Cyclophosphamide と 出 血 性 膀 胱 炎
名古 屋 市 立 大 学 医 学 部 泌 尿 器 科 学 教 室 (主 任: 岡 直 友 教 授)
杉 浦 弌 ＊
加 藤 次 朗 ＊ ＊
CYCLOPHOSPHAMIDE HEMORRHAGIC CYSTITIS
Hajime Sugiura and Jiro Kato
Department of Urology, Nagoya City University Medical School (Director: Prof. N. Oka)
We recently had the opportunity to study a case of sterile hemorrhagic cystitis associated with cy- clophosphamide therapy.
A 48-year-old woman was addmitted to the 1st Dep. of Medicine of our Hospital in September 1973, with persistent anorexia and sensation of fullness in the upper abdomen. After a series of gastro- intestinal examination a malignant tumor in the duodenal region was suspected. At lapalotomy in the 1st Dept. of Surgery, a duodenal tumor with extensive invasion was identified. Gastroduodenostomy was performed. Histologic examination of biopsy material revealed reticulum cell sarcoma. The patient received a total of 3,000mg of cyclophosphamide over a period of 30 days, thereafter bladder symptoms were not seen. Since jaundice appeared on March 7, 1974, she was intravenously readministered cy- clophosphamide together with infusion of 5% pentose. The total dose was 3,000mg in a period of 30 days. A beneficial response to symptomatic treatment for hepatitis ensued. However, 3 days after cessation of the drug therapy, frequency, dysuria and urgency developed. Urinalysis, including culture, revealed no evidence of infection. Thiophenicol and nalidixic acid were given, but the symptoms became extremely severe. Six days later, gross hematuria occurred unassociated with clinical or chemical evi- ence of a bleeding diathesis. On April 16, cystoscopy was performed by us. The entire mucosal aspect of the bladder was involved by a diffuse, intense, hemorrhagic process which obscured all normal land- marks except each ureteral orifice. High infusion was done and sulfamethylthiadiazole, phenazopyridine, and diphehydramine were administered as conservative treatments. Symptoms decreased in severity, and even microhematuria disappeared at 26 days following the occurrence of the bladder symptoms.
Evidence of contracted bladder was not seen.
Cyclophosphamide is unique among chemotherapeutic agents which possesses the ability to produce sterile hemorrhagic cystitis. The symptoms are often mild and usually terminate following disconti- nuation of the drug. However, there are examples of severe, prolonged, and profuse bleeding, occasionally resulting in a fatal outcome. We feel that cyclophosphamide hemorrhagic cystitis embodies points of clinical and pathologic interest.
The pathogenesis of the gross hematuria following cyclophosphamide therapy, histologic findings and several modes of treatment were discussed by reviewing the literature together with our animal experiment.
緒 言
Nitrogen mustardの 誘 導 体 で あ るcyclophosphamide (endoxanま た はcytoxan)は 制 癌 剤 と し て 広 く使 用 さ
れ て い る. そ れ に伴 い本 剤 使 用 に よつ て起 る無 菌 性 出血 性 膀 胱 炎症 例 も相次 い で 報 告 され る よ うに な つ た. 最 近, わ れ われ も十 二 指 腸 細 網 肉腫 に対 す るcyclophosph‑
amide療 法 に よ り無 菌性 出血 性 膀 胱 炎 を併 発 した 症 例 を 経 験 した. この膀 胱 炎は 中 等 度 の 出血 性 膀 胱 炎 か らVUR
＊ 助 教 授
＊＊ 助 手
を 惹 起 させ る 萎 縮 膀 胱 や 膀 胱 壊 死 お よび 生 命 を おび ゃ か す よ うな 高 度 の膀 胱 出血 に 至 る迄, 色 々な 程 度 の障 害 を伴 うこ とが 確 認 され て い る1)4)11)12)20)24)25)26)27)28)30). そ こでcyclophosphamide療 法 を 施 行 す る場 合, これ らの 点 を 十 分 考 慮 す べ き で あ る こ とを 強 調 した い が た め, わ れ われ の 臨 床 例 や 動 物 実 験 を 基 に して 得 られ た 知 識 と本 剤 に 関 す る文 献 的 考 察 を 行 つ た.
症 例
患 者: 石 ○ 光 ○, 48才, 女 子.
