Undesirable Drug-drug Interactions in Dogs : The Effects of the Inductions of Hepatic Cytochrome P-450 Enzyme and Plasma α1-acid Glycoprotein by Phenobarbital Treatment

Title

Undesirable Drug-drug Interactions in Dogs : The Effects of the

Inductions of Hepatic Cytochrome P-450 Enzyme and Plasma

α1-acid Glycoprotein by Phenobarbital Treatment( 内容・審査

結果の要旨(Summary) )

Author(s)

北條, 隆男

Report No.(Doctoral

Degree)

博士(獣医学) 甲第114号

Issue Date

2002-03-13

Type

博士論文

Version

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/2168

※この資料の著作権は、各資料の著者・学協会・出版社等に帰属します。

氏 名(本籍) 学 位 の 種 類 学 位 記 番 号 学位授与年月 日 学位授与の要件 研究科及び専攻 研究指導を受けた大学 学 位 論 文 題 目 審 査 委 員 北 榛 隆 男(長崎県) 博士(獣医) 獣医博甲第114号 平成14年3月13日 学位規則第4条第1項該当 連合獣医学研究科 獣医学専攻 東京農工大学 Undesirabledrug･druginteractionsindogs: Thee飴ctsoftheinductionsofhepatic CytOChromep･450enzymeandplasma αl･aCidglycoproteinbyphenobarbital treatment (イヌにおける有害な薬物間相互作用:フェノバルビタール 投与による肝チトクロームp-450酵素とα1-酸性糖蛋白 の誘導の影響) 主査 東京農工大学 副査 帯広畜産大学 副査 岩 手 大 学 副査 東京農工大学 副査 岐阜 大 学 授 授 授 授 授 教 教 教 教 教 久 小 西 一致 男 郎一 栄 昌 晴 利 成 江 村林崎 森 久 ヽ 一一一一 ヽ J一】 ヽ 小 岩 小 論 文 の 内 容 の 要 旨 本論文は､抗てんかん臨床用量のフェノバルピタール(PB)による酵素誘導作用をテー マに､イヌにPBを長期投与した際の薬物間有害相互作用を研究したものである｡ 論文は5つの章から成る｡1章では研究の背景と目的を､2章から4章には実験研究 を､5章では総合討論を記述している｡2章では､PBの肝CYP活性と血菜中α-1酸性 糖タンパク(AGP)濃度に対する影響について､抗てんかん臨床用量のPBが､CYP酵 素と血菓中AGPを誘導することを記述した｡PBを35日間投与し､その間､アンチピ リン(AP)の全身クリアランス(Cltot)と血渠中AGP濃度をモニターした｡その結果､ Cltotは最終的には投与前の約3倍､血菜中AGP濃度は約4倍に増加した｡PB投与後 35日目の摘出肝からマイクロソームを抽出して血豆ぉりでCYP含量と酵素活性を測定 し､CYP分子種の誘導の程度を調べた｡CYP含量は約2倍になった｡Ⅴ甲aX値はCYPIA､ 2B､2C､3Aの活性がそれぞれ､2.4､3.2､2.3､4.1倍になった｡2章の結果から､PB -225一

を長期投与した状態だと､他の同時投与された薬物の体内動態が変化することが予想さ れる｡そこで3章では､PB長期投与のテオフイリン(TP)､フエニトイン(PT)､キニ ジン(QN)の動態に対する影響を検討し記載した｡これらはそれぞれ､CYPIA､2C､3A のプロ｢ブである｡その結果､TPの動態パラメーターにPB投与前後で有意な差はな く､CYPIAは誘導されないと考えられた｡PTはPB投与によりCLtotと固有クリアラ ンス(CLint)ともに約2倍に増加し､QNのCLintはPB投与により3倍､Vdssは半 分になり､CYP2Cと3A､さらに血簾中AGPの誘導が､元=血相でも証明できた｡ 以上の結果を受け､4章ではPB投与下でのQNの適正投与法について検討し記載し た｡QNをPB投与前後で経口投与し動態パラメーターを求め､血衆中QN遊離型濃度 時間プロフィルをシミュレーションした｡その結果､PB長期投与後では､通常のQN 投与計画では遊離型濃度は治療濃度に達しないこと､投与量を増やすと遊離型血衆中濃 度が治療濃度域から上下にはみだすこと､これを是正するためには2.7時間という非現 実的な投与間隔で投与しなければならないことが判明した｡従って､PB長期投与して いる犬へのQN投与は､点滴または徐放製剤の使用を考慮するべきである､と結論した｡ 以上の実験結果を解析し､内外の文献と照合して､■5章で総合考察をまとめた｡要す るに､てんかん治療にPBを長期投与している場合は､肝CYP2Cと3A､さらに血祭中 AGPが誘導されること､この状態で他の薬物を同時投与すると､その薬物の体内動態が 大きな影響を受ける場合がある､ということである｡論文の最後に､具体的に影響を受 ける薬物として､CYP2C関連では､非ステロイド系抗炎症薬､ベンゾジアゼピン系薬 物など､CYP3A関連ではキニジン､ニフェジピン､ミグゾラム等､AGP関連では､キ ニジン､イミプラミン､リドカイン等を挙げ､具体的に注意を喚起している｡ 審 査 結 果 の 要 旨

