東北大学加齢医学研究所年次要覧 2007-2008

東北大学加齢医学研究所年次要覧 2007-2008

著者

東北大学加齢医学研究所

束 ゴ

ヒ大 学

加 齢 医 学研 究所

年次要 覧

東北大学

加齢 医学研 究所

年次要 覧

20072008

ま

え

が

き

平 成21年9月

所 長

福

田

寛

本 研 究 所 は,当 時 国民 病 で あっ た結 核 の 克服 を 目的 と して昭 和16年(1941年)に

抗 酸 菌 病研 究 所 として設 立 され ま した.結 核 の診 断 ・

治 療研 究 の 中心 的 セ ンター とし

て の役 割 を果 た した後,昭 和30年 代 前 半 か ら はが ん研 究 とい う新 た な領 域 に方 向転

換 が 図 られ,癌 の診 断 ・治療 法 の開 発 の面 で大 きな成 果 を あ げ ま した.

平 成5年

に は,そ れ まで の 抗 酸菌 病 研 究 所 か ら加 齢 医学 研 究 所 に所名 を変 更 し,新

た な歩 み を始 め ま した.「 加 齢 」 は一 般 に は老 化 を意 味 し ますが,本 研 究 所 で は人 の

生 命 の 一 生,す な わ ち受精 か ら発 生 ・成 長 ・

成 熟 ・老 化 か ら死 に至 るす べ て の過 程 と

定 義 して い ます.2工 世 紀 の 大 きな社 会 的要 請 で あ る「

加 齢 現 象 に伴 って発 生 す る難 治

性 のが ん や認 知 症 な ど神 経 疾 患 の 克服 」

が,本 研 究所 の設 置 目的 で す.目 的達 成 の た

め に基礎 研 究 と臨 床研 究 の両 面 か ら取 り組 んで い ます.基 礎研 究 で は発 生 ・

分 化 ・老

化 ・

が ん化 な ど,加 齢 現 象 の分 子 メカ ニ ズ ム の解 明 を目指 して い ます.こ れ らの基礎

研 究 で 得 られ た原 理 ・

原 則 に基 づ い て加 齢 に伴 う種 々 の難 治 疾 患 の先 端 的 診 断 ・治療

法 の開 発 を行 い,さ らに その 臨床 応 用 を東 北大 学 病 院 にお いて 行 って い ます.現 在 で

は医 療 にお い て標 準 的 な診 断 ・

治 療 法 にな っ て い る超 音 波 画 像診 断法,ポ ジ トロ ン断

層 法(PET)に

よるが ん診 断法,脳 死 肺 移 植 な どは,本 研 究 所 で 開発 され た もの です.

平 成16年

に国 立大 学 が 法 人 化 して以 来,第 一期 中期 目標 ・中期 計 画 の も とに悪戦

苦 闘 しな が ら これ まで や っ て参 りま した.こ の 間,平 成19年

に外 部 評 価 を実施 し,所

外,学 外 の委 員 か ら評 価 をい た だ き ま した.幸 い,研 究 の 方 向性 や 質 な ど現 在 の研 究

活 動 の 成 果 お よ び近 未来 に 向 けた 取 り組 み につ い て,概 ね 高 い評 価 をい た だ き ま し

た.ま た,法 人 化後 の学 内評 価 にお い て も良好 な評 価 をい ただ い て お ります.し か し,

平 成20年 度 に行 わ れ た大 学評 価 ・学 位 授 与機 構 に よ る当研 究 所 の評 価 は,必 ず し も

満 足 の い く結 果 で はな く,7大 学 の 医 学生 物 系 附置 研 の中 で 中位 の 成績 に留 ま りま し

た.評 価 の基 準 や 中身 が 必 ず し も明 解 で ない とい う問題 点 は あ りますが,真 摯 に受 け

止 めて お ります.一 方,本 年5月

に,本 研 究 所 は 「

加 齢 医 学研 究 拠 点 」(全 国 共 同利

用 ・

共 同研 究 拠 点)と して 文科 省 か ら認定 され ま した.加 齢研 は,学 内基 盤 の み な ら

ず全 国基 盤 を持 つ こ とにな り,安 定 的 な立場 を確 保 した と言 え ます.

第 一期 中期 目標 ・中期 計 画期 間 は平 成22年3月

に終 了 し,同 年4月 か ら第二 期 に

突入 い た します.第 二 期 にお い て は,全 国共 同利 用 ・

共 同研 究 拠 点 と しての 活動 を開

始 して,実 績 を積 み上 げ る こ と,拠 点 の 国際 化 の シ ンボル として 「ス マー ト・

エ イ ジ

ン グ国際 共 同研 究 セ ンター 」を立 ち上 げて,実 績 を積 み上 げ る こ と,そ の結 果 として

附 置研 の 中 で の上位 ラ ン ク を 占 め る こ とをめ ざ して湛 進 い た し ます.ま た,平 成23

年(2011年)に

は本研 究 所 は創 立70周 年 を迎 え ます.こ の機 会 に,発 展 のた めの起

爆 剤 と して な ん らか の行 事 を計 画 して お ります.

研 究 所 に とって は研 究 業績,す な わ ち優 れ た論 文 の 公表 は,科 学 研 究費 獲 得 実 績 と

と もに,も っ と も重 要 な業 績 の指 標 で す.本 書 は,2007∼2008年

の2年 間 の研 究 所 の

研 究 活 動 を ま とめた もの で す.昭 和56年 以 来,継 続 して 出版 され,本 書 は第ll号

に

あ た ります.前 述 の 目標 に向 か って各 研 究分 野 が どの よ うな取 り組 み を行 い,ど の よ

うな成 果 を挙 げて い るか,研 究所 の状 況 が お わか りい た だ け る と思 い ます.

本 書 を通 じて 本 研 究 所 と し て の説 明 責 任 を果 た す と と も に,研 究 者 コ ミュニ テ

ィ ー ・社 会 へ の情 報 発 信 の 良 い資 料 とな れ ば幸 い で す.

H次

ま え が き

所

長

福

田

寛

凡

例

研 究 活 動 の 概 要

研 究 部 門

遺 伝 子 制 御 研 究 部 門

遺 伝 子 機 能 研 究 分 野(担

当教 授:安

井

明)1

遺 伝 子 機 能 研 究 分 野(田

中研 究 室)(担 当教 授:安

井

明)…5

遺 伝 子 情 報 研 究 分 野(担

当教 授:田

村

眞 理)9

免 疫 遺 伝 子 制 御 研 究 分 野(担

当教 授:佐

竹

正 延)15

分 化 ・発 達 医 学 研 究 部 門

分 子 発 生 研 究 分 野(担

当教 授:福

田

寛(兼))21

加 齢 生 体 防 御 学 研 究 分 野(担

当 教 授:小 笠 原 康 悦)27

遺 伝 子 導 入 研 究 分 野(担

当 教 授:高 井

俊 行)31

臓 器 病 態研 究 部 門

病 態 臓 器 構 築 研 究 分 野(担

当 教 授:福 本

学)39

病 態 計 測 制 御 研 究 分 野(担

当 教 授:山 家

智 之)47

病 態 計 測 制 御 研 究 分 野(医 用イメー ジング研究分野(医 工学研究科))

(担 当 教 授:西 條

芳 文)63

呼 吸 器 再 建 研 究 分 野(担

当 教 授;近 藤

丘)69

臨床 医工学(客 員)研 究分野(担 当 教 授:仁

田

新 一)83

腫 瘍 制 御 研 究 部 門

腫 瘍 循 環 研 究 分 野(担

当 教 授1佐 藤

靖 史)87

癌 化 学 療 法 研 究 分 野(担

当 教 授:石

岡 千 加 史)93

加 齢 脳 ・神 経 研 究部 門

分 子 神 経 研 究 分 野(担

当 教 授1仲 村

春 和)ll3

機 能 画 像 医 学 研 究 分 野(担

当 教 授:福

田

寛)119

神 経 機 能 情 報 研 究 分 野(担

当 教 授:小 椋

利 彦)129

神 経 機 能 情 報 研 究 分 野(今

居 研 究 室)(担 当 教 授:小

椋

利 彦)…133

脳 機 能 開 発 研 究 分 野(担

当 教 授:川

島

隆 太)137

加 齢 老 年 医 学 研 究 分 野(担

当 教 授:荒

井

啓 行)153

抗 感 染 症 薬 開発 寄 附 研 究 部 門161

認 知 機 能 発 達(公

文 教 育 研 究 会)寄 附 研 究 部 門175

附属 研 究 施 設

医 用 細 胞 資 源 セ ン タ ー181

ゲ ノム リサ ー チ セ ン タ ー187

凡

例

この 要 覧 に は,加 齢 医 学 研 究 所 に お け る各 研 究 分 野

お よ び 附 属 施 設 の研 究 業 績 か ら,前 回発 行 の 年 次 要 覧

(加齢 医 学 研 究 所 年 次 要 覧,2007年9月)に

収 録 した

以 降 の もの を一 覧 の 形 で ま と め て い る.た だ し,前 回

inpressと

し て 掲 載 され た もの に つ い て は,引 用 を 可

能 に す る 目的 で,改

め て 収 録 した.

2009年10月

編 集

加 齢 医 学 研 究 所 出版 委 員 会

遺伝子制御研究部門

遺伝子機能研究分野

担 当教 授

安

井

明

1.研

究 分 野 紹 介

教

授:安 井

明

准教 授:田 中

耕 三(テ ニ ュ ア ・トラ ック教 員)

講

師:高 尾

雅

助

教:中 嶋

敏

当 研 究 分 野 はDNA修

復 機 構 を 中心 と した ゲ ノ ム安 定 性 を司 る種 々 の 蛋 白質 や 蛋 白質 複 合体 の決 定

とそ れ らの作 用機 序 の解 明 と欠 損 の影 響 を明 らか に し,発 癌 の機構 と癌 の治 療 法 の 開発 や ゲ ノム老 化 の

機 構 を明 らか にす る事 を目的 とす る.平 成20年10月

よ り,テ ニ ュア トラ ック准教 授 と して 田 中耕 三 氏

が 当研 究分 野 に配 属 され,細 胞 分 裂 制御 機 構 の解 明 を 目指 して い る.

現 在 の 主 な研 究

1)損

傷 応 答 の 可視 化 解 析 とプ ロテ オ ミクス を用 いた,DNA単

鎖 切 断 お よび二 重 鎖切 断 の修 復 に関

わ る新規 修 復 蛋 白お よび 蛋 白質 複合 体 の機 能 の解 明.

