肺結核治療中に薬剤性過敏症症候群を呈し,レボフロキサシンが被疑薬と考えられた1 症例A Case of Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome Caused by Levofloxacin Used for Treating Pulmonary Tuberculosis勝部 乙大 他Otohiro KATSUBE et al.51-56

全文

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肺結核治療中に薬剤性過敏症症候群を呈し,レボフロ

キサシンが被疑薬と考えられた 1 症例

勝部 乙大  安西真紀子  野村 由至  池田 直哉

滝澤 秀典  吉川弥須子  沼尾 利郎       

は じ め に  結核治療の原則は感染性の消失だけでなく,将来の再 発・薬剤耐性結核を出現させないことである。また化学 療法の原則は,①薬剤耐性をつくらないために感受性の ある薬剤を 3 剤以上併用し,副作用を避けること,②二 次結核薬は抗菌力が劣るので,可能なかぎり isoniazid (INH)・rifampicin(RFP)を含めた標準治療を 6 カ月から 9 カ月行うことである。これらの原則を踏まえたうえで, 結核治療中に薬剤性過敏症症候群(Drug-induced hyper-sensitivity syndrome : DIHS)を発症した際に,結核治療 完遂を優先させるか,DIHS の再発を考慮して他の抗結 核薬も含めてその再投与を断念するか,の統一した見 解 は 得 ら れ て い な い。 今 回 結 核 治 療 中 に levofl oxacin (LVFX)が被疑薬と考えられた DIHS の 1 症例を経験し たので報告する。 症   例  症 例:27 歳,男性。  主 訴:発熱・発疹。  既往歴:特記すべき事項なし。  家族歴:特記すべき事項なし。  アレルギー:なし。  生活社会歴:喫煙なし,機会飲酒。  職 業:自動車設計。  現病歴:2011 年 8 月の検診で胸部異常影を指摘され 10 月に近医を受診した。呼吸器症状はなかったが,胸部 CT で右肺 S2・S9・S10に結節と気道散布影を伴う浸潤影 を認めた。喀痰抗酸菌検査で塗抹陰性であったが結核菌 PCR が陽性であり,精査加療目的で当院紹介となった。  当院での喀痰抗酸菌検査では塗抹陽性であったため, 肺結核(学会分類 rⅢ2)の診断で11月13日から入院して, 結核医療の基準に従ってINH 300 mg ⁄日,RFP 450 mg ⁄日, ethambutol(EB)750 mg ⁄日,pyrazinamide(PZA)1.0 g ⁄日 の 4 剤で治療を開始した。  2011 年 12 月 1 日 の 血 液 検 査 で AST 66 IU/l,ALT 162 IU/l と肝機能障害を認めたため,INH・RFP・EB・PZA を中止したうえでウルソデオキシコール酸(ursodeoxy-cholic acid)600 mg ⁄日,グリチルリチン酸(glycyrrhizinate acid)150 mg ⁄日を投与した。その後肝機能が軽度改善し たため,12 月 27 日に RFP・EB を,2012 年 1 月 5 日に INH を再開して 1 月 10 日に退院した。しかしその後も肝機能 障害が遷延したため INH・RFP の減量と EB の投与期間 延長の方針のもとに INH・RFP・EB の 3 剤で治療継続 国立病院機構宇都宮病院呼吸器内科 連絡先 : 勝部乙大,国立病院機構宇都宮病院呼吸器内科,〒 329 _ 1193 栃木県宇都宮市下岡本町 2160 (E-mail : okatsube@hotmail.co.jp)

(Received 3 Aug. 2013 / Accepted 22 Oct. 2013)

要旨:患者は 27 歳男性。肺結核に対して INH・RFP・EB・PZA の 4 剤で治療開始後,肝機能障害・視 力障害のために,INH・RFP・LVFX の 3 剤に変更して治療継続していた。LVFX 開始 9 週後に頸部リ ンパ節腫脹・発熱・全身の紅斑・肝機能障害が出現した。HHV-6 DNA が陽性で LVFX による薬剤性 過敏症症候群(DIHS)と診断した。抗結核薬中止とステロイド薬投与で症状は改善したが,DIHS の 再燃を懸念し結核治療は 9 カ月間治療予定のところを 7 カ月間で終了とした。以後,症状の再燃はな く結核の再発も認めていない。 キーワーズ:結核,薬剤性過敏症症候群,レボフロキサシン,アレルギー,多剤感作