学位申請者は､複数の薬物を同時投与した場合の薬物間有害相互作用に注目

し､てんかん治療用量をイヌに投与した際のフェノバルビタール(PB)の酵素誘

導作用をテーマに研究した｡PBは連続投与すると肝チトクロームP450(CYP)

酵素とα1･酸性糖蛋白仏GP)を誘導することが多くの動物種で報告されてい

るが､イヌの治療用量での誘導については､未だ研究がない｡

学位申請論文は5つの牽から成る｡実験研究は第2章から第4章に記述され ている｡第2章での記載は､PBの肝CYP活性と血祭中AGP濃度に対する影

響についてである｡アンチピリン(AP)の全身クリアランス(Cltot)と､血祭

中AGP濃度を､治療用量での35日のPB投与の期間モニターした｡APのCltot

は徐々に増加し､投与前の3倍程度で安定した｡これは抗てんかんの治療用量

においても､PBがCYP活性を誘導した事を示唆する｡血祭中AGP濃度も約 4倍に増加した｡血祭中AGP濃度の増加は､AGPに親和性の高い薬物の非結

合型分率を変え､その動態を変える可能性がある｡PB投与後35日目に肝から

マイクロソームを抽出して血房加でCYP含量と数種の酵素活性を測定し､

CYP分子種の誘導の程度を調べた｡CYP含量は約2倍になった｡Vmax値は

CYPIA､CYP2B､CYア2C､CYP3Aの活性が､それぞれ､2.4､3.2､2.3､ 4･1倍になった｡抗てんかん治療用量においても､PBは肝CYPと血祭中AGP

濃度は有意に誘導することが明らかとなった｡

第2章の結果から､PBの投与を継続的に受けている状態だと､他の同時投

与された薬物の体内動態が変化することが考えられる｡そこで次ぎに､PBの

テオフイリン(TP)､フェニトイン(PT)､キニジン(QN)の動態に対する影響を､

第3章に記載した｡これらの薬物はそれぞれ､CYPIA､CYP2C､CYP3Aのプ

ローブとして定評のある化合物である｡イヌのてんかん治療用量のPBを50

日間投与した｡PB投与前後にTP､PT､QNを静注し､それぞれ動態パラメ

ーターを求めた｡さらに血祭中遊離型濃度とAGP濃度を測定し､脛固有クリ

アランス(CLint)も求めた｡TPの動態パラメーターにPB投与前後で有意な差 はなく､CYア1AはPB投与で誘導されないと考えられた｡PではPB投与によ

りCLtotとCLintともに約2借に増加した｡QNのCLintはPB投与により3

借､Vdssは半分になった｡QNは主にCYP3Aで代謝され､AGPに結合する

ことから､これらの変化は､CYP酵素とAGPの誘導によるものと考えられた｡ 第2､･3章で､PB投与によるCYア酵素とAGPの誘導により､最も影響を

受ける薬物のモデルとして､QNがクローズアップされた｡そこで次ぎにPB

投与下でのQNの適切な投与法について研究し､第4章に記載した｡QNを

PB投与前後で経口投与し､コンパートメント解析により動態パラメーターを

求めた｡求めた動態パラメーターから､PB連続投与前後のQN投与後の血祭

中QN遊離型濃度時間プロフィルをシミュレーションした｡その結果､PB投

与後は､通常のQN投与計画では遊離型濃度は治療濃度に達しなかった｡投与

量を3倍に増やしたところ､平均遊離型濃度は治療濃度域に入るが､この用量 での間欠的投与では､投与中のかなりの時間帯で血祭濃度が治療濃度域から上 下にはみだす｡これを是正するためには､投与間隔を2.7時間間隔にする必要

があることが明らかとなった｡従ってこのような条件下でのQN投与は､点滴

または適切な徐放製剤の使用を考慮しなければならない､という結論を得た｡

以上の実験結果を解析し､内外の文献と照合して､第5章で総合考察をまと

めた｡要するに､てんかん治療にフェニバルビタールを使用している場合は､

肝CYP酵素のCYP2CとCYP3A､さらに血祭中AGPが誘導されている状態

であること､そしてこの状態で他の薬物を同時投与すると､その薬物の体内動 態が大きな影響を受け､薬効が損なわれる場合があるということである｡申請 者は､特に影響を受ける可能性のある薬物として､CYP2C関連では､各種非 ステロイド系抗炎症薬､パルビタール酸誘導体類､ベンゾジアゼピン系薬物な ど､CYP3A関連ではキニジン､リドカイン､コルチゾール､ニフェジピン､ミダ ゾラム等､AGP関連では､キニジン､イミプラミン､リドカイン等を挙げている｡

-227-以上の論文内容について､審査委員全員一致で本論文が岐鼻大学大学院連合

獣医学研究科の学位論文として十分価値のあるものと認めた｡ 基礎となる学術論文 題目:Enzymeandplasmaproteininductionbymultipleoralad血inistrations Ofphenobarbitalatatherapeuticdosingreglmenindogs.

著者名:H毎OTakao,OhnoRitsuko,ShimodaMinoruandEokueEiichi

雑誌名:JournalofVbterinaryPharmacologyandTherapetltic$(inpress)