The Reduction of QTc Dispersion by Angiotensin II Receptor Blocker Valsartan May be Related to Its Anti-Oxidative Stress Effect in Patients With Essential Hypertension

Title

The Reduction of QTc Dispersion by Angiotensin II Receptor

Blocker Valsartan May be Related to Its Anti-Oxidative Stress

Effect in Patients With Essential Hypertension( 内容の要旨

(Summary) )

Author(s)

宮島, 克明

Report No.(Doctoral

Degree)

博士（再生医科学）甲 第709号

Issue Date

2007-03-25

Type

博士論文

Version

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/23154

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氏名(本籍) 学位の種類 学位授与番号 学位授与目付 学位授与要件 学位論文題目 審 査 委 員 宮 島 克 明(岐阜県) 博 士(再生医科学) 甲第 709 号 平成19 年 3 月 25 日 学位規則第4条第1項該当

TheReductionofOTcDispersionbyAngiotensin H Receptor Blocker Va]sartan May be ReJated toIts Anti-Oxidative Stress Effectin

Patients With EssentialHypertension

(主査)助教授 湊口信也 (副査)教 授 竹村博文 教 授 森田啓之 論文内容の要旨 本態性高血圧は心血管疾患のリスクファクターであり,高血圧は心肥大と心筋の繊維化の原因と なる｡QTdispersionの増加は,不整脈や心臓突然死を増加させ,心肥大や本態性高血圧症を悪化さ せるとの報告もある｡アンギオテンシンⅢは心筋細胞の肥厚や細胞基質の変異に影響を与えると報 告されていことより,アンギオテンシンII受容体結合阻害剤がQTdispersionを改善させるという推 測がたてられる｡また,抗酸化ストレス作用を持つと言われるビタミンC,Eの投与にて,心筋梗塞 後の患者における運動誘発性のQTdispersionが減少するという報告もある｡しかしながら高血圧患 者の酸化ストレスとQTdispersionの間に関連については検討されていない｡ そこで本研究は,アンギオテンシンⅢ受容体結合阻害剤であるバルサルタンが,本態性高血圧患 者のQTdispersionを改善させることができるか,またQTdispersionの改善は本態性高血圧患者の酸 化ストレスと関連が有るかの2点について検討を行った｡ 対象と方法 収縮期血圧140mmHg以上かつ,または拡張期血圧90mmHg以上で未治療の患者及び治療中の 患者17名について前向き検討を行った｡全ての患者に,バルサルタン40mgまたは80mgが投与さ れた｡この研究は岐阜大学医学部倫理委員会にて承認された｡ 全ての患者は各病院で外来患者として,6ケ月の観察期間を通して血圧が厳密に140/90mmHg 未満となるように治療を行った｡少なくとも毎月1回は外来にて水銀血圧計で血圧を測定した｡6 ケ月の観察期間中に,心血管イベントを発症した患者はなかった｡ 12誘導心電図は,バルサルタン投与前と投与6ケ月後に測定し,QTdispersionとQTbdispersion を求めた｡ 心臓エコー検査は降圧剤投与前と投与6ケ月後におこなった｡左室肥大の変化の指標として mIではなく mを測定し変化を比較した｡その理由は,体重の変化が体表面積の変化に実質 的に影響を及ぼし,その結果としてmIの値を変化させると考えたからである｡ 血液検査では降圧剤投与前と投与6カ月後にLPOとtypeI,typeⅢprocollagenを測定した｡ 全ての結果はmean土SDで表現され,差はStudent,st-teStで評価し,p<0.05で有意差があると判 断した｡ 結果 バルサルタン投与前と投与後で一般検査の異常は認められなかった｡収縮期血圧と拡張期血圧は

-63-バルサルタン投与後に有意に低下していた｡心拍数の有意な変化は認めなかった｡QTdispersionと QTcdispersionは投与6ケ月後に有意に改善した｡INMは6ケ月間に有意な変化を認めなかったo 酸化ストレスのマーカーとしてのLPOは,バルサルタン投与前のLPOが正常上限値1.5pg/ml以 下の患者は,投与前後で有意な変化は認めなかった｡しかしバルサルタン投与前のLPOが正常上 限値の1.5pg/mlを超えている症例については,投与6カ月後,有意にLPOが低下していた｡type I,typeIIIprocollagenの値は投与前後で変化は認めなかった｡LPOとQT℃dispersionの変化の間には 正の相関を認めた｡QTtdispersionの変化は拡張期血圧と正の相関を示したが,収縮期血圧とは相関 を示さなかった｡ 考察 今回の研究では,バルサルタンによる降庄治療にて収縮期及び拡張期血圧は低下し,同時に6ケ

月に渡る厳格な降庄治療により本態性高血圧患者のQTb

dispersionは有意に改善された｡QTb dispersionの改善は,酸化ストレスの指標であるLPOの改善と正の相関を示した｡QTdispersionの 拡大は致死性の不整脈や急性心不全による死亡に関与しているという報告がある｡それゆえqT dispersionの改善は,不整脈の発生や急性心不全による死亡を減少させる可能性がある｡ 今回の研究ではバルサルタンによる降庄治療にて有意にQTc dispersionは改善した｡同種のアン ギオテンシンⅡ受容体結合阻害剤であるイルべサルタンが高血圧患者のQTdispersionを改善させた と言う報告も,今回の結果の証明に矛盾しない｡アンギオテンシンⅢ受容体への刺激が左室を肥大 化し,心筋の繊維化を促進させる｡これらの変化はQTdispersionの悪化を引き起こす可能性がある｡ また左室肥大が改善することによってQTdispersionが改善するという報告もある｡しかしながら今 回のバルサルタン投与前と投与後6ケ月では,心エコーによる左童心筋重量の改善や,血清レベル のtypeI,tyPeⅢprocollagenの値の有意な減少はなかった｡これらの結果により今回のバルサルタン の投与によるQTdispersionの改善は,左室肥大の退縮や心筋繊維化の改善によるものではないこと を示唆している｡ ところで酸化ストレスは高血圧と関連しているという報告があり,また抗酸化剤であるビタミン C,Eは心筋梗塞後の患者の運動誘発性QTdispersionの悪化を改善したと言う報告もある｡今回の研 究の結果では,酸化ストレスの指標であるLPOがバルサルタン投与前に正常値であった患者は, 投与前と投与6ケ月後でLPOの有意な変化を認めなかった｡しかしLPOが正常値の1.5pg/m但以 上を示していた患者は,バルサルタン投与6カ月後に有意にLPOが改善していた｡さらにLPOの 改善とQTb dispersionの改善に関しては正の相関を示した｡このことはQTb dispersionの改善は バルサルタン投与による酸化ストレスの改善が関与している事を示唆している｡ 論文審査の結果の要旨 申請者 宮島克明は,本態性高血圧症患者において降圧薬のアンジオテンシンⅠⅠ受容体括抗薬バ ルサルタンを投与することにより,不整脈や心臓突然死の指標である心電図上のQTcdispersionを 改善し,この改善は酸化ストレスの減少と関連していることを明らかにした｡この知見は,循環器 病学の発展に少なからず寄与するものと認める｡ [主論文公表誌] TheReductionofQTcDispersionbyAngiotensinIIReceptorBlockerValsartanMaybeRelatedtoIts Anti-OxidativeStressEfftctinPatientsWithEssentialHypertension

HypertensionReseach30,307-313(2007).