診 断: 十 二 指 腸 細 網 肉 腫
既 往 歴: 昭 和48年4月 初 旬 頃 か ら胸 や け, 食 欲 不 振 お よび 腹 部 膨 満 感 を 訴 え, 9月 ド旬 当 院 第1内 科 に 入 院, 諸 検 査 の結 果, 十 二 指 腸 お よび 周 囲 リンパ 節 の 悪 性 リ ン パ 腫 と診 断 され た. 手 術 希 望 の た め 当 院 第1外 科 へ 転 科
し, 11月1日 開 腹 術 を 受 け た が, 腫 瘍 摘 除 不 能 のた め 姑 息 的 に 胃空 腸 吻合 術 が施 行 され た. 腫 瘍 お よび 周 囲 リン パ 節 の試 験 切 除切 片 の 病 理 組 織 学 的 診 断 は 細 網 肉 腫 で あ つ た. 術 後 再 び 第1内 科 に 転 科 し, 制 癌 剤 療 法 と し て cyclophosphamide1日100m, 30日 間 連 日静 注, 計3, 000 m, vinblastin1回10mg, 8回, 計80mg, predonin1日 30m, 30日 間連 日経 口投与, 合 計900mgを 投 与 され た.
症 状 が 軽 快 した の で12月5日 退 院 し, そ の 後 は 外 来 通 院 に て 経 過 を 観 察 して い た. この 制癌 剤 療 法 で は 膀 胱 炎症 状 は 全 く認 め られ な か つ た. 昭 和49年2月18日, 白 血 球 数 が 著 明 に減 少 した の で1週 間 に合 計1, 600mlの 輸 血 を 受 け た.
現 病 歴:昭 和49年3月7日, 38℃ 前後 の 施 張 熱 と黄 疸 が発 生 した た め 再 び 第1内 科 に 入 院, 輸 血, 肝 庇護 療 法 な らび に 制 癌 剤療 法 が 行 わ れ た. 制 癌 剤 療 法 と して cゾclophosphamide1日100mgの 静 注 とrinderon1日3 mgの 経 口投 与 が な さ れ たが, 投 与25日 後 か ら脱 毛 を生 じ た. ま た, 投 与30日 後(cyclophosphamide計3, 000m) に は排 尿痛, 頻 尿 な らび に 白 血 球 減 少症(1, 200)が 認 め
られ る よ うに な つた ので, 投 薬 を 中 止 す る と同時 に新 鮮 血800mlが 輸 血 され た. そ の 結 果, 白血 球 数 はや や 増 加 した が, cyclophosphamide投 与 中 止7日 目に は 高 度 の 肉眼 的 血尿 が 出現 した ので, nalidixicacid(2, 000mg!
lI×4日)とthiophenicol(1, 000mg/日 ×140)が 投与 され た. しか し, 肉眼 的 血 尿 や 膀 胱 炎症 状 の改 善 が 認 め られ な か つ た ので, 血 尿 出 現5日 後 に 当科 を 受 診 した … 膀 胱 鏡 検 査 成 績 は, 膀 胱 容 量25m藍, 粘 膜 は 全 般 に 強 く発 赤 ・腫 脹 し, 広 範 囲 に お よぶ 出 血 巣 を 認 め た. また, 膀 胱 尿 の検 査 で は 赤 血 球 や 白 血 球 を 多 数 認 め た が, 細 菌は 認 め られ な か つ た. 排 泄 性 腎 孟 撮 影 は 形 態, 機 能 と も全 く正 常, 膀 胱 造 影 に よ るVUR像 は 認 め られな か つた.
以 上 の 検 査 成 績 か らcyclophosphamideに よ る急 性 無 菌 性 出血 性 膀 胱 炎 と診 断 し, 非 特 異 的 膀 胱 炎 の 治療 に 準 じ てsulfamethylthiadiazole(sulfamethizole), phenazopy‑
ridine, diphehydramineとcyclophosphamideの 尿 中 代謝 産 物 を 速 や か に 排 泄 す る 目的 の た め 毎 日500〜1, 000ml の 輸 液 を 行 つた. 当 科受 診10日 後 に は 肉 眼的 血 尿, 2o日 後 に は 全 て の 自覚症 状 が 消失 した. この時 の 膀 胱 鏡 検査 Fig, 1. Diagrammatic presentation of patient's course following institution of
cyclophosphamide therapy
で は, 膀 胱 粘 膜 は 正 常 所 見 を 示 し, 膀 胱 容 量 も300mlで あ つ た. 膀 胱 尿 に は ま だ 少 数 の 赤 血 球 が 認 め ら れ た. し か し3週 後 に は 顕 微 鏡 的 血 尿 も 消 失 し た の で 治 癒 と判 定 し た(Fig. 1参 照). そ の 後 は 経 過 順 調 で あ る.