2)細

胞 内 で の損傷 応答 に関 わ る ク ロマチ ン リモ デ リン グ因子 の 同定 とそ れ らの機 能 の解 明.

3)癌

治療 の た め のDNA修

復 の 阻害 方 法 と阻害 タ ーゲ ッ トの開 発.

4)蛋

白質集 積 可 視 化 シス テ ム を用 い た修 復 と転 写 の 開始 の クロ マ チ ン リモ デ リン グの比 較

最 近 の研 究 の 成果 につ い て

D独

自 の実験 系 と して,レ ー ザ ー マ イ ク ロ照射 とゲ ノム 損傷 応 答 の可 視化 解 析 の シス テ ム,及 び質

量 分析 器 を用 いた プ ロ テオ ミクス を 開発 し,ゲ ノム研 究 の 新 しい解 析 方 法 を確 立 し,多 くの新 規

の タ ンパ ク質 とその複 合 体 を同 定 し,い くっか の新 しい機構 を見 つ けた.

2)上

記 の成 果 に伴 う論 文 を,多 くの一 流 国 際学 術 雑誌 に発 表 した.最 近3年 聞 に,PNAS3報,Mol

Cell2報,EMBOJ2報,MolCellBiol3報,NucleiAcidsRes2報,JBiolCheml報,JCell

Scil報 等 の発 表 を行 な った.

1

2遺 伝 子 制 御 研 究 部 門 2.研 究 報 告 1)英 文 論 文 1.Prasad,R,Liu,Y,Deterding,L↓Poltoratsky ,VP,Kedar,PS,Horton,JK,Kannno,S.-1,Asagoshi, K,Hou,EW,Khodyreva,SN,Lavrik,OI,Tomer,KB,Yasui ,A,andWilson,SH、HMGBlisa co-factorinmammalianbaseexcisionrepair,.Mol.Cell,27,829-841 ,2007, 2,Kamath-Loeb,A、S。Lan,L.1塑 _{.,Yasui,A.,andLoeb,L.L,TheWernersyndrome} proteininteractsfunctionallywithtransles王onDNAsynthesis.Proc.〈/読 ム4co4Sci.USA.,104, 10394-10399,2007. 3.Friedberg,EC,Hanaoka,F,Tanaka,K,Wilson,S,andYasui ,A.The3「dJapan-USDNARepair Meeting,Sendai,Japan,May7-ll,2007.DNARepair,6,1545-1555 ,2007. 4.Honma,S,Yasuda,T,Yasui,A,vanderHorst _{,GT,andHonma,K.Circadianbehavioralrhythms} mCryl.Cry2double-deficientmiceinducedbymethamphetamine .ZBioZRhythn7s,23,91-94 , 2008, 5.,HUgng -EZ,⊥ 璽 」,LanL,!t>lg1Saji1]:kS,KannoS,Koseki}1,andYasuiA.Apolycombgroup protein,PHFI,isinvolvedintheresponsetoDNAdouble-strandbreaksinhumancelLNucleic AeidsRes.,36,2939-2947,2008. 6・ 耳9㎎ ヱ ・璽 ・旦 塑 」 ∼HoshiM,LanL,andYasuiA _{.Recruitmentofmismatchrepair} proteinstothesiteofDNAdamageinhumancells.』CellSei,121,3工46-3154,2008. 7.NiimiA,BrownS,SabbionedaS,KannouchePL ,ScottA,YasuiA,GreenCM,andLehmannAR, Regulationofproliferat三ngcellnuclearantigenubiquitinationinmammaliancells _..Proc.NatZ Acad.SciUSA.,105,16125-16130,2008 _.

8.PettaTB,N旦 麺,ZlatanouA,DesprasE _{,Couve-PrivatS,IshchenkoA,SarasinA,YasuiA,}

andKannoucheP.HumanDNApoiymeraseiotaprot㏄tscellsagainstoxidativestress _.EMBO Z,27,2883-2895,2008. 9,WeiL,LanL,旦g蛭,YasuiA,IshiokaC,andChibaN .RapidrecruitmentofBRCAItoDNA double-strandbreaksisdependentonitsassociationwithKu80.MoLCellBiol _{.,28,7380-7393,} 2008. 10・TakaoM,OohataY,KitadokoroK,塑,IwaiS _{,YasuiA,YoneiS,andzhangQM.} HurnanNei-likeproteinNEIL3hasAPlyaseactivitysp㏄ificfbrsingle-strandedDNAandconfers oxidativestressresistanceinEscherichiaco王imutant.Genesα 必 ,14,261-270,2009. 11.MinamiY,KasukawaT,KakazuY _{,IigoM,SugimotoM,IkedaS,YasuiA,vanderHorstGT,} SogaT,andUedaHR.」Proc.NatlAcad,SctUSA _.,inpress,

遺伝子機能研究分野3

3.国 際 学 会 ・ 海 外 で の 講 演 及 び セ ミ ナ ー 等 1)シ ン ポ ジ ウ ム,ワ ー ク シ ョ ッ プ 等 で の 招 待 講 演 1.Shin-ichiroKanno,LiLan,SatoshiNakajimaandAkiraYasui;"NovelAPendonucleasewith exonucleaseactivityandDNAstrandbreaksrepairinhumancel1"10thInternationalWorkshopon RadiationDamagetoDNA,Urabandai,Fukushima,Japan,June8-12,2008. 2.ZehuiHongandAkiraYasui;"MismatchrepairproteinsatDNAsingle-anddouble-strand breaksandUV-lesions"US-EUConferenceonRepairofEndogenousGenomeDamage"Galves-ton,Texas,USA,February21-25,2009. 3、LjLan,SatoshiNakajima,SehuiHong,Shin-ichiroKannoandAkiraYasui;"Spatio-temporal organizat{onofDNAsingle-strandbreakrepairbyPARP,PARGandXRCClinhumancell. DNAR、epairandMutagenesis,ASMCon免rences,Whistler,BC,Canada,May30-June5,2009. 4.Shin-ichiroKanno,ShigeruSasao,HiroshiKuzuoka,ChikashlSuzuki,LiLan,SatoshiNakajima andAkiraYasui;NovelAPendonucieaseswith3'-5'exonucleaseactivityandsingle-strandbreak repairinhumancel1.6th3Rsymposium2008,0ctober27-30,2008.

4.国

内 学 会 で の 発 表

特 別 講 演,シ

ンポ ジ ウ ム,ワ ー クシ ョ ップ 等

1.安 井

明:ミ スマ ッチ修 復 蛋 白複 合体 の種 々 の 損傷 修 復 へ の 集積 とその 役 割.第67回

に本 癌 学

会 学術 総 会,名 古 屋,2008年10月28日,シ

ンポ}ジウ ム講 演.

2,安

井

明:蛋 白質 の可 視 化 とプ ロ テオ ミクス を用 い たDNA切

断 の細 胞 応 答 の 解 析.第3回

放

射 線 防護 研究 セ ン ター シ ンポ ジ ウム 「

生 き物 は どの よ うに放 射 線 に立 ち向 か うの か一DNA損

傷

応 答 と適 応 応 答 」 平 成20年12月16-17日.放

射 医学 総 合研 究 所

5.学

会 主 催 等

日米DNA修

復 会 議

主催

平 成19年5月

場所:仙 台

6.そ

の 他

1)特

許 出願

特 許 登 録:特 許 第4312478号

発 明 の 名称:UVDE発

現 に よる相 同 組換 え頻 度 の 向上

4遺

伝 子制 御 研究 部 門

2)国

際 学 術 雑 誌 の 編 集

DNARepair,AssociateEditor(2006年

よ り)

3)文

部 科 学 省 ゲ ノ ム ネ ッ トワ ー ク プ ロ ジ ェ ク ト班 員

班 員 名:安

井

明

研 究 課 題 名:蛋

白 の 可 視 化 と 機 能 的 複 合 体 解 析 で 解 くゲ ノ ム 安 定 性 ネ ッ トワ ー ク

研 究 期 間 二平 成18年

度 よ り平 成20年

度 ま で.

遺伝 子機 能研 究分 野(田 中研 究 室)

担 当教授

安

井

明

1.研

究 分 野 紹 介

准教 授:田

中

耕 三(テ ニ ュア ・ トラ ッ ク教 員)

当研 究 室 は,東 北 大 学 にお け る若 手研 究 者 の独 立 支援 事 業 で あ る 「

先 進 融 合領 域 フ ロ ン テ ィア プ ログ

ラム 」に よ り,平 成19年3月

に田 中 が テ ニ ュア トラ ック准 教授 と して 着 任 して発 足 した.当 初,田 中 は

大 学 内 の横 断 的 組織 で あ る特定 領 域 研 究 推 進 支i援セ ンタ ー(CRESS)に

所 属 し,加 齢 医学研 究所 に配 属

され て研 究 を行 った.平 成20年lO月

に正 式 に加 齢 医 学研 究 所 に配 置換 とな り,遺 伝 子 機 能研 究 分 野 に

所 属 す る こ とにな った.

当研 究 室 で は 「

が ん化 及 びが ん治療 の ター ゲ ッ トとして の細 胞 分 裂 制御 機 構 の解 明 」を テー マ に研 究

を行 って い る.多 くの が ん細 胞 で は染色 体 数 の異 常(aneuploidy)が

認 め られ,こ れ はが ん化 と密接 に

関 連 して い る と考 え られ る.染 色体 数 の異 常 の 原 因 の1っ と して,細 胞 分 裂 期 にお け る染 色 体 の 不均 等

分 配 が あ げ られ る.一 方vincaalkaloidやtaxolと

い った抗 が ん剤 は,細 胞 分 裂 期 に そ の効 果 を発 揮 す

る.こ の よ うに細 胞 分 裂 期 はが ん化 に もが ん治 療 に も密 接 に関連 して お り,そ の制御 機 構 の解 明 はが ん

化 の機構 を理 解 す る上 で も,ま た が ん治 療 を進 歩 させ る上 で も重 要 で あ る.具 体 的 に は ヒ ト細 胞 及 び 出

芽 酵 母 を用 い て,以 下 の研 究 を行 っ て い る.