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Table 1 Laboratory fi ndings on admission

Table 2 Clinical course of the patient

Hematology ・Biochemistry  WBC 30700 /μl  Neu 43.5 %  Lympho 23.0 %  Mono 6.6 %  Eosino 25.8 %  Baso 1.1 %  Atypical lymphocyte (−) RBC 565×104 /μl Hb 17.4 g/dl Ht 49.0 % Plt 16.4×104 /μl AST 43 U/l ALT 157 U/l LDH 539 U/l ALP 739 IU/l γ γGTP 180 IU/l T-bil 2.2 mg/dl BUN 7.7 mg/dl Cr 0.91 mg/dl Na 130 mEq/l K 4.3 mEq/l Cl 95 mEq/l CRP 1.9 mg/dl INH RFP EB PZA LVFX Acid fast culture WBC (/μl) AST (U/l) ALT (U/l) Eosino (%) 5.2 3.9 4.4 HHV-6 IgG (times) HHV-6 DNA 300 mg 300 mg 250 mg 450 mg 400 mg 750 mg 750 mg 1.0 g 20 40 30 20 10 2012 2011 11/10 12/1 12/27 1/5 4/11 6/15 6/18 6/25 7/4 7/18 8/7 8/20 9/19 12/19 DLST INH RFP EB PZA LVFX − − − − − − − − − −

Fever Skin biopsy

Rash PSL (mg/day) − − 5100 27 91 0.2 30700 43 157 25.8 9600 357 1878 1.2 1280 − 6300 19 19 6.3 160 + していた。  同年 4 月 11 日に視力低下を自覚したため,EB を中止 するとともにストレプトマイシン(streptomycin)への 変更を考慮したが,薬剤の筋肉注射のために定期的に外 来通院することが困難なことから EB から LVFX 400 mg/ 日へ変更した。   6 月 15 日から 39℃の発熱と体幹部の発疹が出現し持 続するため,6 月 18 日に救急外来を受診した。薬疹と判 断し同日から INH・RFP・LVFX をすべて休薬してフェ キソフェナジン塩酸塩(fexofenadine hydrochloride)120 mg ⁄日を開始したが皮疹は増悪した。このため 6 月 21 日 に A 病院皮膚科へ紹介したところ,薬疹と診断され 6 月 25 日からプレドニゾロン(prednisolone)20 mg ⁄日を開始 された。しかし,徐々に皮疹が増悪するため 6 月 27 日に 当科を再診した。  身体所見:身長 161 cm,体重 57 kg,体温 38.8℃,血圧 118/78 mmHg,脈拍 100 ⁄分,意識清明,全身状態良好, 口腔粘膜・眼球結膜異常なし。左頸部に直径 10 mm 大の 固い有痛性のリンパ節を 1 コ触知した。胸部聴診:呼吸 音清,ラ音なし。腹部触診:平坦・軟。皮膚所見(Fig. 1):頭頸部∼四肢体幹に粒状の発赤した丘疹が多発して おり鱗屑を伴っている。  胸部 X 線(Fig. 2):(A)2011 年 11 月の胸部 X 線写真 では右下肺野に浸潤影を認めた。(B)2012 年 6 月の胸部 X 線写真では陰影は改善している。  胸部 CT(Fig. 3):2011 年 11 月の胸部 CT では右肺に 結節と気道散布影を伴う浸潤影を認めた。  検査所見(Table 1):白血球 30700/μl,好酸球 25.8% と高値を呈し,AST 43 U/l,ALT 157 U/l と肝機能障害を 認めた。  経過(Table 2):臨床経過・身体所見・検査所見から DIHS が 疑 わ れ た た め,6 月 28 日 に プ レ ド ニ ゾ ロ ン 40 mg ⁄日へ増量したうえで,診断確定のため 7 月 5 日に A 病院で皮膚生検を施行した。  病理所見(Fig. 4):表皮に液状変性あり,真皮上層の 血管周囲にリンパ球・好酸球の浸潤を認めた。  その後症状は改善傾向となり,発熱は 7 月 4 日・皮疹 は 7 月 18 日に消失したため,プレドニゾロンは 7 月 12

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Fig. 2 (A) A chest radiograph obtained in November 2011 showing an

infi ltrative shadow in the lower fi eld of the right lung. (B) A chest radiograph obtained in June 2012 showing a residual shadow in the lower fi eld of the right lung.