出 血 性 膀 胱 炎 発 症 時 の 血 液 像 お よ び 血 液 生 化 学 的 検 査 成 績 は, 赤 血 球 数349×104, 白 血 球 数2, 100, 血 色 素 量 11.5g如Lヘ マ ト ク リ ッ ト38.6%, プ ロ トロ ン ビ ン時 間 12.2秒(対 照13.0秒), ト ロ ン ボ テ ス ト34.2秒, 100%, 部 分 ト ロ ン ボ プ ラ ス チ ンテ ス ト26. 1秒(対 照32.0秒), GOT 29mU/ml, AIP‑ase 115mU/ml, Alb3.0g/dl, BUNll
m/dlで あ つ た. 治 癒 後 に お い て は, 赤 血 球 数330×104, 白 血 球 数3, 200, 血 色 素 量11.19/dl, ヘ マ トク リ ッ ト35.0
%, プ ロ ト ロ ン ビ ン時 間13. 2秒(対 照13. 2秒). トロ ン ボ テ ス ト41.0秒, 100%, 部 分 トロ ン ボ プ ラ ス チ ン テ ス ト 28.5秒(対 照28.8秒, GoT, Alb, BUNは い ず れ も 正 常 値 を 示 し た が, AlP‑aseは8omU/mlと ま だ 高 値 を 示 し
た.
考 按
cyclophosphamideは1958年Arnoldら2)3)に よ つて 合 成 さ れ たalkylatingagentで, nitrogenmustardのcyclic phosphamideと し てN‑N‑bis(β‑chlorethyl)N', O‑pro‑
pylen‑phosphoric acid ester diamideの 化 学 構 造 を 有 す る 細 胞 毒 剤 で あ る. 一 般 的 に はlymphoproliferation disorder の 治 療 に 広 く使 用 さ れ て い る が, ご く 最 近 で はnephrotic syndrome, systemic lupus erythematosusやrheumatoid
arthritisに も 効 果 を 有 す る こ と が 証 明 さ れ た. 一方, 泌 尿 器 科 領 域 で 用 い ら れ るalkylating agentは2種 類 あ
り, そ の1つ はthiotepa(triethylene thiophosphoramide), 他 が こ のcyclophosphamideで, と も に 膀 胱 癌 に 使 わ れ
て い る. 経 静 脈 的 お よ び 経 口 的 に 投 与 さ れ る が, 副 作 用 と し て 枢 吐, 嘔 気, 下 痢, 脱 毛, 白 血 球 減 少 症 や 肝 炎 な ど が よ く知 られ て い る. ま た, 頻 度 は 比 較 的 少 い が 無 菌 性 出 血 性 膀 胱 炎 の 起 る こ ど が1959年Cogginsら7)に よ っ て 初 め て 報 告 さ れ て 以 来 注 目 さ れ る よ う に な つた.