現 在 の 主 な研 究

1)紡

錘 体 チ ェ ックポ イ ン トに よる染 色 体 分 配制 御 ネ ッ トワ ー クの 解 明

染 色 体 の正 確 な分 配 を司 る代 表 的 な機構 と して紡 錘体 チ ェ ック ポイ ン トが あ る.こ れ は酵母 か らヒ ト

まで よ く保 存 され て い る機 構 で あ るが,ヒ

トで は よ り複 雑 な制御 が行 われ て お り,こ れ に は未 知 の分 子

が 関与 して い る可 能 性 が あ る.そ こで ヒ ト細 胞 で紡錘 体 チ ェ ッ クポ イ ン トに関連 す る新 た な分 子 を プ ロ

テ オ ミク ス解 析 に よ り同 定 し,そ の 機 能 を蛍光 顕 微 鏡 によ る生細 胞 観 察 を中 心 と した手 法 に よ り解 析 す

る.こ れ に よ り,染 色 体 分 配 制 御 ネ ッ トワ ー ク を明 らか にす る と と もに,そ の 異常 とが ん化 との 関連 を

検 討 す る.

2)細

胞 分裂 期 に作 用 す る薬 剤 に よ る細 胞 死 誘 導 機構 の 解 明

Vincaalkaloidやtaxolな

どの 細 胞分 裂 期 に作 用 す る抗 が ん 剤 は,微 小 管 と染 色 体 の正 確 な結 合 を妨

5

6遺

伝 子 制 御 研 究 部 門

げ,紡

錘 体 チ ェ ッ ク ポ イ ン ト を 活1生 化 さ せ る.そ

の 結 果 細 胞 周 期 が 停 止 し,こ

れ が 持 続 す る と細 胞 死 が

誘 導 さ れ る が,そ

の 機 序 に つ い て は 不 明 な 点 が 多 い.我

々 は 遺 伝 学 的 手 法 に 優 れ た 出 芽 酵 母 を モ デ ル と

し て こ の 機 構 を 明 ら か に す る こ と を 目 指 し て い る.出

芽 酵 母 で の 知 見 か ら,ヒ

ト細 胞 で の 抗 が ん 剤 の 作

用 機 序 の 解 明 の 足 が か りが 得 ら れ る こ と が 期 待 さ れ る.

2.研

究 報 告

1)英

文 論 文

総 説

1、Tanaka,K,and}Iirota,T.Chromosomesegregationandcancer.CancerSc42009inpress.

2.Klionsky,DJ,(98authors),TanakaK,(34authors),Deter,R.L.Guidelinesfbrtheuseand

interpretationofassaysf{)rmonitoringautophagyinhighereukaryotes.Autoρhagy4,151-175,

2007Review.

原 著 論 文

】,Sarai,N,Kagawa,W,Fujikawa,N,Saito,K,Hikiba,」,Tanaka,K,Miyagawa,K,Kurumizaka,H,

andYokoyama,S.BiochemicalanalysisoftheN-terminaldomainofhumanRAD54B.Nucleic

AcidsRes36,5441-5450,2008.

2.Romao,M,Tanaka,K,Sibarita,JB,Ly-Hartig,N.T,Tanaka,T.U,andAntony,C.Three-dimenslonalelectronmicroscopyanalysisofndclO-7mutantrevealsanaberrantorganizationofthe

mitoticspindleandspindlepoledefectsinSαccharomycescelevtsiae.ノ

「StructBioll63,18-28,

2008、

3.Kitamura,E,Tanaka,K,Kitamura,Y,andTanaka,T.U,Kinetochore-microtubuleinteraction

duringSphaseinSaccharomyceseerevtSiae,Genes・Oev21,3319-3330,2007.

4.Tanaka,K,Kitamura,E,Kitamura,Y,andTanaka,T.U.Mol㏄ularmechanismsofmicrotubule-dependentkinetOChOretranSpOrttOWardSSpindlepOleS.ノr(]ellBiOll78,269-281,2007.

2)和

文 論 文

総 説

1,田

中 耕 三,田

中 智 之.微

小 管 に よ る キ ネ ト コ ア 捕 捉 の 分 子 機 構.実

験 医 学(2007)25,p,671-678.

3.国

際 学 会

・ 海 外 で の 発 表 お よ び セ

ミ ナ ー 等

一 般 演 題

,ポ

ス タ ー 等

1.KingoEndoandKozoTanaka.Mechanismofyeastcelldeathafterprolongedmitoticarrest.

遺 伝 子 機 能 研 究 分 野7 1nternationalSymposiumonChromosomeDynamicsinIse,Ise-Shima,May2008.

娠

国 内 学 会 で の 発 表

特 別講 演,シ

ンポ ジ ウム,ワ ー ク シ ョップ 等

L田

中耕 三.紡 錘 体 チ ェ ッ クポ イ ン トに よ る染 色体 分配 制 御 ネ ッ トワー クの 解 明.特 定 領 域研 究 「

染

色 体 サ イ クル の制 御 ネ ッ トワー ク」 第4回 領 域 会 議,御 殿 場,2008年9月.

2.田

中耕 三.出 芽 酵 母 をモ デ ル と した,細 胞 周 期 停 止 の持 続 に よ る細 胞 死誘 導機 構 の解 明.特 定 領

域 研 究 「

細 胞 増 殖制 御 」 第2回 班会 議,御 殿 場,2008年9月.

3.田

中耕 三,喜 多 村 「覚

至,喜 多 村 陽 子,田 中智 之.微 小 管 に よ るキ ネ トコア 捕捉 ・

輸 送 の分 子 機構.

第25回 染 色 体 ワー ク シ ョ ップ,熱 海,2008年1月.

4.田

中耕 三,喜 多 村 悦至,喜 多村 陽 子,田 中 智之.微 小 管 に よる染 色 体輸 送 の分 子機構.第30回

日本 分 子 生 物 学 会年 会 ・第80回

日本 生 化 学 会大 会 合 同大会,横 浜,2007年12月.

5.田

中耕 三.微 小 管 に よ る染色 体 捕 捉 ・

輸 送 の分 子 機 構.第11回

東 北大 学 学 際 ライ フサ イエ ンス シ

ンポ ジウ ム,仙 台,2007年11月.

6,田

中耕 三,喜 多 村 悦 至,喜 多村 陽子,田

中智 之.微 小 管 に よ る動 原 体 捕 捉 ・

輸 送 の分 子 機構.第

66回 日本 癌 学 会 学術 総 会,横 浜,2007年10月3日.シ

ンポ ジ ウム 講演.

遺伝子情報研究分野

担 当教 授

田

村

眞

理

工

研 究 分 野 紹 介

教

授:田 村

眞理

准 教授:平 賀

章

助

教:小 林

孝安

当研 究 分野 の前 身 で あ る抗 酸 菌 病研 究所 生 化 学 研 究部 門 は,昭 和19年

に設 置 され た.約50年

の歴 史

を経 た後,平 成5年

の研 究所 の改 組 に伴 い,名 称 が 遺 伝 子情 報 研 究 分 野 とな り現 在 に至 っ てい る.

当研 究 分野 で は,細 胞 の ス トレス応 答 や生 存 と死 な ど高 次細 胞 機 能 の制 御 機 構 につ い て細 胞 内 シグ ナ

ル 伝 達 の視 点 に立 った研 究 を行 って い る.具 体 的 に は,①

プ ロテ イ ンホ ス フ ァ ター ゼ に よ る細 胞 機 能

の制 御機 構 の解 明,②

メ カ ニ カル ス トレス に よ る骨組 織 リモ デ リ ング の分 子機 構 の解 明 を主 要 な プ ロ

ジ ェ ク トと して研 究 を進 め て い る.

現 在 の 主 な研 究

1.プ

ロテ イ ンボ ス フ ァタ ーゼ に よ る細 胞 機 能 の制 御 機 構

1)プ

ロテ イ ンホ ス フ ァター ゼ2Cの

機 能 と制 御 機構

当研 究 室 が 研究 の対 象 として い るプ ロ テイ ンホ ス フ ァタ ー ゼ2C(PP2C)は,真

核 細胞 に広 く保 存 さ

れ て い る タ ンパ ク質 セ リン・

ス レオ ニ ンホ ス フ ァタ ーゼ フ ァ ミ リー の一 つ で あ り,ヒ ト細 胞 に は14種 類

のPP2C遺

伝 子 が 存 在 し,そ れ ぞ れが,シ グ ナル伝 達 の制 御 因子 と して,固 有 の役 割 を担 っ て る もの と

考 え られ る.主 要 な タ ンパ ク質 セ リ ン・

ス レオニ ンホ ス フ ァター ゼ フ ァ ミリー と して は,他 にPPI,PP2A

及 びPP2Bが

存 在 す るが,こ れ ら三 つ の フ ァ ミリー は,分 子 進 化 上,同 じ起 源 に 由来 す る の に対 し,PP2C

は これ ら とは異 な った ユ ニ ー ク な起 源 を持 っ こ とが 特徴 の一 つで あ る.ま た,PPI,PP2A及

びPP2Bが

い ず れ も,調 節 サ ブユ ニ ッ トと活性 サ ブ ユニ ッ トか ら構 成 され るオ リゴメ リ ック酵 素 で あ る の に対 し,

PP2Cは

モ ノ メ リッ ク酵 素 で,活 性 タ ンパ ク質 のサ イズ(40-80kDa)がPPI,PP2A及

びPP2Bの

活性

サ ブ ユ ニ ッ トの そ れ ら(30-35kDa)よ

り も大 きい とい う特 徴 が あ る.こ れ らの ことか ら,①PP2Cは

フ ァ ミ リー として ユ ニ ー クな細 胞 内機 能 を持 つ こ と,②

個 々 のPP2Cフ

ァ ミリー メ ンバV-'・

一

は,活 性 ド

メ イ ンに加 えて,活 性 調 節 ドメ イ ンや 細 胞 内局 在 を規 定 す る ドメイ ンを も内蔵 し,多 様 な機能 性 制 御 を

9

10遣

伝 子 制 御 研 究 部 門

受 け る こ と が 予 想 さ れ た.当

研 究 室 で は,こ

れ ら の 点 の 解 明 を 含 め て,主

に 当 研 究 室 で ク ロ ー ニ ン グ に

成 功 し た4つ

のPP2Cフ

ァ ミ リ ー メ ン バ ー(PP2Cα,PP2Cε,PP2Cζ

及 びPP2Cη)が,細

胞 の ス ト レ

ス 応 答 や 生 存 と 死 の 制 御 に お い て 果 た す 役 割 の 解 明 を 目 的 に 研 究 を 進 め て い る.

