46(1) 1―6 (2020)
＊〒142-8501 東京都品川区荏原2-4-41
含糖酸化鉄製剤の希釈時における安定性に関する検討
白水俊介1，岩崎雄介2，畦地拓哉1，安部智哉3，兼平 暖4 相良篤信5，里 史明5，湯本哲郎＊5，亀井淳三6 星薬科大学実務教育研究部門1，星薬科大学製剤機能分析科学研究室2
埼玉県立がんセンター薬剤部3，NTT東日本関東病院薬剤部4 星薬科大学薬剤師職能開発研究部門5，星薬科大学生体分子薬理学研究室6
Stability of Saccharated Ferric Oxide during Dilution
Shunsuke Shirozu1, Yusuke Iwasaki2, Takuya Azechi1, Tomoya Abe3, Dan Kanehira4, Atsunobu Sagara5, Fumiaki Sato5, Tetsuro Yumoto＊5 and Junzo Kamei6
Division of Applied Pharmaceutical Education and Research, Hoshi University School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 1, Laboratory of Biopharmaceutics and Analytical Science, Hoshi University School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2,
Department of Pharmacy, Saitama Cancer Center 3,Department of Pharmacy, NTT Medical Center Tokyo 4,
Division of Pharmacy Professional Development and Research, Hoshi University School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 5, Department of Biomolecular Pharmacology, Hoshi University School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 6
Received May 25, 2019 Accepted October 19, 2019
Saccharated ferric oxide is an iron preparation for intravenous injection obtained by colloidal particles of ferric hydroxide with sucrose. Although it is necessary to dilute saccharated ferric oxide with a 10-20％ glucose injection solution according to the product labeling, it is often diluted with 5％ glucose injection solution and/or saline in clinical practice. In the present study, we evaluated the stability of saccharated ferric oxide in various diluted solutions in terms of the abundance of free iron ions. The abundance ratio of free iron ions significantly increased with pH elevation of the diluted solution. Moreover, a marked decrease in the abundance ratio of free iron ions was observed in the sodium chlo- ride solution exceeding the physiological concentration (0.9％). Furthermore, a statistical decrease in the abundance ratio of free iron ions was confirmed in the glucose solution compared to saline, and the degree of liberation of free iron ions in 5％ glucose solution was the lowest among various concentrations of glucose solution. These results indicate the pos- sibility that saccharated ferric oxide can be diluted by 5％ glucose injection solution with minimal effects on its stability, although its dilution according to the product labeling is basically important.
Key words ―― saccharated ferric oxide, pH, sodium chloride, glucose, incompatibility
緒 言
現在，医療現場では数多くの注射剤があらゆる 疾患の治療に用いられる．注射剤は単独使用を前 提に，安全性，安定性，投与方法などを考慮して 製剤化されている．しかしながら，患者負担や副 作用防止，注射剤投与に係る業務負担の軽減など を目的に，複数の注射剤を混合して患者へ投与す