発 生 原 因: cyclophosphamide自 身 に は 細 胞 毒 作 用 は な い が, phosphamidaseやphosphataseを 含 有 す る 組 織 (主 に 肝, 腫 瘍 お よ び 血 清)に よ つ て 活 性 化 さ れ そ の 作 用 を 発 揮 す る と い わ れ て い る. しか しそ の 詳 細 な 作 用 機 序 は 未 だ 不 明 で あ る(Foleyら9)1961). Boltら5)
(1961)やBrockら6)(1967)に よれ ば, 本 剤 は 最 終 代 謝 産 物 と してnor‑N‑mustardやN2chlorethyl aziridine と な り, 投 与72時 間 以 内 に70%が 尿 中 に 排 泄 さ れ, こ れ らが あ る 環 境 下 で 尿 路 上 皮 細 胞 に 障 害 を 与 え る も の と
推 測 して い る. Philipsら25)(1961)は, ネ ズ ミや 犬 の 動 物 実験 に お い て, cyclophosphamideを 経 腹 腔 的 あ る い は 経 静 脈 性 に 投与 す る と24時 間 以 内 に実 験 に供 した動 物 の 全 て に 出 血性 膀 胱 炎 を 惹 起 させ 得 た とい う. ま た, 本 剤 を 投 与 した 犬 の 尿 を 正 常 犬 の 膀胱 に カテ ー テ ル で注 入 す る と注 入 した 犬 の 全 て が 出 血 性 膀 胱 炎 を 呈 した が, 正 常 犬 の膀 胱 に 本 剤 を 注 入 した 場 合 に は 何 の 変化 もな か つ た こ とを 確 認 し, 本 剤 に よる 出血 性 膀 胱 炎 はcyclo‑
phosphamideの 尿 中 排 泄 物 に 起 因 す る もの と結 論 した.
一 方, Meyerら21)(1957)は, 膀 胱 粘 膜 上 皮 に は 高 い phosphamidase活 性 が 組 織 化 学 的 に 証 明 され る こ とか ら, 不 活 性 型 のcyclophosphamideが 尿 中 に 排 泄 され, 膀 胱 内 に長 期 間 停 溜 して い る こ とに よ つて酵 素 的 にpho‑
sphamide hydrolysisを 受 け 活 性 型 の分 解 産 物 が 産 生 さ れ, この 物 質 に よつ て 膀 胱 炎 が惹 き起 され る と想 定 し た. しか し, 本 酵 素 活性 は膀 胱 粘 膜 よ り尿細 管 の方 が 高 く, 従 つ て 尿 細 管壊 死 が しば しば 観 察 され て もよ い筈 で あ るが, 実 際 に は 稀 に しか 認 め られ な い22). この こ とは 膀 胱 炎 の発 生 に は 尿 の 長 期 惇 滞 とい うこ と も関与 して い
る こ とを 示 唆 して い る.
cyclophosphamideに よ る 無 菌 性 出 血 性 膀 胱 炎 の 成 因 が いず れ で あ る に して も, 本 剤 の尿 中 分 解 産 物 の 局所 的 作 用 で あ る こ とに は間 違 い が ない よ うで あ る. また, ヒ トの場 合 に は本 剤 投 与 を 受 け た 全 て の患 者 に 発 生 しな い こ とは興 味 あ る 問題 で あ り, そ の理 由 は不 明で あ る.
組 織 学 的 特 徴: 膀 胱 粘 膜 の病 変 は放 射 線 性 膀 胱 炎 に き わ め て 類似 して い る10). そ の特 徴 的 な所 見 は, Bennett4) (1974)に よれ ば, 非 常 に 多 い新 生 血管 芽 細 胞 を 伴 う上 皮 細胞 層 直 下(tmica propria)に 充 血 拡張 した 沢 山 の 血 管, 壊 死 に 陥 つた1な い し2層 の み の上 皮 細胞 層 や 潰 瘍, 慢 性化 した症 例 で は筋 層 の壊 死 や膀 胱壁 の著 明 な線 維 化 を示 し, 尿 の 細胞 診 で は きわ め て 強 い悪 性 化 様 の異 型 性 上 皮 細 胞 を 示 す の で しば しば 悪 性 細 胞 と誤 診 さ れ る こ とが あ る と述 べ て い る. Fomiら10)(1964)は 不 規則 なhyperchromatic nucleiを 有 す る凹 凸 不 整 な, しか も 大 形 の上 皮 細 胞 を 示 す とい う. Goldmanら13)(1970) は 膀胱 壁 にcytomegalovirus inclusionを 発 見 し, cyclo‑