2)微

小 管 構 成 分 子 に よ るPP1,PP2Aの

制 御 機 構

微 小 管 は 細 胞 内 の 多 様 な 機 能 に 関 与 す る 細 胞 骨 格 で,し

ば し ば 小 器 官 あ る い は 他 の 細 胞 内 構 築 物 に 近

接 す る.そ

れ 故,微

小 管 と こ れ ら の 構 築 物 の 構 成 蛋 白 質 は 相 互 に 情 報 を 伝 達 し,そ

れ ら の 機 能 の 制 御 に

寄 与 し て い る 可 能 性 が あ る.本

研 究 で は,微

小 管 に 高 い 親 和 性 を 示 す,プ

ロ テ イ ン ホ ス フ ァ タ ー

ゼ,MT-PPIを

調 節 す る 分 子 を 探 索 し,そ

の 調 節 の 機 構 と 意 義 を 解 析 す る 事 を 通 じ て,微

小 管 と細 胞 内 構 築 物 と

の 相 互 制 御 の 解 明 を 試 み て い る.

2.メ

カ ニ カ ル ス ト レ ス に よ る 骨 組 織 リ モ デ リ ン グ の 分 子 機 構

生 体 内 に お い て は 様 々 な 組 織 が,そ

れ ぞ れ メ カ ニ カ ル ス ト レ ス に 対 し 固 有 の 応 答 反 応 を 示 す こ と が 知

ら れ て い る.特

に 骨 組 織 で は,メ

カ ニ カ ル ス ト レ ス と 代 謝

活 性 に 強 い 関 連 性 が あ り,骨

組 織 へ の 適 度 の

メ カ ニ カ ル ス ト レ ス の 負 荷 が,骨

芽 細 胞 の 増 殖,分

化 及 び 骨 基 質 の 産 生 を 誘 導 し,骨

の リ モ デ リ ン グ に

重 要 な 役 割 を 果 た す こ と が わ か っ て き た.し

か し な が ら,メ

カ ニ カ ル ス ト レ ス が ど の よ う な 機 構 で,骨

芽 細 胞 の 形 質 発 現 を 誘 導 す る の か は 明 ら か に さ れ て い な か っ た.そ

こ で,当

研 究 室 で は メ カ ニ カ ル ス ト

レ ス と ス ト レ ス 応 答 シ グ ナ ル 伝 達 経 路 の 関 係 に 的 を 絞 っ て 研 究 を 進 め て い る.

λ

研 究 報 告

1)英

文 論 文

1.SaitoJ,ToriumiS,AwanoK,IchijoH,SasakiK,KobayashiT,TamuraS.Regulationof

apoptosissignal-regulatingkinaselbyproteinphosphatase2Cε.Biochem.J.(2007)591-596.

2.SasakiM,OhnishiM,TashiroF,NiwaH,SuzukiA,Miyazakij,KobayashiT,TamuraS.

DisruptionofthemouseproteinSer/Thrphosphatase2Cβgeneleadstoearlypre-implantation

lethality.M㏄h,Dev.124(2007)489-499.

3,SaitoS,MatsuiH,KawanoM,KumagaiK,TomishigeN,HanadaK,EchigoS,TamuraS,

KobayashiT.ProteinPhosphatase2Cεisanendoplasmicreticulumintegralmembraneprotein

thatdephosphorylatestheceralnidetransportproteinCERTtoenhanceitsassociationwith

organellemembranes.J.Biol.Chem.283(2008)6584-6593.

4.Awano,K.,Amano,K.,Nagaura,Y.,Kanno,S.,Echigo,S.,Tamura,S.&Kobayashi,T.

Phosphorylationofproteinphosphatase2Cζbyc-JunNH2-terminalkinaseatSer92attenuatesits

phosphataseactivity,Biochemistry47(2008)7245-7248.

遺 伝 子 情 報 研 究 分 野11 5.HenmiT,AwanoK,NagauraY,MatsumotoK,EchigoS,TamuraS,KobayashiT.Am㏄hanism f{)rthesupPressionofinterleukin-1-inducednuclearfactorκBactivationbyproteinphosphatase 2Cη 一2.Biochem.J.inpress 2)和 文 論 文 1.工 藤 忠 明,小 林 孝 安,田 村 眞 理.情 報 生 物 学 的 手 法 に よ る 新 規JNK結 合 分 子 の 網 羅 的 探 索,東 北 大 学 歯 学 雑 誌,26(2007)1-11 3.国 際 学 会 ・ 海 外 で の 発 表 お よ び セ ミ ナ ー 1)シ ン ポ ジ ウ ム 1.SaitoS,KawanoM,KumagaiK,HanadaK,MatsuiH,EchigoS,TamuraS,KobayashiT.: PP2CεDephosphorylatescaramidetransporter(CERT)andenhancestheassociationbetween CERTandVAP-AatERMembrane.EMBOConferences2007,Aveiro(Portugal),2007、7. 2.SaitoS,MatsuiH,KawanoM,KumagaiK,TomishigeN,HanadaK,EchigoS,TamuraS, KobayashjT,:Proteinphosphatase2Cεisanendoplasmicreticulurnintegralmembraneprotein thatdephosphorylatestheceramidetransportprteinCERTtoenhanceitsassociationwithorganelle membranes.8thInternationalConferenceonProteinphosphatases,Maebashi(Japan),2008.lL

3.HenmiT,EchigoS,KobayashiT,TamuraS.:Am㏄hanismfortheselectivesuppressionoflL-1-inducedNF一 κBactivationbytheproteinphosphatase2Cη 一2,FASEB2008,Snomass(USA), 2008.7. 4.MatsuiH,FukunoN,SuzukiO,TakedaK,IchijyoH,KobayashiT,TamuraS,SasakiK _,: Mechanicalstressmodulatesboneremodelingsignals,The3rdInternationalsymposiumfbrInterface Oral}{ealthScience,Sendai(Japan),2009,2, 2)一 般 演 題 1.MatsuiH,FukunoN,SasakiK,SuzukiO,KobayashiT,TamuraS.:Themagnitudeandduration ofcyclicstretchaffectJNKandp38activationinMC3T3-Elpre-osteoblasticcells.MHS2007, Nagoya(Japan),2007,ll. 2.Matsui}{,FukunoN,SasakiK,SuzukiO,KobayashiT,TamuraS.lLoadingofm㏄hanicalstress toosteoblastsmayinducecytokinecrosstalksbetweenosteoblasts&monocytes/macrophagesina JNK/p38-dependentmanner.MHS2008,Nagoya(Japan),2008.11.

12遺

伝 子制 御研 究 部 門

4.国

内 学 会 で の 発 表

1)シ

ン ポ ジ ウ ム ・ワ ー ク シ ョ ッ プ

1.小

林 孝 安,齊

藤 聡 子,逸

見 健 明,天

野 一 宇,草

野 理 恵,松

井 裕 之,永

浦 裕 子,田

村 眞 理:プ

ロ テ

イ ン ホ ス フ ァ タ ー ゼ2Cの

多 彩 な 機 能.第30回

日本 分 子 生 物 学 会 年 会 ・第80回

日 本 生 化 学 会 大

会 合 同 大 会 ワ ー ク シ ョ ッ プ,横

浜,2007.12,

2)一

般 演 題

1.齊

藤 聡 子,河

野 美 由 紀,熊

谷 圭 悟,花

田 賢 太 郎,越

後 成 志,田

村 眞 理,小

林 孝 安:PP2Cε

の 新 規

機 能:PP2Cε

は 小 胞 体 上 で セ ラ ミ ド輸 送 タ ン パ ク質CERTを

脱 リ ン酸 化 す る.日 本 生 化 学 会 東

北 支 部 第73回

例 会 ・シ ン ポ ジ ウ ム,仙

台,2007.5.

2.松

井 裕 之,福

野 直 人,小

林 孝 安,鈴

木

治,佐

々 木 啓 一,田

村 眞 理:メ

カ ニ カ ル ス ト レ ス に よ る

骨 芽 細 胞 の ス ト トレ ス 応 答 シ グ ナ ル 伝 達 経 路 の 活 性 化 と骨 モ デ リ ン グ に お け る 意 義.第4回

東 北

大 学 バ イ オ サ イ エ ン ス シ ン ポ ジ ウ ム,仙

台,2007.6.

3.齊

藤 聡 子,田 村 眞 理,小 林 孝 安:PP2Cε

は セ ラ ミ ド輸 送 タ ンパ ク 質CERTを

_{脱 リ ン 酸 化 す る .第}

66回

日 本 癌 学 会 学 術 総 会,横

浜,2007.10.

4.逸

見 健 明,小

林 孝 安,田

村 眞 理:Sel㏄tivesuppressienofIL-1-inducedNF一

κBactivationby

proteinphosphatase2Cε.第66回

日本 癌 学 会 学 術 総 会,横

浜,2007.10,

5.逸

見 健 明,天

野 一 宇,越

後 成 志,小

林 孝 安,田

村 眞 理:PP2Cη

に よ るIL-1-NF一

πB経 路 に対 す

る 選 択 的 抑 制.第30回

日本 分 子 生 物 学 会 年 会 ・

第80回

日 本 生 化 学 会 大 会 合 同 大 会,横

浜,2007.

12.

6.天

野 一 宇,永

浦 裕 子,逸

見 健 明,草

野 理 恵,小

関 健 由,一

條 秀 憲,小

林 孝 安,田

村 眞 理:PP2C6

お よ びPP2Cε

に よ るROS誘

導 性 ア ポ トー シ ス の 制 御.第30回

日 本 分 子 生 物 学 会 年 会 ・

第80回

日本 生 化 学 会 大 会 合 同 大 会,横

浜,2007.12.

7.小

林 孝 安,永

浦 裕 子,越

後 成 志,田

村 眞 理:新

規 プ ロ テ イ ン ホ ス フ ァ タ ー ゼ2Cメ

ン バ ー で あ る

PP2Cη

一2に よ るNF一

κB経 路 の 制 御 機 構

日本 生 化 学 会 東 北 支 部 第74回

例 会 ・シ ン ポ ジ ウ ム,盛

岡,2008.5.

8.逸

見 健 明,天

野 一 宇,永

浦 裕 子,松

本 邦 弘,越

後 誠 志,田

村 眞 理,小

林 孝 安:Amechanismfor

thesuppressionofIL-1-inducedNFkBactivationbytheproteinphosohatase2cη

一2.第5回

東 北

大 学 バ イ オ サ イ エ ン ス シ ン ポ ジ ウ ム,仙

台,2008.5.

9.永

浦 裕 子,小

林 孝 安,田

村 眞 理:プ

ロ テ イ ン ホ ス フ ァ タ ー ゼ2Cζ(ILKAP)に

よ るp53の

_{制 御 .}

第67回

日本 癌 学 会 学 術 総 会,名

古 屋,2008.10.