る場合が多い．注射剤の混合は，その組み合わせ により混濁や沈殿形成，力価低下などの物理的ま たは化学的変化が生じる．こうした変化は注射薬 配合変化と呼ばれ，不溶物の血管内流入や薬理効 果の低下を招き，治療効果の喪失や健康被害を引 き起こす可能性がある．従って，薬剤師は，注射 薬配合変化を考察し，医療スタッフへ情報提供す ることが重要である．1, 2）
臨床現場で汎用され，配合変化を生じる可能性 の高い薬剤の1つとして，含糖酸化鉄注射液（フェ
ジン®静注, 日医工（株）, 富山）が挙げられる．フェ
ジン®静注は水酸化第二鉄をスクロースでコロイ ド化した含糖酸化鉄の静脈内注射用鉄剤であり，
鉄欠乏性貧血の治療に使用される．フェジン®静 注は混合する溶液の種類によって，含糖酸化鉄コ ロイド粒子が不安定となりうる．3）しかしながら，
含糖酸化鉄コロイド粒子の安定性に関する物理化 学的知見は乏しく，より詳細なデータの収集が必 要とされる．
不安定となった含糖酸化鉄コロイド粒子の崩壊 は，鉄イオンの遊離を招き，発熱や悪心などの有 害事象を生じる可能性があり，患者の健康被害を 招く恐れがある．4-6）そのため，フェジン®静注は
10～20％のブドウ糖液にて5～10倍に希釈するこ
とが添付文書（第3版，日医工株式会社，2014 年10月改訂）やインタビューフォーム（第6版，
日医工株式会社，2014年10月改訂）に記載され ている．一方，添付文書には2分以上かけて徐々 に静脈内注射することも記載されており，臨床現 場では，フェジン®静注投与を5％ブドウ糖液や 生理食塩液にて25～50倍に希釈して点滴静脈内 注射することがある．しかしながら，5％ブドウ 糖液や生理食塩液を用いた希釈溶液中における フェジン®静注の安定性に関して，鉄イオンの遊 離性に着目した検証報告は乏しい．従って，医療 現場では，製剤としての安定性が客観的に担保さ れていない状況下で患者にフェジン®静注が投与 される場合が考えられ，その実態を把握すること が急務となっている．
本研究では，含糖酸化鉄製剤の鉄イオン （Fe3+） の遊離性に対するpHおよび電解質濃度の影響を 明らかにし，また，医療現場で汎用される投与条 件下における含糖酸化鉄製剤の安定性を評価する ことを目的として調査を行った．
方 法
1．測定試料の調製
（1） フェジン®静注希釈液の調製
試薬は，リン酸水溶液，リン酸三ナトリウム水
溶液，塩化ナトリウム水溶液，生理食塩水（大塚 生食注®, （株）大塚製薬工場, 徳島），ブドウ糖液
（大塚糖液®, （株）大塚製薬工場）を用いた．100 mMのリン酸水溶液およびリン酸三ナトリウム水 溶液を用いて，pHが5.0，7.0，9.0，11.0のリン 酸緩衝液を調製した．また，塩化ナトリウム濃度 は，0.9～7.0％に設定した水溶液を調製した．
（2） 試料の調製方法
調製したリン酸緩衝液，塩化ナトリウム水溶液 および生理食塩液 100 mLに対して，フェジン®
静注40 mg / 2 mLを添加して室温で撹拌した．ブ
ドウ糖溶液は，10％，20％ブドウ糖液18 mLま
たは5％ブドウ糖液100 mLに対して，フェジン®
静注40 mg / 2 mLを添加して攪拌した．撹拌直後
または6時間静置した後，各溶液2.0 mLを採取し，
不溶性沈殿物の除去を目的に遠心分離（4℃，
10,000 G, 5分間）を行った．遠心分離後の上清1.8
mLに対して，ポリサルフォン製のウルトラフィル ターユニット（USY-1, アドバンテック東洋（株）、
東京）を用いて限外濾過を行った．得られた溶液
1.0 mLに，希塩酸1.0 mLと精製水を8.0 mL加え
撹拌し，測定試料とした．
2．遊離鉄イオン濃度の測定と存在比の算出 ICP発光分析装置ICPS-8100（（株）島津製作所，
京都）を用いて，測定試料液中の鉄イオン濃度を 検量線法により定量した．測定波長は，259.940 nmに設定した．得られた鉄イオン濃度 （mg/L） を攪拌前の鉄濃度 （mg/L） で除し，遊離鉄イオン の存在比 （％） を算出した．
3．統計学的差異の検定
多群間の統計学的差異は，統計ソフトEZR7）を 用いて，一元配置分散分析およびTukey-Kramer 法による多重比較により算出した．各データは平 均 ± 標準偏差で示し，有意水準は5％とした．
EZR はR およびR コマンダーの機能を拡張した
統計ソフトであり，自治医科大学附属さいたま医 療センター血液科のホームページで無償配布され ている．
結 果
1．含糖酸化鉄製剤中の遊離鉄イオンの存在比に 対する pH および塩化ナトリウム濃度の影響 一般に，コロイド粒子の安定性は pH や電解質 濃度の影響を受けることが知られる．そこで，含 糖酸化鉄製剤中の遊離鉄イオンの存在比率と pH，
塩化ナトリウム濃度の関連性について検討した．
図 1 （A, B） では，pHの異なるリン酸緩衝液中の
遊離鉄イオンの存在比変化を示す．攪拌直後の溶 液では，溶液の pH 上昇に伴い，遊離鉄イオンの
存在比の増加を認めた （図 1A）．反応6時間後の 溶液においても，溶液の pH 上昇により，遊離鉄 イオンの存在比増加が認められた （図 1B）．また，
濃度の異なる塩化ナトリウム水溶液中の遊離鉄イ オンの存在比変化を 図 1 （C, D） に示す．攪拌直 後の溶液において，塩化ナトリウム濃度が3％以 上の溶液では，0.9％塩化ナトリウム溶液と比較 して遊離鉄イオン存在比の著明な低下を認めた
（図 1C）．反応 6 時間後の溶液においても，同様 の結果が得られた （図 1D）．
図 1 pHおよび塩化ナトリウム （NaCl） 濃度変化に伴う遊離鉄イオンの存在比の推移
A, B: pHの異なるリン酸緩衝液にフェジン®静注を添加し，攪拌直後（A）または6時間静置後（B）の遊離鉄イオンの存在比（平均値）
をグラフに示した．横軸は各溶液のpHを示し，縦軸は遊離鉄イオン存在比の平均値（％）を示している．C, D: 濃度の異なる塩化ナト リウム（NaCl）溶液にフェジン®静注を添加し，攪拌直後（C）または6時間静置後（D）の遊離鉄イオンの存在比（平均値）をグラフ に示した．横軸は各溶液のNaCl濃度 （％） を示し，縦軸は遊離鉄イオン存在比の平均値 （％） を示している．エラーバーは標準偏差を 示す（n = 3）．＊＊＊P < 0.001, ＊＊P < 0.01, ＊P < 0.05. Tukey-Kramer＇s post-hoc test.