phosphamideに よ る 膀 胱 障 害 は このvirusの 感染 に よ つ て 増 強 され るの か も 知 れ な い と 述 べ て い る. ま た, cyclophosphamieeに よ る膀 胱 障 害 につ い て の詳 細 な 動 物 実 験 が あ る. す なわ ち, Koss17)(1967)は ネ ズ ミを 用 い 経 腹 腔 的 にcyclophosphamideを 体 重1kg当 り200な い し400mgを 投 与 した 結 果, 本 剤 の膀 胱 に 対す る作 用 は2
通 りあ る こ とを 光 学 顕 微 鏡 や 電 子 顕 微 鏡 下 で確 認 して い る. そ の1つ は本 剤 投 与 後 直 ち に現 わ れ る反 応 で, 移 行 上皮 細 胞 の 細 胞膜 や 原 形 質 を破 壊 し, 急 速 に しか も広 範 囲 に お よぶ 粘 膜 の壊 死, 次 い で 潰 瘍 を形 成 し粘 膜 の み に 止 ま らず 粘 膜 下組 織, 筋 層 お よび 漿膜 に も波 及 す る壊 死 性 破 壊 作用 で あ る, 第2の 作用 は 遷 延 性 に 出 現 す る上 皮 細 胞 の過 形 成 で あ る, 壊 死 性 破 壊 作 用 後, 上 皮 の再 生 が 起 るが 再 生 細 胞 は 正 常 の 細 胞 と異 り, 異 型 性 を 示 した 細 胞 の過 形 成 が 起 り, しか も長 期 に わ た つ て しつ つ こ く存 在 す る と述 べ てい る. これ らの作 用 は モル モ ッ トに 体 重 lk9当 り100mgのcyclophosphamideを 経 腹 腔 的 に 投 与 したわ れわ れ の動 物 実 験 で も確 認 され た(Fig. 3, 4参 照). この動 物 実 験 の詳 細 は 後 日発 表 す る. ま た, これ ら の所 見 は臨 床 例 に お い て も多 くの報 告 者 が指 摘 して い る 事実 で あ るD4)8)図m2)L3)M)L6>18)生9)20)22)24)26)27)28)30)32)見
臨 床 報 告: 最近, cyclophosphamide療 法 中 出血 性 膀 胱 炎 に 関 す る 報 告例 が しば しば み ら れ る. Spechter29)
(1965)は 女 性生 殖 器腫 瘍444例 に 本 剤 投与 を 行 つ た と ころ, 1ヵ 月 以上 の 投与 を 受 け た43例 に膀 胱 炎 が 発 生 し, この うち10例 は 出血 性 膀 胱 炎 が 原 因 で死 亡, 他 の10 例 は 腎 孟 や 腎 実 質 の 病変 か ら急 性 腎 不 全 や不 可 逆性 の 腎 不 全 に 陥 つ た と述 べ て い る. Rubinら28)(1966), Wiseman
ら3図)(1971)やMarshら2D)(1971)はcyclophosphamide cystitisに 関 す る文 献 を 考 察 し, そ の発 生 率 は10な い し 40%で あ り, 投 与 量 とは ほ とん ど関 係 が な い と報 じて い る. しか し, Bennett4)(1974)は 経 静 脈 性 に大 量 投 与 し た 場 合 そ の発 生 率 は 高 くな る と述 べ て い る. こ とにH6st
ら図4)(1960)は1日 体 重1kgに つき2.5mgを 聞激 的 に経 静 脈 性 に投 与 した 場 合 少 く と も数 週 間 は症 状 を示 さず 投 薬 中 止 後 しば ら く し て症 状 を現 わ す こ とが あ るの で経 過 観 察 を 怠 つ て は な らな い と警 告 して い る, 多 数 の報 告例 を 検 討 し てみ る と投 与量 や方 法 に よ る本症 発 生 率 の差 異 は は つ き りしな い, す な わ ち, 現 在 の と ころ 本 症 を 予知 す る こ とは で きな い よ うで あ る,
特 徴的 な臨 床 所 見 と して は, 無 菌 尿 であ る こ と(細 菌 感 染 が 加 わ れ ば 別 で あ るが), 膀 胱 鏡 的 に浮 腫 性, 充 血 性 粘 膜 や 出血 巣 を 認 め, x線 学 的 には 萎 縮 膀 胱 を示 す. 前 述 した よ うにGoldmanら13)(1970)は 本 剤 投 与 に よ り 出血 性 膀 胱 炎を 併 発 した 患 者 の膀 胱 を組 織 学 的 に検 索 し た結 果, 粘 膜下 織 に おけ る充 血 した 毛 細血 管 や潰 瘍 を形 成 した膀 胱 壁 にcytomegalovirus inclusionを 見 出 し て い る.