Fig. 1 Erythema papulatum was observed from the head to the body trunk and limbs.

A B

Fig. 3 A chest computed tomography obtained

in November 2011 showing small nodular shad-ow in the right lung.

Fig. 4 (A) Histological fi ndings of

the skin biopsy showing liquefaction degeneration in the superfi cial dermis, and closely aggregated lymphocytes and eosinophils in the inner skin (he-matoxylin-eosin (HE) stain,×10) (B・C) (HE stain, ×40)

A B

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Table 3 Case reports of drug-induced hypersensitivity syndrome during the treatment of tuberculosis

RE : rifampicin+ethambutol LVFX : levofl oxacin SM : streptomycin HREZ : isoniazid+rifampicin+ethambutol+pyrazinamide

No. Reporter Year Age Sex Causative Drug Outcome

1 Iwamoto3) 2 Ogawa4) 3 Sekine5) 4 Sekine5) 5 Joo6) 6 Thierry7) 2012 2012 2012 2012 2008 2004 43 31 56 65 29 26 M M F M F M (1) Isoniazid (2) Allopurinol (1) Isoniazid (2) Allopurinol Salazosulfapyridine Allopurinol (1) Celecoxib (2) Ethambutol Streptomycin RE + LVFX + SM RE Operation Discontinuance → Recurrence

Cycloserine, ofl oxacin, prothionamide, streptomycin HREZ

7 Katsube 2013 27 M Levofl oxacin Discontinuance

日から 2 週間おきに 10 mg ずつ減量した。  後日,血清ヒトヘルペスウイルス 6 型(HHV-6)DNA 陽性が確認されたため典型 DIHS と診断した。DIHS 発症 時に使用していた抗結核薬の DLST(Drug lymphocyte stimulation test)を 8 月 7 日・12 月 19 日の 2 回行ったが すべて陰性で,臨床経過から被疑薬は LVFX を疑った。  結核治療の完遂のために LVFX とともに抗結核薬を再 投与するか,それとも DIHS の再燃を考慮して再投与は 断念すべきか臨床判断に迷ったが,抗結核薬再開により DIHS の再発・重症化が懸念されること,結核治療期間 が 7 カ月経過して,終了予定まで残り 2 カ月であったこ と,2011 年 12 月以降は喀痰抗酸菌塗抹・培養検査は陰 性が続いていることから,結核治療は再開しなかった。 以後,薬疹および結核の再燃はなく,外来にて慎重に経 過観察中である。 考   察  DIHS は薬剤によるアレルギーと HHV-6 の再活性化が 複合した病態であり,遅発性に臓器障害を伴って発症す る薬疹が特徴的である1)。HHV-6 の再活性化の機序とし ては,抗けいれん薬などの原因薬剤による IgG 減少,B リンパ球の機能低下とこれに伴う免疫低下が原因と考え られている。  DIHS の診断基準は2),①限られた薬剤投与後に遅発 性に生じ急速に拡大する紅斑,②原因薬剤中止後も 2 週 間以上遷延する,③ 38℃以上の発熱,④肝機能障害,⑤ 白血球異常・好酸球増多,⑥リンパ節腫脹,⑦ HHV-6 の 再活性化,の 7 項目から構成される。本症例はすべての 項目を満たすことから典型 DIHS と診断された。  DIHS は,抗けいれん薬などの限られた薬剤が原因と されている2)。発症率は原因薬剤を投与された場合の 0.01∼0.1%とされており,結核治療中に DIHS を合併し た症例報告は稀である。今回検索したかぎりでは,結核 治療経過中の DIHS 症例は,自験例を入れて 7 例であっ た(Table 3)3)∼7)。結核治療薬による DIHS は 5 例で,そ のうち 4 例はアロプリノール(allopurinol)やサラゾス ルファピリジン(salazosulfapyridine)など DIHS の発症頻 度の高い薬剤を併用していた。Sekine らは抗結核薬で発 熱・皮疹を繰り返し治療継続が困難だった 2 症例を報告 しているが5),1 例では病変が限局した肺結核であった ので手術を行っている。もう 1 例では結核性胸膜炎に対 して INH・RFP・EB で 7 カ月治療継続したところで治 療継続が困難で中断したところ,10 年後に再発したため 治療を再開している。  一般的に DIHS は原因薬剤開始後 3 週∼ 3 カ月後に発 症することが多い2)。本症例では DLST からは原因薬剤 の同定ができず,DIHS 発症前の 3 週∼ 3 カ月に治療を開 始した薬剤は LVFX のみであったため,臨床経過から被 疑薬は INH や RFP ではなく LVFX と考えた。内服開始後 1 年で発症する症例も報告されているため2) LVFX 以外 の薬剤が原因であることも完全には否定できない。しか し,ニューキノロン系抗生剤ではガレノキサシン以外で DIHS を発症した症例は検索したかぎりでは見られず8) LVFX が原因薬剤だとすると本症例は稀な症例と考えら れた。  結核再発の問題点は,①薬剤耐性率の増加に伴う治療 抵抗性と感染拡大,②構築した社会基盤を再度失う可能 性,の 2 点である。標準治療を完遂した症例の再発率が 2 % であるのに対し9),治療中断者では 14% と有意に高 いことが報告されており10),治療中断後は治療再開が望 ましいと考えられる。一方で,DIHS を発症した症例の 10% では,薬剤感受性が亢進して他剤への重度のアレル ギー反応を伴う多剤感作(Multiple drug hypersensitivity syndrome : MDH)という現象が出現することが知られて いる2)。例えばアロプリノールにより DIHS を発症し,そ の後抗結核薬への MDH により結核治療に難渋する症例 も報告されている2)。加えて DIHS における DLST の陽性 率は 56%,パッチテストでは79.5%と報告されており3) 11) 抗結核薬における DLST の感度は低く偽陰性が高いため 信頼性に欠けるとの報告もある12)。よって確実に原因薬 剤を推定するのは困難である。  これらのことを総合的に考察したうえで,本症例では