2．臨床現場で汎用される使用条件下での含糖酸化 鉄製剤中における遊離鉄イオンの存在比変化 次に，添付文書に準じた使用条件下と臨床現場 で汎用される使用条件下における遊離鉄イオンの 存在比率を検討した （図 2）．攪拌直後の溶液で は，10％および20％のブドウ糖液中における遊 離鉄イオンの存在比は，生理食塩液中と比較して 有意に低かった （図 2A）．また，5％ ブドウ糖液 中の遊離鉄イオンの存在比においても，同様の結 果が認められた．さらに，20％ブドウ糖液と比較 して，5％ブドウ糖液中の遊離鉄イオンの存在比 は低値を示した．反応6時間後の溶液においても，
同様に生理食塩液中と比較して，5％および20％
ブドウ糖液中の遊離鉄イオンの存在比は有意に低 かった（図 2B）．一方，同じ輸液中における遊 離鉄イオンの存在比は，攪拌後の静置時間延長に よる変化を認めなかった．
考 察
含糖酸化鉄注射液（フェジン®静注）は水酸化 第二鉄とスクロースを結合させた分散コロイドで あり，pH変動に伴いコロイドの安定性は変化す る．3）本研究においても，希釈溶液のpH上昇に伴 い遊離鉄イオンの存在比増加を認め，コロイド粒
子の崩壊が考えられた．一般に，フェジン®静注
は，pHが9.0～10.0に調整された注射製剤であり，
pH 4.71以下になると結晶析出を認めることがイ
ンタビューフォームに記載されており（図 3），
本研究においても，pH 4.0の溶液ではフェジン® 静注の添加により混濁を認めた．一方，pH 5.0の 溶液では外観変化は認められなかったものの，遊 離鉄イオンの存在比はpH 7.0以上と比較して低 値を示した．これは，pH 5.0の溶液においても微 細な析出物が生じ，限外濾過によって除去された ためと考えられる．以上より，フェジン®静注を 希釈する場合，中性からアルカリ性の輸液の使用 が望ましいと考えられた．
水に分散した鉄コロイド粒子は，塩化ナトリウ ムなどの電解質が添加されることで，凝析による 沈殿形成や鉄イオンの遊離が生じる．8-10）本研究に おいて，生理的濃度 （0.9％） を超えた塩化ナトリ ウム水溶液では遊離鉄イオン存在比の著明な低下 を認めた．また，これまでに生理的濃度を超えた 塩化ナトリウム水溶液でフェジン®静注を希釈し た場合には溶液の混濁を認めること3）が報告され ているが，同様の現象を我々も確認しており，攪 拌直後も微細な析出物が生じている可能性が考え られる．発生した析出物は限外濾過により除去さ れることから，高濃度の塩化ナトリウム水溶液で 図 2 各輸液中における遊離鉄イオンの存在比の推移
生理食塩液または各濃度のブドウ糖輸液（糖液）にフェジン®静注を添加し，攪拌直後 （A） または6時間静置後 （B） の遊離鉄イオ ンの存在比（平均値）をグラフに示した．横軸は溶液の種類を示し，縦軸は遊離鉄イオン存在比の平均値 （％） を示している．エラー バーは標準偏差を示す（n = 3）．＊＊＊P < 0.001, ＊＊P < 0.01, ＊P < 0.05. Tukey-Kramer＇s post-hoc test.