Fig. 2. Necrotic findings of guinea pig bladder 24 hrs after administration of single ip dose (100 mg/kg) of cyclophosphamide. Note destruction of epithelium, shedding of cells into bladder ca- vity and edema in subepithelial region with mar- ked telangiectasia and hemorrhage. HE stain,
x160.
Fig. 3. Hyperplastic area of guinea pig bladder epithelium 4th day after administration single ip dose (100mg/kg) of cyclophosphamide(Distended bladder wall). Note marked accumulation of
atypical cells of bladder epithelium. PAS stain, x160.
治療 と して は, cyclophosphamideの 尿 中 代 謝 産 物 が 膀 胱 粘膜 に 作 用 す る こ とを 弱 め る こ とが理 論 的 で め る.
そ れ に は投 薬 を 中 止 す る こ とが まず 第1で あ る. また, 報 告 者 の ほ とん どが 輸 液 や 利 尿 剤 に よ る利 尿 を 計 つた り, 止血 剤 や二 次 感 染 予 防 のた め の 抗 生 剤 を 投 与 した り, 抗 炎症 作 用 を 有 す るprednisoneの 大 量 短 期 投与 を 推 奨 して い る. 要 す るに 本 症 の発 生 が 本 剤 投 与患 者 の 全 て に み られ る わ け で は な い(体 質 的 素 因, 過 敏 症, 尿 の 停 滞 を 来す よ うな 条 件, 脱 水 状 態 な どが 誘 因 と して 挙 げ られ て い る が 確 認 され て い な い)の で 決定 的 な 予 防 法 は な い. わ れ わ れ の 症 例 で も本 剤 投 与 開 始時 か ら水 分 の 大 量 摂 取, 輸 液 を 行 つ て いた が 予 防 す る こ とが で きな か つ た. しか し比 較 的 軽 症 で経 過 した こ とを 考 え る と利 尿 に よる 効果 が あ つた のか も知 れ ない. 大 出 血 を 来 す よ うな 場 合 に は, (1)新 鮮 血 の大 量 輸 血, (2)両 側 尿 管 に 尿 管 カテ ーテ ル を 挿 入 し導 尿 す る こ と(Reynoldsら26)
1969), (3)尿 管 皮 膚 痩 造 設 術, 膀 胱 痩 造 設 術(Nage1 ら23)1968), (4)膀 胱 全 摘 除 術 と尿 路 変 更 術(Anderson ら1)1967, Watsonら30)1973)な どを 必 要 とす る. Holstein ら15)(1973)は 膀 胱 内水 圧 療 法 を, Firlit9)(1973)は formalinの 膀 胱 内注 入 を 唱道 してい る. しか し, Nagel
ら23)(1968)やIapides18)(1970)ら に よれ ば, 出 血 部 位 の 電 気 凝 固 や 下 腹 動 静 脈 の結 紮 は ほ とん ど無 効 で あ る と 述 べ て い る.