10.松

井 裕 之,福

野 直 人,鈴

木

治,武

田 弘 資,一

條 秀 憲,小

林 孝 安,田

村 眞 理,佐

々 木 啓 一:メ

カ

ニ カ ル ス トレ ス に よ る骨 芽 細 胞 のJNK・p38経

路 の 活 性 化 の 機 構 と意 義

平 成20年

先 端 歯 学 国 際

教 育 ネ ッ トワ ー ク,三

浦,2008」O.

lI.松

井 裕 之,福

野 直 人,鈴

木

治,佐

々 木 啓 一,武

田 弘 資,一

條 秀 憲,小

林 孝 安,田

村 眞 理:メ

カ

遺伝子情報研究分野13

ニ カル ス トレ ス に よ る骨 芽 細 胞SAPK活

性 化 の機 構 と意義

第31回

日本 分 子 生物 学 会 年会 ・

第

81回 日本生 化 学 会 大会 合 同大 会,神 戸,2008.12.

5.学

会 主 催 な ど

免疫遺伝子制御研究分野

担 当教 授

佐

竹

正

延

1.研

究 分 野 紹 介

教

授:佐 竹

正 延

准教 授:千 葉奈 津 子

助

教:河 府

和 義

当研 究分 野 は発 が ん ・発 生 ・細胞 分 化 とい った 現代 医学 ・生命 科 学 にお け る重 要 な問題 を,遺 伝 子発

現制 御 機 構 の観 点 か ら解 明 す る こ と を 目標 に研 究 を進 めて い る.な ぜ 遺伝 子 発 現制 御 が 重 要 で あ るか

は,細 胞 内 の情 報 の 流 れ を見 れ ば理 解 が 容 易 で あ る.即 ち リガ ン ドも し くは細 胞 間 相 互 作 用 に よ り,細

胞 膜 上 の レ セ プ ター に受 容 され た シグ ナル は,細 胞 質 の シグ ナル伝 達 系 を介 して最 終 的 に は核 内 に到 達

す る.核 内 の シ グナ ル の受 け とめ手 は,転 写 調 節 因 子 で あ り,そ れ が標 的遺 伝 子 の発 現 を調 節 す る こ と

に よ り,細 胞 の表 現 型 が規 定 され る.個 体 発生 で は各種 の組 織 ・

器 官が 形 成 され,細 胞 分 化 にお い て は

幹 細胞 が 自己複 製 しか つ分 化 ・

増 殖 す るが,こ れ らの過程 は遺 伝 子 発現 の正 確 なオ ン とオ フ に よ り制 御

され て い る.一 方,細 胞 が ん化 は遺 伝 子 発 現制 御 機 構 の乱 れ に よ って,細 胞 が 無 限 の増 殖 能 を獲 得 す る

こ と と捉 え る こ とが で き る.即 ち全 て の問 題 の 根幹 に,転 写 因子 に よ る遺 伝 子 発 現 制御 機 構 が 関 わ っ て

い る.

現 在 の 主 な研 究

現 在 行 な って い るプ ロ ジ ェ ク トは,①Tリ

ンパ 球 の増 殖 ・分 化 ・機 能 を担 う転 写 因 子 の解 析,②

ヒ

ト乳 癌 発 症 に関 わ る癌抑 制遺 伝 子産 物 の機 能 解 析,③

細 胞 内 の 小 胞 輸 送 を担 う遺 伝 子群 の解 析 で あ

る.

解析 手 段 と して は,通 常 の遺 伝 子 操 作 ・蛋 白質化 学 ・微細 形 態 学 の技術 の み な らず,改 変 を施 した 遺

伝 子 の細 胞 ・動物 個 体 へ の 導入 に よ り,発 生 ・

細 胞 分化 ・が ん化 を積極 的 に制 御 す る技 術 を も援 用 す る.

以上 の よ うに我 々 の研 究 室 で は,核 酸 ・蛋 白質 ・形 態 学 ・発 生 学 の殆 どあ らゆ る実 験 技 術 を駆 使 してい

るの が特 徴 で あ る.ま た,近 年 の ゲ ノム ・サ イエ ンス の進 展 に対 応 す べ く,も う一 つ の新 しい課 題 を設

定 して研 究 を開 始 した.即 ち,ゲ ノ ム ・

サ イエ ンス の 中核 が情 報 解 析 技術 で あ る こ とに鑑 み,コ ン ピュー

ター を援 用 した ゲ ノム ・

イ ン フォ マテ ィ クス に取 り組 ん で い る.即 ち,④

対 象 として新 世 界 サ ル で あ る

15

16遺 伝 子 制 御 研 究 部 門 コ モ ン ・ マ ー モ セ ッ ト を 選 び,ヒ ト へ の ゲ ノ ム 進 化 の 解 明 を 目 指 し て い _{る .} 2.研 究 報 告 1)著 書 1.秋 山 徹 ・河 府 和 義 編 細 胞 ・培 地 活 用 ハ ン ド ブ ッ ク(単 行 本)羊 土 社2007 2.千 葉 奈 津 子 第12章 癌,癌 化:ウ イ ル ス 発 癌,第13章 癌 化 の シ グ ナ ル 伝 達 細 胞 ・培 地 活 用 ハ ン ド ブ ッ ク 秋 山 徹 河 府 和 義 編 羊 土 社pl26-145,2007 3.Shao-YaoYing/編 河 府 和 義/佐 々 木 博 己/塩 見 美 喜 子/監 訳microRNA実 験 プ ロ ト コ ー ル (単 行 本)羊 土 社2008 2)英 文 論 文 1.Ishii,T.,Kohu,K.,Yamada,S.,Ishidoya,S.,Kanto,S,,Fuji,H.,Moriya,T,,Satake,M.andArai, Y.Up-regulationof、DNA-methyltransferase3Aexpressionisassociatedwithhypomethylationof intron25inhumantesticulargermcelltumors.TohokuJ.Exp,Med.212:177-190,2007. 2.Azumi,K、,Sabau,S.V.,Fujie,M.,Usami,T.,Koyanagi,R.,Kawashima,T,,Fujiwara,S., Ogasawara,M.,Satake,M.,Nonaka,M.,Wang,H-G,Satou,Y.andSatoh,NGeneexpression profileduringthelifecycleoftheurochordateCionaintestinaltS.Develop.BioL308:572-582, 2007, 3.Simomura,A.,Ohkuma,M.,Ijzuka-Kogo,A.,Kohu,K.,Nomura,R.,Miyachi,E,Akiyama,T.and Senda,T.RequirementofthetumoursuppressorAPCfbrtheclusteringofPSD-95andAMPA r㏄eptorsinhippocampalneurons.Eur.J,Neurosci、26:903-912,2007. 4.Ohno,S.,Sato,T.,Kohu,K.,Takeda,K.,Okumura,K.,Satake,M.andHabu,S,Runxproteins areinvolvedjnregulationofCDI22,Ly49familyandIFNgexpressionduringNKcell differentiation.Int.Immunol.20:71-79,2008. 5.Tanabe,K.,Kon,S.andSatake,M.SMAP1(stromalmembrane-associatedproteinl).Atlas Genet.Cytogenet.Oncol.Haematol.March2008.URL:http://AtlasGeneticsOncology,org/ Genes/SMAPIID42974ch6ql3.html 6・Tanabe,K,Kon,S.,Ichijo,N.,Funaki,T.,Watanabe,T.andSatake,M.ASMAPgenefamily encodingARFGTPase-activatingproteinsanditsimplicationinmembranetra伍cking.Methods inEnz.438:155-170,2008. 7.Kon,S.,Tanabe,K.,Watanabe,T.,Sabe,H.andSatake,MCIathrindependentendocytosisofE-cadherinisregulatedbytheArf6GAPisoforrnSMAPI.Exp.CellRes.314:1415-1428,2008. 8.Ogawa,S.,Satake,M.andIkuta,K.PhysicalandfunctionalinteractionsbetweenSTAT5and Runxtranscriptionalfactors.J.Biochem,143:695-709,2008.

免 疫 遺 伝 子 制 御 研 究 分 野17

9.Kohu,K.,Kubo,M,,Ichikawa,H.,Ohno,S.,Habu,S.,Sato,T.andSatake,MPIeiotropicroles

ofRunxtranscriptionfactorsinthedifferentiationandfunctionofTlymphocytes.Current

Immunol.Rev.4:101-Il5,2008.

10.Kohu,K.,Yamabe,E.,Maztsuzawa,A,,Onda,D,,Suemizu,H.,Sasaki,E.,Tanioka,Y.,Yagita,H.,

Suzuki,D.,Kametani,Y.,Takai,T.,Toyoda,A.,Habu,S.andSatake,M.Comparisonof30

immunity-relatedgenesfromthecommonmaiTnosetwithorthologuesfromhumanandmouse.

TohokuJ,Exp.Med.215:167-180,2008.

1LHolland,LZ.Satake,M.,andHolland,P.W.H,Theamphioxusgenomeilluminates

vertebrateoriginsandcephalochordatebiology.GenomeRes.18:1100-1111,2008.

12.Kahn,R.A.,Bruf{〕rd,E.,Inoue,H,,Logsdon,Jr.J.M,Nie,Z.,Premont,R.T.,Randazzo,P.A.,

Satake,M.,Theibert,A.B,Zapp,ML.andCassel,D.Consensusnomenclaturefbrthehuman

ArfGAPdomain-containingproteins.J,CellBiol.182:1039-1044,2008.

13.Ito,R.,Maekawa,S.,Kawai,K.,Suemizu,H.,Suzuki,S、,Ishii,H.,Tanioka,Y.,Satake,M.,Yagita,

H,Habu,S.andIto,M.Novelrnonoclonalantibodiesr㏄ognizingdifferentsubsetsof

lymphocytesfromthecommonmarmoset((rallithriX/acchus).Immunol.Lettersl21:116-122,

2008,

14.Wei,L,Lan,L,,Hong,Z.,Yasui,A.,Ishioka,C.andChiba,N、RapidrecruitmentofBRCAIto

DNAdouble-strandbreaksisdependentonitsassociationwithKu80.Mol.Cel1.Biol.28:7380-7393,2008.

3)和

文 論 文

1,千

葉 奈 津 子,石

岡 千 加 史:家

族 性 乳 癌 の 原 因 遺 伝 子

日 本 臨 床2007年

増 刊

乳 癌 一基 礎 ・臨 床

の ア ッ プ デ ー

ト65:601-605,2007.

2.加

藤 誠 之,安

田 勝 洋,大

堀 久 詔,高

橋 雅 信,高

橋

信,山

浦 玄 悟,大

塚 和 令,角

道 祐 一,千

葉 奈

津 子,下

平 秀 樹,酒

寄 真 人,加

藤 俊 介,鈴

木 貴 夫,村

川 康 子,蒲

生 真 紀 夫,柴

田 浩 行,吉

岡 孝 志,

石 岡 千 加 史:原

発 不 明 癌22例

の 検 討

癌 と 化 学 療 法34:1227-1231,2007.