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9 カ月結核治療継続する予定であったが,7 カ月治療継 続したところで治療再開をせずに経過観察としている。 再発時には病変が限局していれば外科的切除も選択肢の 一つとし,これまで使用した結核治療薬を避けて結核治 療を行う予定である。  本邦では 2005 年に DIHS の診断基準が提唱されて疾患 概念が浸透している。結核治療中の DIHS の発症頻度を 0.7% とする報告もあり13),結核治療経過中の DIHS の報 告数も近年増加している。また,これまで結核治療中に 発熱・皮疹を呈して薬剤アレルギーと診断された症例の 中には DIHS が潜在的に存在している可能性も考えられ る。よって,結核の治療経過中に発熱・皮疹を認めた際 には DIHS を鑑別疾患の一つとしてあげる必要がある。 また,一度 DIHS を発症すると続発する MDH から治療 継続が困難になるため当初から DIHS の原因となる薬剤 の使用を可能なかぎり避け,さらに DIHS 発症時に抗生 剤や解熱鎮痛剤を使用することが MDH につながる可能 性があるため14),経過中にこれらの使用を控えることが 必要と考えられる。  今回われわれは,肺結核治療中に LVFX による DIHS を呈した稀な症例を報告した。肺結核の治療完遂を優先 して原因薬を再投与すれば DIHS の再燃・重症化の危険 性につながることから,慎重な臨床判断が求められると 考えられた。  本論文の要旨は第 163 回日本結核病学会関東支部会 (2013 年 2 月,東京)で発表した。  謝辞:本症例に対して獨協医科大学病院皮膚科 小田 佐智子先生にご協力いただきました。誌上にて深謝いた します。

 著者の COI(confl icts of interest)開示:本論文発表内 容に関して特に申告なし。 文   献 1 ) 橋本公二:薬剤性過敏症症候群. 総合臨牀. 2011 ; 60 : 1953 1954. 2 ) 塩原哲夫:薬疹とウイルス性感染症 薬剤性過敏症症 候群. 診断と治療. 2007 ; 95 : 1486 1491. 3 ) 岩本信一, 鈴木妙子, 須谷顕尚, 他:イソニアジドが被 疑薬と考えられた非典型的薬剤性過敏症症候群の 1 例. 結核. 2012 ; 87 : 777 782.