予 後 に つ い て の 報 告 を み る と, Liedbergら19)(1970) はcyclophosphamide hemorrhagic cystitis11例 中8例 の 死 亡 例 を報 告 し, こ の うち2例 は 原 疾 患 が, 他 の2例 は 膀 胱 出 血 が 直 接 の死 因 で あ つ た と 述 べ て い る. Johnson ら16)(1971)は 本 剤 投 与40例 の膀 胱 を 検 し10例 に6brosis を 認 め, うち3例 は 末 梢 血 管 拡 張 症 を, 5例 は 肉 眼 的 血 尿 を 呈 した と報 告 して い る. Marshら20)(1971)は cyclophosphamide609投 与 後, 出血 性 膀 胱 炎 を 併 発 し た 移 行 上 皮 に 壊 死 や 石 灰 化 を認 め, 次 い で 萎 縮 膀 胱 に 陥
りVURが 発 生 した1例 を 報 じて い る. Worth32)(1971) はcyclophosphamide hemorrhagic cystitisを起 した 患 者 の膀 胱 に 移 行 上 皮 癌 が 発 生 した2例 を 報 告 して い る. 本 邦 に お い て は 系 統 的 に集 計 した 原 著 は み あ た らな い が, 高 田 げ3(1972)が24例 を集 め て い る. 高 田 らの 自験3 例 中1例 は 大 量 輸 血, 内腸 骨 動 脈 結 紮, 膀 胱 出 血 部 位 の 結 紮, 膀 胱 痩 造 設 術 と膀 胱 持 続 潅 流 を 行 い 止 血 を 試 み て い る が 大 量 出 血 に よ る循 環 不 全 で 死 亡 して い る. これ ら の報 告 例 を 考 察 す る と予 後 と して と くに 注 意 しな け れ ぽ な らな い の は 出 血 に よ る死 亡 と萎 縮膀 胱 で あ る. 出 血 に
よる 死亡 はKoss17)(1967)の 指 摘 した 本 剤投 与 後 早 期 に お け る壊 死 性 破 壊 作 用 で あ り, 萎 縮 膀 胱 は晩 期 に お け る上 皮過 形 成 と線 維 化作 用 とみ なす こ とが で き よ う. こ れ らの 事実 か ら も本 剤 に よ る無 菌 性 出血 性 膀 胱 炎 が 治癒
した 後 で も後 遺 症 で あ る萎 縮 膀 胱 に十 分 注 意 し経 過 観 察 を 決 して お ろ そ か に して は な らな い. また, 本症 に よ る萎 縮 膀胱 は 不 可逆 性 で あ る ため, 最 終 的 に は膀 胱 拡 張 術 を 考慮 して お く必 要 が あ る. 一 度, 本 症 に罹 患 した 患 者 に は 本 剤 の再 投 与 は 自験 例 か ら考 慮 して も絶 対 に避 け る べ きで, 予 後観 察 期 間 と して の1年 間 は必 ず 定 期 的 な 尿 検 査 と膀 胱 鏡検 査 を行 う こ とを要 望 した い.
cyclophosphamideは ヒ トや 動 物 に膀 胱 障 害 を 惹 き 起 す 唯 一 の 薬 剤 で あ る こ とは確 か で あ る. 逆 に 云 えば 本 剤 を 適 当 に 使 用 す る こ とに よ り病 的 状 態 の膀 胱 を改 善 させ
うる可 能性 を期 待 す る こ とが で き る か も知 れ な い.
最 後 に, 本 剤 に よる膀 胱 症 状 が 中等 度 の場 合 には 投 薬 中 止 に よ り比較 的 速 や か に そ の症 状 が 緩 解 す る ので 初 期 に お い て は 文 献的 に もあ ま り注 意 され な か つた. し か し な が ら高 度 の血 尿 が 出血 性 素 因 を生 じ, そ れ が 直 接 死 因 に 結 び つ く こ とが報 告 され る に お よび 本 剤 の特 性 に関 す る実験 的 研 究 か 数 多 くな され て い る. わ れ わ れ もこ の薬 剤 の 膀胱 に対 す る 障害 を研 究 しつ つ あ る が, た また ま こ こに 報 告 した臨 床例 に接 す る機 会 を 得 た の でcyclopho‑
sphamideの 臨 床 面 に 関 す る文 献 的 考 察 を行 つ た 次第 で あ る. そ の 結 果, 本 剤 の尿 中代 謝 産 物 が何 故, 選 択 的 に膀 胱 移 行 上 皮 細胞 に障 害 を お よぼ す の か, この物 質 に対 す る個 体 差 が 何 故大 きい の か, 膀 胱 出 血 が 何 故 長 引 くの か, 再 生 細 胞 の過 形成 が何 故 起 る の か, な どの疑 問 を抱 い た. これ らの 問 題 は 今後 解 明 され ね ば な らな い と考 え
る.
結 語
十 二 指 腸 細 網 肉 腫 に 対 す るcyclophosphamide療 法 後, 比 較 的 軽 症 な 無 菌性 出 血性 膀 胱 炎 を併 発 した48才, 女 子 の1例 を経 験 した の で, そ の概 略 を報 告 す る と と も にcyclophosphamideに よる 出血 性 膀 胱 炎 の発 生 原 因, 病 理 組 織 学 的 特 徴, 臨 床所 見, 治療 な らび に予 後 に関 す る 文 献 的 考 察 か ら膀 胱 出血 と萎 縮 膀 胱 の合 併 症 お よび そ の 対 策 に つい ての 重 要性 を 強 調 した,
稿 を終 るに 臨 み, 御 指 導, 御 校 閲 を い た だ い た 岡直 友 教 授 に深 甚 な る謝 意 を 表 し ます。
な お, 本 論 文 の要 旨は 第104回 東 海 泌 尿 器 科学 会(昭 和49年5月12日, 於 名 古 屋)に て講 演 発 表 した.