3,千

葉 奈 津 子,下

平 秀 樹,石

岡 千 加 史1生

殖 細 胞 変 異 の 遺 伝 子 診 断 一 家 族 性 乳 癌BRCA1,BRCA2

を 中 心 に

実 験 医 学25:2629-2634,2007.

4.千

葉 奈 津 子:個

別 化 医 療 の た め の 分 子 イ メ ー ジ ン グ 技 術 を 用 い た 癌 抑 制 遺 伝 子 の 機 能 解 析

東

北 大 学 グ ロ ー バ ルCOEプ

ロ グ ラ ム

新 世 紀 世 界 の 成 長 焦 点 に 築 く ナ ノ 医 工 学 拠 点

ナ ノ 医 工

学 年 報2007:149-154.

5,千

葉 奈 津 子:個

別 化 医 療 の た め の 分 子 イ メ ー ジ ン グ 技 術 を 用 い た 癌 抑 制 遺 伝 子 の 機 能 解 析

東

北 大 学 グ ロ ー バ ルCOEプ

ロ グ ラ ム

新 世 紀 世 界 の 成 長 焦 点 に 築 く ナ ノ 医 工 学 拠 点

ナ ノ 医 工

学 年 報2008:203-212.

18遺

伝 子制御 研 究部 門

3.国際学会発表

1.ChibaN,YoshiokaT,TakahashiS,ShibataH,KatoS,ShimodairaH,OtsukaK,KakudoY,

TakahashiM,YasudaK,SakamotoY,andIshiokaCTwocasesofbreastcancerrespondingto

trastuzumabmonotherapy.AsiaPacificMedicalEducationInitiative,3「dAsiaPacificWorkshop,

Mol㏄ulartargetedTherapyofCancerApr.2007,ShanghaiChina

2.KazuyoshiKohu,ShinyaTanaka,HidetakaOhmori,MasatoKubo,MasanobuSatake:Rolesof

Runxl/Runx3inthediflbrentiationofperipheralCD4+Tcells第14回Runxmeeting;2007年

8月20-22日,Singapore

3.ChibaN,WeiL,LanL,HongZ,YasuiAandIshiokaC.Domain-dependentaccumulationof

BRCAIatthesitesofDNAdamage.AACR-NCI-EORTCInternationalconferenceMolecular

targetsandCancerTherapeuticsOct.22-26,2007SanFranciscoUS.A.

4.ShunsukeKon,KenjiTanabe,ToshioWatanabe

_{,HisatakaSabeandMasanobuSatake.Clathrin}

dependentendocytosisofE-cadherinisregulatedbytheARF6GAPisof{)rrnSMAPLFASEB

SummerResearchConferences;ARFFamilyGTPase,IlCiocco,Italy,2007

5.ChibaN.RecruitmentofTumorSuppressor,BRCAltoDNAdoublestrandsinducedbylasesr

microirradiation.5thInternationalSymposiumof2007TohokuUniversityGlobalCOEProgram

GlebalNano-BiomedicalEngineeringEducationandResearchNetworkCentre,Nano-Biomedical

EngineeringintheEastAsian-PacificRimRegion.March.27-282008

_{,MatsushimaJapan}

6、WeiL,LanL,HongZ,YasuiA,SatakeM,IshiokaCandChibaN.Rapidaccumulationof

BRCAIatDNAdouble-strandbreaksisdependentonKu80.Ataxia-Telamgi㏄tasiaWorkshop

2008Apr.22-262008,0htsuJapan

7.ChibaNandWeiLTumorsuppressorBRCAIresponsetoDNAsingle-strandbreaksinduced

bylasermicro-irradiation.The7thInternatopnalSymposiumonNano-BiomedicalEngineering

(ISNBME-7)Oct,16-172008Tainan,Taiwan

8.LWei,L.Lan,Z.Hong,A.Yasui,C.Ishioka,andN.Chiba.Ku80-dependentaccumulationof

TumorSuppressorBRCAlatDNAdouble-strandbreaksinducedbylasermicro-irradiation

_.The

8thInternatopnalSymposiumonNano-BiomedicalEngineeringintheEastAsian-PacificRim

RegionD㏄.62008(Sunt㏄City,Syngapore)

4.国

内 学 会 発 表

L吉

岡 孝 志,柴

田 浩 行,加

藤 俊 介,千

葉 奈 津 子,下

平 秀 樹,大

塚 和 令,角

道 祐 一,高

橋

信,高

橋

雅 信,安

田 勝 洋,坂

本 康 寛,石

岡 千 加 史:過

去2年

間 の 当 科 に お け る 手 術 不 能 進 行 再 発 胃 癌 に 対

す る 癌 化 学 療 法 の 選 択 の 現 状.第40回

制 癌 剤 適 応 研 究 会2007年2月16日,横

浜 ・

横 浜 ロ イ ヤ

ル パ ー ク ホ テ ル.

2.河

府 和 義,大

森 英 孝,内

納 隆 治,久

保 允 人,佐

竹 正 延:Runx3転

写 因 子 は 末 梢CD4+T細

胞 の

Thl/2分

化 を 制 御 す る.第17回KTCC学

術 集 会2007年6月15-16日,京

_{都 .}

免 疫遺 伝 子制 御研 究 分野19

3,魏

雷 震,千

葉 奈 津 子,蘭

利,佐

竹 正 延,安

井

明,石

岡 千 加 史:家

族 性 乳 癌 原 因 遺 伝 子

BRCAIのN末

端 のDNA二

本 鎖 切 断 へ の 集 積.第66回

日 本 癌 学 会 学 術 総 会2007年10月5

日,横

浜.

4.KazuyoshiKohu,HidetakaOhmori,RyujiUtino,MasatoKubo,MasanobuSatake:RUNX3

REGULATESTHEDIFFERENTIATIONOFPERIPHERALCD4十TCELLS.第37回

日

本 免 疫 学 会 総 会 ・学 術 集 会2007年ll月20-22日,東

京.

5.河

府 和 義,大

森 英 孝,WongWenFen,久

保 允 人,佐

竹 正 延:Runx3とGATA3の

相 互 作 用 に

よ るThl/Th2分

化 制 御 機 構.第18回KTCC学

術 集 会2008年6月13-14日,京

都.

6,千

葉 奈 津 子,魏

雷 震,蘭

利,佐

竹 正 延,安

井

明,石

岡 千 加 史:家

族 性 乳 癌 原 因 遺 伝 子

BRCAlの

紫 外 線 損 傷 へ の 集 積.第67回

日本 癌 学 会 学 術 総 会2008年10月28日,名

古 屋.

分化 ・発 達 医学研 究部 門

分子発生研究分野

担 当 教授

福 田

寛(兼)

1.研

究 分 野 紹 介

教

授(兼);福

田

寛

准教 授(兼):井

川 俊 太郎

助

教:東 海 林

亙

当分野 で は,個 体 発 生,組 織 機 能 分化,癌 化,神 経 系 ネ ッ トワ ー ク形成 な どの プ ロセ ス で,細 胞 が 自

らの運 命 を どの よ うに決 定 ・

変 換 す るか の メカ ニ ズ ム につ い て,遺 伝 子 発 現制 御,細 胞 間 相 互作 用 を介

して行 わ れ る細 胞増 殖分 化 の制 御等 に注 目 して研 究 して い る.こ れ らの研 究 を通 して,組 織 形成 ・

再生,

遺 伝 子治 療 等 の医 学 的利 用 を図 る.

現 在 の 主 な研 究

1)井

川 准 教授 グ ル ー プ

DNA異

常 をチ ェ ッ クす る癌 抑 制遺 伝 子p53の

機 能 欠 損 は,細 胞 に遺伝 子異 常 の加 速 度 的 な蓄 積 を も

た ら し,そ の突然 変 異 は,最 も多種 類 の癌 で,最 も多頻 度 に検 出 され る.こ のp53の 類 似 遺 伝 子 と して,

縮 重 プ ライ マ ー を用 いたPCR法

でp5//p63(以

下p5/),p73を

単 離 した.こ れ ら は,癌 抑制 遺 伝 子 と

して の機 能 を有 す る と と もに,細 胞,組 織 の分 化 発生 の制 御 に深 く関 与 して い る こ とが 判 明 して きた.当

グ ル ー プ は,1)p53フ

ァ ミ リー遺 伝 子 の細 胞 分 化 に関 す る機能 解 明,2)癌

細 胞 の発 生 とい う細 胞 の非

常事 態 に際 して の癌 抑 制 遺 伝 子 と して の機 能解 明,3)こ

れ らか ら得 られ る情 報 と フ ァ ミ リー遺 伝 子 の

特性 等 を利 用 した 癌抑 制,癌 治 療 へ の応 用 を 目指 す.具 体 的 に は以下 の こ とが 明 らか に な った.

・TAp51(TAp63)は

正 常(無 刺 激)で は,TApsl特

異 的ユ ビキ チ ン リガー ゼ(p51UbL)がTAp51

の40-lo7ア

ミノ酸 と相 互 作 用 し,Lys32を

ユ ビキ チ ン化 す る こ とで プ ロ テ ア ソー ム に よ る分 解 を

促 進 し,低 タ ンパ ク質量 で推 移 す る.二 重 鎖 切 断 な どを 引 き起 こすDNA損

傷 ス トレ ス下 で は,

IKKγ が核 移 行 し,TAp51Ublの

ユ ビキ チ ン化,TAp51の

分 解抑 制,標 的遺伝 子 の転 写 が 促 進 され

る.し か しな が ら,TAp51Ublに

よ るTAp51Aの

ユ ビキ チ ン化 ・

分 解 が,標 的遺 伝 子 の転 写 に必 要

で あ る こ と も判 明 した.

・p53フ ァ ミ リー 遺伝 子 に よ るDNA二

_{重 鎖切 断 に対 す る細 胞 応 答 制 御 機 構 を解 明 した .す なわ ち,}

21

22分

化 ・発達医学研究部門

アポ トー シ ス感 受性 細 胞 にDNA二

重 鎖 切 断 を引 き起 こす抗 癌 剤 を低 濃度 で投 与 す る と,p53の

み

が3時 間後 か ら持 続 的 に活1生化 され る.p53単

独 で は アポ トー シス を誘 導 しな い遺 伝 子 しか転 写 で

きな い の で,セ ネ ッセ ンスが 誘 導 され る.高 濃 度 で は,DNA上

の二 重 鎖切 断部 位 にIKKγ

が 集積

し,p51UBLの

不 活 化 に よ るp51/73の 安 定化 を もた らし,核 内 にp53と 共 にp51/73が

_{蓄 積 す る.}

p53はp51ま

た はp73と 協 調 作 用 す る こ とで,は

じめ て ア ポ トー シ ス誘 導 遺 伝 子BAX,NOXA,

AIPIの 転 写 を促 進 で き るの で,ア ポ トー シス が誘 導 され る.ア ポ トー シス抵抗性の繊維芽細胞 等で

は,p51/73は

転 写 レベ ル で抑 制 され て お り,セ ネ ッセ ンスが 誘 導 され る.