は遊離鉄イオンの存在比が低下したと考えられ た．以上から，フェジン®静注を希釈する際には，
塩化ナトリウム濃度が生理的濃度を超えた輸液の 使用は避けることが望ましいと考えられる．
臨床現場では，フェジン®静注を緩徐に投与す るため，50～100 mLの5％ブドウ糖液や生理食 塩液で希釈した後，点滴静脈内注射することがあ る．フェジン®静注を5％ブドウ糖液および生理 食塩液で希釈した場合，遊離鉄イオンの存在比に 有意な差は認められないこと3） が報告されている が，本研究において生理食塩液中の遊離鉄イオン
存在比は5％ブドウ糖液よりも高値を示した．こ
の矛盾について，遊離鉄イオン濃度の測定方法や 測定環境の違いが要因として挙げられる．フェジ ン®静注を生理食塩液で希釈した場合の安定性に ついて，今後より詳細な検討が必要であると考え る．一方，10％および20％ブドウ糖液 （フェジン®
静注を10倍希釈） と比較して，5％ブドウ糖液中
（フェジン®静注を 50 倍希釈） における遊離鉄イ オンの存在比は低かった．一般に，コロイド粒子 の安定性変化には，コロイド粒子間に働く相互作 用が寄与している．本研究では，同じ希釈倍率下 における異なるブドウ糖濃度間での検討は行って いないが，5％ブドウ糖液を用いた 50 倍希釈溶液 と比較して，10％および20％ブドウ糖液を用い た10倍希釈溶液では粒子間相互作用が強く働き，
含糖酸化鉄コロイドの安定性に影響を及ぼした可 能性が考えられる．また，過去の報告3）と同様に，
我々はフェジン®静注を5％ブドウ糖液で希釈し た場合には混濁等の外観変化が認められないこと を確認している．すなわち，5％ブドウ糖液を用 いても十分フェジン®静注の希釈は可能であるこ とが認められた．さらに，各種ブドウ糖液では，
攪拌直後および6時間静置後における遊離鉄イオ
ンの存在比に顕著な差は認められなかった．よっ て，1時間程度かけて点滴静脈内注射をする際に は，輸液中の鉄コロイド粒子の安定性に大きな変 化は生じないことが予想される．以上から，添付 文書並びにインタビューフォームに準じて調製し た際と同様に鉄コロイドの安定性を損なうことな く，フェジン®静注を100 mLの5％ブドウ糖液 で 50 倍希釈して点滴静脈内注射することも可能 であると考えられた．
一方，本研究は遊離鉄イオンの存在比に着目し ており，含糖酸化鉄コロイドの安定性を直接評価 することはできていない．これまでに，遊離鉄イ オンの存在比率変化と含糖酸化鉄コロイドの状態 変化の関連性について検討した報告はほとんどな く，その詳細は不明であることから，本研究結果 を解釈するうえでは注意が必要であると考える．
そのため，含糖酸化鉄注射剤の安定性に関して，
今後更なる基礎的研究を継続していく必要がある．
以上より，含糖酸化鉄の安定性を確保するうえ では添付文書に記載された調製法を用いることが 原則ではあるが，臨床現場で汎用される5％ブド ウ糖液による希釈も含糖酸化鉄の安定性には大き な影響を与えない可能性が示唆された．また，含 糖酸化鉄注射液の安定性と副作用発現の関連性に ついては不明な点が多く，実際の投与症例を用い た解析による評価が期待される．
謝 辞
星薬科大学実務教育研究部門の櫻井正太郎教 授，町田昌明教授，石塚和美講師，鳥越一宏講師 の諸氏に深謝いたします．
図 3 フェジン®静注のpH変動スケール
（インタビューフォーム第6版，日医工株式会社，2014年10月改訂）
利益相反
開示すべき利益相反はない．
引用文献
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3） Hira D, Suzuki A, Kono Y, Shimokawa K, Matsuoka S, Hasumoto KY, Kawahara H, Onoue M, Fujita T, Okano T, Kakumoto M, Pharmaceutical stability of colloidal saccharated iron oxide injection in normal saline, J Pharm Health Care Sci, 2018, 4, 21. doi:
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