文 献
1) Anderson, E E., Cobb, (O. E.) and Glenn, J. F.:
J. Urol., 97, 857, 1967.
2) Arnold, H. and Bourseaux, F.: Angew.
Chem., 70, 539, 1958.
3) Arnold, H., Bourseaux, F. and Brock, N.:
Naturwissenschaften., 45, 64, 1958.
4) Bennett, A. H.: J. Urol., 111, 603, 1974.
5) Bolt, W., Ritzl, F., Toussaint, R. and Nahrmann, H.: Arzneimittelforschung., 11, 170, 1961.
6) Brock, N. and Hohorst, H. J.: Cancer., 20, 900, 1967.
7) Coggins, P. R., Ravdin, R. G. and Eisman, S. H.: Cancer Chem. Rep., 3, 9, 1959.
8) Firlit, C. F.: J. Urol., 110, 57, 1973.
9) Foley, G. E., Friedman, O. M. and Drolet, B. P.: Cancer Res., 21, 57, 1961.
10) Forni, A. M., Koss; L. G. and Geller, W.:
Cancer., 17, 1348, 1964.
11) Gellman, E., Kissane, J., Frech, R., Vietti, T. and McAlister, W.: J. Canad. Ass. Radiol.,
20, 99, 1969.
12) George, P.: Lancet., 2, 942, 1963.
13) Goldman, R. L. and Warner, N. E.: Cancer, 25, 7, 1970.
14) Host, H. and Nissen-Mayer, R.: Cancer Chem. Rep., 9, 47, 1960.
15) Holstein, P., Jacobsen, K., Pedersen, J. F. and Sorensen, J. S.: J. Urol., 109, 234, 1973.
16) Johnson, W. W. and Meadows, D. C.: New Engl. J. Med., 284, 290, 1971.
17) Koss, G. D.: Lab. Invest., 16, 44, 1967.
18) Lapides, J.: J. Urol., 104, 707, 1970.
19) Liedberg, C. F., Rausing, A. and Langeland, P.: Scand. J. Urol. Nephrol., 4, 183, 1970.
20) Marsh, F. P., Vince, F. P. . Pollock, D. J. and Blandy, J. P.: Brit. J. Urol., 43, 324, 1971.
21) Meyer, J. and Weinmann,, T. P.: J. Histochem.
Cytochem., 5, 354, 1957.
22) Miller, J. J., Williams, G. F. and Leissring, J. C.: Am. J. Med., 50, 530, 1971.
23) Nagel, R. and Baumgartel, H.: Urologe, 7, 94, 1968.
24) Pearlman, C. K.: J. Urol., 95, 713, 1966.
25) Philips, F. S., Sternberg, S. S., Cronin, A. P.
and Vidal, P. M.: Cancer Res., 21, 1577, 1961.
26) Reynolds, R. D., Simerville, J. J., O'Hara, D. D., Hart, J. B. and Parkinson, J. E.: J. Urol.,
101, 45, 1969.
27) Riggenbach, R., Barrett, O., Jr, and Shown, T.: South Med. J., 61, 139, 1968.
28) Rubin, J. S. and Rubin, R. T.: J. Urol., 96, 313, 1966.
29) Spechter, H. J., Bauer, K. M., Muller, O. and Traut, H.: Deut. Med. Wschr., 90, 1458,
1965.
30) Watson, N. A. and Notley, R. G.: Brit. J.
Urol., 45, 606, 1973.
31) Wiseman, J. C. and Hambly, C. K.: Med.
J. Aust., 2, 576, 1971.
32) Worth, P. H. L.: Lancet., 3, 182, 1971.
33) 高 田格 郎, 安 藤 弘, 田 島 政 晴, 広 瀬 薫: 日泌 尿 会 誌, 63, 583, 1972.
(1974年9月17日 受 付, 特 別 掲 載)