4 ) Ogawa K, Morito H, Kobayashi N, et al.: Case of drug-induced hypersensitivity syndrome involving multiple-drug hypersensitivity. Japanese Dermatological Association. 2012 ; 39 : 945 946.

5 ) Sekine A, Saito T, Ito S, et al.: Two cases of tuberculosis with multiple drug hypersensitivity after drug-induced hypersensitivity syndrome. Respiratory Investigation. 2012 ; 50 : 70 75.

6 ) Joo Ho Lee, Hye-Kyung Park, Jeong Heo, et al.: Drug rash with eosinophilia and systemic syndrome induced by celecoxib and anti-tuberculosis drugs. J Korean Med Sci. 2008 ; 23 : 521 525.

7 ) Thierry P, Mamadou C, Cecile A, et al.: Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) due to strep-tomycin. Acta Derm Venereol. 2004 ; 84 : 92 93.

8 ) 竹之下秀雄, 金澤紘子, 山岸初志, 他:ガレノキサシン による薬剤性過敏症症候群の1例. 皮膚臨床. 2010 ; 52 : 1403 1407. 9 ) 伊藤邦彦, 吉山 崇, 永田容子, 他:結核治療中断を防 ぐために何が必要か? 結核. 2008 ; 83 : 621 628. 10) 佐々木結花:肺結核再発例の検討. 第84回総会シンポ ジウム「最近の結核再発の現状と対策」. 結核. 2009 ; 84 : 777 780. 11) 中村和子, 相原道子, 三谷直子, 他:本邦におけるDrug-induced hypersensitivity syndrome 94症例の一例. 日皮会 誌. 2005 ; 115 : 1779 1790.

12) Suzuki Y, Miwa S, Shirai M, et al.: Drug Lymphocyte Stimulation Test in the Diagnosis of Adverse Reactions to Antituberculosis Drugs. Chest. 2008 ; 134 : 1027 1032. 13) Palmero D, Castagnino J, Musella R, et al.: Diffi cult clinical

management of anti-tuberculosis DRESS syndrome. Int J Tuberc Lung Dis. 2012 ; 17 : 76 78.

14) 橋本公二:皮膚科セミナリウム 第19回薬疹DIHS. 日 皮会誌. 2006 ; 116 : 1575 1581.

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Abstract The patient was a 27-year-old man with

pulmo-nary tuberculosis, who was initially treated with isoniazid, rifampicin, ethambutol, and pyrazinamide. However, because of hepatic dysfunction and visual impairment, the four-drug therapy was switched to a three-drug regimen with isoniazid, rifampicin, and levofl oxacin. At 9 weeks after the initiation of levofl oxacin, the patient developed cervical lymphadenop-athy, fever, systemic erythema, and hepatic dysfunction. He was diagnosed with drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS) based on positive results in the human herpesvirus (HHV)-6 DNA test, an indicator of HHV-6 reactivation. The symptoms improved after withdrawal of the antituberculosis drugs and initiation of steroid administration. However, considering the risk of relapse of DIHS, the tuberculosis

treatment, which was initially planned for 9 months, was stopped at 7 months. Neither DIHS nor tuberculosis recurred.

Key words: Tuberculosis, Drug-induced hypersensitivity

syn-drome, Levofl oxacin, Allergy, Multiple drug hypersensitivity Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Utsunomiya National Hospital

Correspondence to: Otohiro Katsube, Department of Respi-ratory Medicine, National Hospital Organization Utsunomiya National Hospital, 2160 Shimookamoto, Utsunomiya-shi, Tochigi 329_1193 Japan. (E-mail: okatsube@hotmail.co.jp) −−−−−−−−Case Report−−−−−−−−

A CASE OF DRUG-INDUCED HYPERSENSITIVITY SYNDROME CAUSED BY

LEVOFLOXACIN USED FOR TREATING PULMONARY TUBERCULOSIS

Otohiro KATSUBE, Makiko ANZAI, Yushi NOMURA, Naoya IKEDA, Hidenori TAKIZAWA, Yasuko KIKKAWA, and Toshio NUMAO

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参照

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