・p53,p51,p73に

特 徴 的 な転 写調 節 領 域,DNA結

合領 域,複 合体 形 成 領 域 をつ な ぎ合 わ せ た合 成

遣 伝 子(キ

メ ラ遺 伝 子)の

なか に,複 数 の細 胞 株 に対 して,exvivo,invivo遺

伝 子 治 療 モ デ ル実

験 で強 い腫 瘍 増 殖 抑 制効 果 を示 す もの を見 い だ した.

・A)表 皮 基 底 細 胞 お け る △Np51Bに

よるNotchIの

抑 制

_,B)上

_{層 の細 胞 に お け るIKKα}

_{依 存 的 な}

△Np51Bの

分 解 に よ るNotchlの

_{活 性 化,の 両 機 構 に よ る扁平 上 皮 層構 造 の維 持 機構 を見 いだ した.}

△Np51BはAKT経

路 の活性 化 でUV-B照

射 依 存 性 の 角化 細胞 の過 剰 な ア ポ トー シ ス を防 ぎ,皮 膚

幹 細胞 の過 剰 な消耗 を防御 して い る こ とを も示 した.さ らに,未 分 化 の マ ウス骨 格 筋 筋衛 星 細 胞 で

Np51発

現 が 見 られ,分 化 に伴 う発 現 減 少 と筋分 化 マ ス ター 因 子 で あ るMyoD依

存 性 のTAp51の

発 現上 昇 が 筋 分 化 に必須 で あ る こ とが判 明 した.ま た,p53欠

損 マ ウス か ら樹 立 され た歯 の各 組 織

に分化 し うる細 胞株(emtg1-5)で

も,低 分 化 型 の株 ほ どNp51の

_{発現 量 が 多 か った .低 分化型の細}

胞 株(emtg-2)にTAp51Aを

強制 発 現 す る と,分 化 マー カー で あ る アメ ロブ ラス チ ンの発 現 が 充進

した.こ れ らの こ とか ら,Np51発

現 と未 分 化状 態(幹 細 胞)の 維 持 は 密接 に関 係 して い る こ とが

推 測 さ れ る.

井 川 グル ー プ は2005年 度 か ら学 際 科 学 国 際高 等研 究 セ ンター を主 た る活 動 の場 と して い る.当 初 癌

抑 制 遺 伝 子 と して 発 見 したp53フ

ァ ミ リー遺 伝 子 が 意 外 に も幹 細 胞 の 維 持 と分 化 制 御 に も深 くか か

わ って い る こ とか ら前 教 授 の帯 刀 名 誉 教 授 の研 究 テー マ と大 き くか か わ っ て くる こ と とな った .と く

に,tsT抗

_{原 マ ウス を用 い て幹細 胞 の樹 立 等 を も視 野 に入 れ て い る.}

2)東

海 林 助教 グル ー プ

・神 経 ・血 管 系 の ネ ッ トワ ー ク形 成 に関 わ る分 子機 構 の解 明

臓 器 ・

組 織 に脳 か らの指 令 を伝 え る神 経 系 と酸 素 や栄 養 を運 ぶ血 管 系 は 目的 は異 な る もの の,ど ち ら

も体 の す みず み まで ネ ッ トワー ク を張 りめ ぐらせ る器 官 で あ る.私 たちはゼブラフィ ッシュ胚 を用 いた

研 究 か ら,細 胞 外 シグ ナ ル分 子 で あ るセ マ フ ォ リン ・フ ァ ミ リーが,神 経軸 索 の伸 長 方 向 を定 め る こ と

に よっ て ネ ッ トワー ク形 成 の制 御 を行 うこ と,そ れ と同様 の メカ ニ ズ ムで血 管系 の制 御 を も行 う こ とを

実在 す る生 命 現 象 と して は じめ て報 告 した.さ らに神 経 系 と血管 系 の双 方 に異 常 を起 こす新 規 のゼ ブラ

フ ィ ッシ ュ変 異系 統 を見 い だ し,原 因 遺 伝子 の 同定 に成功 した.現 在,同 定 した遺 伝 子 の 作 用 をマ ウ ス ・

分 子 発 生 研 究 分 野23

ヒ ト な ど の 培 養 細 胞 系 を 用 い て 解 析 中 で あ る.

・脊 髄 神 経 に 分 節 性 を 付 与 す る 体 節 か ら の シ グ ナ ル 分 子 の 解 明

発 生 期 に お い て 中 軸 の 外 胚 葉 か ら 形 成 さ れ る 神 経 管 と,こ

れ に 隣 接 し た 沿 軸 中 胚 葉 か ら な る 体 節 は そ

れ ぞ れ が 繰 り 返 し の 分 節 構 造 を 保 有 す る.近

年 の 研 究 に よ り体 節 はDelta-Notch,Hes,FGFな

ど の 因

子 群 に よ っ て 自 律 的 に 分 節 化 す る こ と が 明 ら か に な っ て き た が,一

方 で 脊 髄 が も つ 分 節 構 造 の 形 成 過 程

に は い ま だ に 不 明 な 点 が 多 か っ た.私

た ち は,い

っ た ん は ラ ン ダ ム に 配 置 さ れ た 運 動 神 経 細 胞 が 脊 髄 内

を 前 後 軸 に 沿 っ て 移 動 し,隣

接 す る 体 節 に 対 応 し た 繰 り 返 し の パ タ ー ン を と る プ ロ セ ス が 存 在 す る こ と

を ゼ ブ ラ フ ィ ッ シ ュ 胚 を 用 い て 明 ら か に し た.ま

た こ の 移 動 過 程 に お い て,神

経 細 胞 が 各 体 節 の 後 側 に

由 来 す る セ マ フ ォ リ ン ・シ グ ナ ル を 認 識 す る こ と に よ っ て 適 切 な 位 置 を 獲 得 す る こ と,さ

ら に 適 切 な 位

置 に 移 動 し た 神 経 細 胞 が 脊 髄 か ら の 軸 索 の 共 通 の 出 口 「ExitPoint」

を 規 定 す る こ と に よ っ て,脊

髄 と 体

節 の 問 に 正 確 な 対 応 関 係 を 生 み 出 す 現 象 を 見 い だ し た.

・ コ レ ス テ ロ ー ル 代 謝 障 害 に よ る 発 生 異 常 の 分 子 機 構 の 解 明

近 年 流 行 の

「メ タ ボ 」 と い う 言 葉 で 代 表 さ れ る よ う に,コ

レ ス テ ロ ー ル 代 謝 が 正 常 に 行 わ れ る こ と は

私 た ち の 健 康 の 維 持 に 必 須 で あ る.一

方 で 発 生 期 に お け る こ の 代 謝 経 路 の 重 要 性 に つ い て は 不 明 の 部 分

が 多 く,ノ

ッ ク ア ウ ト マ ウ ス が 発 生 の 早 期 に 死 亡 し て し ま う こ と も あ っ て あ ま り 研 究 が 進 ん で い な い.

新 規 に 同 定 し た ゼ ブ ラ フ ィ ッ シ ュ 変 異 体mujは

血 管 ・

神 経 系 を は じ め と す る さ ま ざ ま な 器 官 発 生 に 異 常

が あ り,原

因 遺 伝 子 ク ロ ー ニ ン グ の 結 果,コ

レ ス テ ロ ー ル 合 成 系 路 の 酵 素 遺 伝 子 に 原 因 と な る 変 異 を 同

定 し た.こ

の 代 謝 経 路 の 異 常 が 発 生 異 常 を 引 き 起 こ す こ と を 手 が か り に,私

た ち は 器 官 発 生 ・再 生 に お

け る あ た ら し い 分 子 メ カ ニ ズ ム の 発 見 を め ざ し て 研 究 を 進 め て い る.

2.研

究 報 告

英 文 論 文

LOkuyama,R,Ogawa,E,Nagoshi,H.,Yabuki,M.,Kurihara,A.,Terui,T.,Aiba,S.,Obinata,M,

Tagami,H.,Ikawa,S.p53Homologue,p51/p63,MaintainstheImmaturityofKeratinocyteStem

CellsbyInhibitingNotchlActivity.Oneogene26:4478-4488(2007)

2.Kurihara,A.,Nagoshi,H.,Yabuki,M,Okuyama,R.,Obinata,M.,Ikawa,S.Ser46phosphoryla-

tionofp53isnotalwayssuMcienttoinduceapoptosis:multiplem㏄hariismsofregulationofp53-dependentapoptosis.GenestoCθ

傭12:853-861(2007)

3.Li,L,ShOji,W.,Kaifu,T.,Takai,T.,Takano,H.,Nishimura,N.,Aoki,Y.,Takahashi,R.,Goto,

S.,ObinataM.IncreasedSusceptibilityofMER5(peroxiredoxinIII)KnockoutMicetoLPS-inducedOxidativeStress,」BiochemBiophysResCommun355:715-721(2007)

4.Tanaka,且,Maeda,R.,Shoji,W.,Wada,H.,Masai,1.,Shiraki,T,,Kobayashi,K.,Nakayama,R.,

OkamotoH.Isolationofsevenmutationlociaffectingtheoutgrowthofthetrigenlinalandfacial

