 に 検 討 さ

れ て い た と は 言 い 難 い と 考 え る 。 し か し な が ら 、 本 剤 の よ う な 遺 伝 子 組 換 え ヒ ト 融 合 タ ン パ ク

質 の 毒 性 を 、 動 物 を 用 い た 通 常 の 毒 性 試 験 結 果 か ら 適 切 に 評 価 す る こ と に は 限 界 が あ る こ と に

つ い て は 理 解 す る も の で あ り 、 提 出 さ れ た 資 料 か ら 現 時 点 で は 問 題 は な い と 判 断 す る が 、 今 後

臨 床 試 験 や 市 販 後 調 査 等 に お い て 、 長 期 投 与 時 の 安 全 性 を 十 分 に 検 討 す る 必 要 が あ る と 考 え る

（ ト 項 参 照 ） 。

ホ．薬理作用に関する資料

＜ 提 出 さ れ た 資 料 の 概 略 ＞

（ １ ） 効 力 を 裏 付 け る 薬 理 試 験

メ チ ル 化 ウ シ 血 清 ア ル ブ ミ ン （ mBSA） 誘 発 関 節 炎 ラ ッ ト に お い て 、 本 薬 （ 5

µ

g/joint/day 以