24分 化 ・発 達 医 学 研 究 部 門 motoraxensrevealsarolef()rPlexinA3inaxonalbranchinginzebrafish.、Oevelopmentl34:3259-3269(2007) 5.Ogawa,E.,Okuyama,R.,Ikawa,S.,Nagoshi,H.,Egawa,T.,Kurihara,A.,Yabuki,M,Tagami,H., Obinata,M.,Aiba,S.psl/p63inhibitsultravioletB-inducedapoptosisviaAktactivation. Oncogene27:848-856(2008) 6.Ogawa,E,Okuyama,R.,Egawa,T.,Nagoshi,H.,Obinata,M.,Tagami,H.,Ikawa,S.,Aiba,S. p63/p51-inducedonsetofkeratinocytedi且brentiationviac-JunN-terminalkinasepathwayis counteractedbykeratinocytegrowthfactor.ノBiolChem5;283(49)134241-34249(2008) 7.Yabuki,M.,Nagoshi,H,,Mano,N,Goto,J.,Kurihara,A.,Okuyama,R.,Obinata,M.,Ikawa,S. IdentificationoftargetphosphorylationresiduesbyimprovedMALDI-TOF/MSanalysis.ノ Biochemaccepted. 8、Sato-Maeda,M.,Obinata,M.Shoji,W.PositionFine-TuningofCaudalPrimaryMotorNeurons inZebrafishSpinalCord.1)evelopmentI35:323-332(2008) 9.Shoji,W,,Sato-Maeda,M.Applicationofheatshockpromoterintransgeniczebrafish,1)ev Growth.Diiffer50:401-406(2008) 10.Li,L,Sh切'i,W.,Oshima,H.,Obinata,M.,Fukumoto,M.,Kanno,NCrucialroleofperoxiredox-inIIIinplacentalantioxidantdefenseofmice..FEBS」Lett,582:2431-2434(2008) 3.国 際 学 会 ・ 海 外 で の 講 演 及 び セ ミ ナ ー 等 一 般 演 題 ,ポ ス タ ー 等 1.Sato-Maeda,M,Obinata,M.,Halloran,M.C.,andShoji,W.,Positionfine-adjustmentofzebrafish primaエymotorneuronsbysemaphorins,S㏄ondStrategicConferenceofZebrafishInvestigators, Asilomar,2007 2.Sato-Maeda,M.,andShoji,W.,Generationofiterativemotornervepatterninzebrafishspinalcord, Axonguidance,Synaptogenesis&NeuralplasticityinColdSpringHarborLaboratory,2008 3.Sato-Maeda,M,andSh()J'i,W.,Generationofiterativemotornervepatterninzebrafishspinalcord , FrontiersinDevelopmenta重Biology,JointmeetingoftheFrenchandJapaneseSocietiesf()r DevelopmentalBiology,2008 4.Sh('ji,W.,Neura工migrationandgrowthconeguidance;multiplerolesofSema3aonzebrafish primarymotorneurons,SeminaratUniversityofUtah,DepartmentofNeurobiology&Anatomy, 2008

4.国

内 学 会 で の 発 表

1)特

別 講 演,シ

ンポ ジ ウ ム,ワ ー クシ ョップ等

L東

海 林 亙1脊 髄 に分節 パ ター ン を もた らす 体 節 か らの シ グナル,第1回

日本 発 生 生物 学 会 秋季 シ

分 子発 生研 究分 野25

ン ポ ジ ウ ム,2007年

2.東

海 林 亙:ゼ

ブ ラ フ ィ ッ シ ュ に 見 る脊 髄 運 動 神 経 細 胞 の 規 則 的 な 配 列 と そ の 形 成 機 構,応 用 数 学

連 携 フ ォ ー ラ ム,第6回

ワ ー ク シ ョ ップ,2008年

3.前

田 美 香:ゼ

ブ ラ フ ィ ッ シ ュ 脊 髄 一 次 運 動 神 経 の 細 胞 体 を,周 期 的 に配 置 す る 機 構 に つ い て の 研

究,平

成20年

度 日 本 動 物 学 会OM賞,受

賞 発 表,福

岡,2008年

2)■

般 演 題

ポ ス タ ー 等

1.前

田(佐 藤)美 香,帯

刀 益 夫,東

海 林 亙:ゼ

ブ ラ フ ィ ッ シ ュー 次 運 動 神 経CaPに

お け る細 胞 体 位

置 調 整,第40回

日 本 発 生 生 物 学 会,第59回

日本 細 胞 生 物 学 会 合 同 大 会,2007年

2.小

川 静 香,井 川 俊 太 郎:筋

芽 細 胞 の 未 分 化 維 持 とp53類

似 遺 伝 子 △p51の 関 係,第63回

日本 体 力

医 学 会 大 会,大

分,2008年

3.Sato-Maeda,M.,Obinata,M.,andShoji,W.Positionaladustmentofzebrafishprimarymotoneur-onsbeforeaxenogenesis,第41回

日 本 発 生 生 物 学 会,2008年

4.前

田(佐 藤)美 香,東

海 林 亙:ゼ

ブ ラ フ ィ ッ シ ュー 次 運 動 神 経 に お け る細 胞 体 の 位 置 調 整,日

本

動 物 学 会 第79回

大 会,福

岡,2008年

5.そ

の 他

受 賞 歴

産 学 官 連 携 研 究 員 前 田 美 香

平 成20年

度 日本 動 物 学 会OM賞

受 賞

加齢生体防御学研究分野

担 当教 授

小 笠 原

康

悦

1.研

究 分 野 紹 介

教

授:小 笠 原 康 悦

当研 究 分 野 は,平 成20年7月

に新 設 され た.当 研 究 室 で は,加 齢 に伴 う免 疫 異 常 が 原因 とな って い る,

が ん,自 己 免 疫 疾 患,感 染 症 な どにつ い てNK細

胞 やNKレ

セ プ ター の 観 点 か ら,免 疫 シス テ ム を研 究

して い る.我 々 は,免 疫難 病 を動 物 モ デ ル,遺 伝 子組 み換 え技 術 を用 いて病 態 を明 らか に し,新 規 診 断 ・

治 療 法 の 開 発 を 目指 してい る.

現 在 の 主 な研 究

1)金

属 ア レル ギ ー研 究

金属 ア レル ギー 患者 は潜 在 的 に多 く金 属 は食 物 に も含 まれ て お り,生 活 をす る上 で 金 属 に触 れ ない よ

うにす る こ とは極 め て困難 で あ る こ とか ら,社 会 問題 化 して い る.我 々 は,厚 生 労働 省 研 究 班 を組 織 し,

皮 膚 科,歯 学,薬 学,工 学 の研 究者 と と もに金属 ア レル ギ ー の病 態 解 明,新 規 診 断 法 の 開発 を 目指 して

研 究 をす す め て い る.本 研 究 班 の成果 と して,金 属 ア レル ギ ー勤 物 モ デ ル を確 立 した.こ の成 果 はNature

誌 に記 事 として取 り上 げ られ世 界 的 に も評 価 が 高 い.

2)自

己免 疫 性 糖 尿病 の 病 態 解 明

動物 モ デル を用 い た解 析 で,自 己免 疫 性 糖 尿病 の発 症 に は,NKG2Dと

よば れ る分 子 が重 要 で あ り,抗

NKG2D抗

_{体 の投 与 で糖 尿病 の発 症 を抑 制 で きる こ とを報 告 した .こ の発見 を もとに して,現 在,ア メ}

リカで 臨床 治験 が始 ま って い る.

3)腫

瘍 免 疫 研 究

が ん は,放 射線 や化 学 物 質 に よ るDNA損

傷 や,ウ イル ス感 染,遺 伝 子発 現 制 御 の異 常 な ど種 々 の 要

因 に よ り引 き起 こされ る.免 疫 系 は これ ら発 が ん細 胞 を排除 す べ く監 視 に あた って い る.が ん細胞 は,常

に免 疫 系 か ら排 除 され る選 択 圧 を受 けて お り,が ん細 胞 の 遺伝 的不 安 定性 とあ い ま って,悪 性 度 を高 め

て い く とい うImmuno-editingと

よば れ る概 念 が提 唱 され て い る.我 々 は,Immuno-editingを

証 明 す る

た め,動 物 モ デ ル,遺 伝 子 組 み 換 え技 術 を用 い て研 究 を行 っ て い る.

27

28分 化 ・発 達 医 学 研 究 部 門 2.研 究 報 告 1)英 文 論 文 1.MoriT,'IshidaK,MukumotoS,YamadaY,ImokawaG,KabashimaK,BitoT,NakamuraM, OgasawaraK,TokuraY、Comparisonofskinbarrierfunctionandsensorynerveelectriccurrent pe1℃eptionthresholdbetweenIgE-highextrinsicandIgE-normalintrinsictypesofatopicdermati-tis.BrJDermatolinpress 2.VilarinhoS, .OgasawaraK,NishimuraS,LanierLL,BaronJL(2007)BlockadeofNKG2Don NKTcellspreventshepatitisandtheacuteimmuneresponsetohepatitisBvirus.ProcNatlAcad SciUSA104(46):18187-18192. 3.KawanoM,HanJ,KchoukME,IsodaH,(2009)Hairgrowthregulationbytheextractof aromaticplantEricamultiflora.J「NatMed63:335-339 4.TaloreteTPN,LimamA,KawanoM,JenhaniABR,GhrabiA,IsodaH,(2008)Stressresponse ofmammaliancellsincubatedwithlandfillleachate,EitvironToxicolChem27:1084-1092 5.KawanoM,MatsuyamaK,MiyamaeY,ShinmotoH,KchoukME,MorioT,ShigemoriH,Isoda H.(2007)AntimelanohenesiseffectofTunisianherbThymelaeahirsutaextractonBl6murine melanomacells.」ExpDermatoll6:977-984 6.LimamA,TaloreteTPN,AliMB,KawanoM,JenhaniABR,AbeY,GhrabiA,IsodaH.(2007) AssesmentofestrogenicactivityinTunisianwaterandwastewaterbytheE-Screenassay.Environ SciI4:43-52 7.EbiharaN,NakayamaM,TokuraT,UshioH,MurakamiA.Expressionandfunctionof fibroblastgrowthfactor-inducible14hunlancornealmyofibroblasts.Exp、Eye、Resinpress 8.NakayamaM,AkibaH,TakedaK,KojimaY,HashiguchiM,AzumaM,YagitaH,OkumuraK. (2009)Tim-3mediatesphagocytosisofapoptoticcellsandthecross-presentation.Bloodl13: 3821-3830 9.NakajimaA,KojimaY,NakayamaM,YagitaH,OkumuraK,NakanoI{.(2008)Downregula- tionofc-FLIPpromotescaspase-dependentJNKactivationandreactiveoxygenspeciesaccumula-tionintumorce11s.Oncogene27:76-84 10.NakayamaM,UnderhillDM,PetersenTW,LiB,K.itamuraT,TakaiT,AderemA,(2007) Pairedimmunoglobulin-likereceptorsbindtobacteriaandshapeTLR-rnediatedcytokine production、J「Immunotl78:4250-4259 2)和 文 論 文 1.小 笠 原 康 悦lNKactivatingreceptorinautoimmunediabetes.F「ontie「sinRheumatology& ClinicalImmunologyinpress 2.小 笠 原 康1党:発 症 に か か わ る 免 疫 異 常.新 時 代 の 糖 尿 病 学(1)inpress