Pseudomonas aeruginosaに
対 す る各 種 抗 菌 薬 の
殺 菌 力 に お よ ぼ すfosfomycinの
影 響
菅 野 由美 子 ・高 田
利 彦 ・菅 野
利 恵 ・吉 田
隆
明治製菓薬品総合研究所創薬研究所*
(平成7年4月19日
受付 ・平成7年6月30日
受理)
Fosfomycin(FOM)と
各 種 抗 菌 薬 のPseudomonas aeruginosaに
対 す る併 用 作 用 時 に お け るFOM
の 抗 菌 力 に お よぼ す 種 々 の条 件 を検 討 し,以 下 の 結 果 を得 た 。
1)被
験 菌 に対 しFOMのsub
MIC濃
度 で 前 処 理 す る こ と に よ り,併 用 抗 菌 薬 のP.aeruginosaに
対 す る殺 菌 力 は増 強 し,そ れ はFOMの
作 用 濃 度 に依 存 的 で あ っ た 。
2)前
処 理 したFOMを
除 去 直 後 に,併 用 抗 菌 薬 を添 加 した場 合 は,単 剤 作 用 時 に比 べP.aeruginosa
に対 す る殺 菌 力 の増 強 を示 した が,1時
間 以 上 の 時 間 経 過 後 で は ほ とん ど認 め られ な か っ た。
3)こ
れ らの併 用 効 果 と被 験 薬 剤 のP.aeruginosaに
対 す る抗 菌 力 との相 関 関 係 は,認 め られ なか っ
た 。
4)併
用 効 果 を示 し た菌 株 は,併 用 効 果 の認 め られ たFOMの
濃 度 で1時 間 以 上 処 理 す る こ とに よ り
無 処 理 菌 よ り菌 体 表 層 が 疎 水 性 を示 す よ う に な っ た。
5)FOMとofloxacln(OFLX)の
単 独 お よ び併 用 作 用 時 に お け るP.aeruginosaに
対 す る形 態 変
化 は,電 子 顕 微 鏡 に よ る観 察 に お い て,そ れ ぞれ の薬 剤単 独作 用 群 よ り も両 薬 剤 の併 用作 用群 に,よ
り
多 くの 球 形 化 した 菌 お よ び溶 菌 像 が 観 察 され た。
Key words:
Pseudomonas
aeruginosa,
fosfomycin,
ofloxacin,
併用効果
Pseudomonas aeruginosaは,広 く自 然 界 に 分 布 す る グ ラ ム 陰 性 桿 菌 で あ り,ヒ トの 皮 膚 や 腸 管 内 に常 在 し,重 症 感 染 症 や 複 雑 性 尿 路 感 染 症 な ど の 原 因 菌 と し て 重 要 な 位 置 を 占 め て い る1)。現 在,抗 緑 膿 菌 作 用 を有 す る抗 菌 薬 が 次 々 と開 発 さ れ て い るが,一 方 で は 多 剤 耐 性 化 が 進 み,臨 床 の 場 に お い て も問 題 視 さ れ て い る2)。 緑 膿 菌 感 染 症 の化 学 療 法 に お い て,特 に慢 性 呼 吸 器 感 染 症 や 日和 見 感 染 症 で は,単 剤 の 抗 菌 薬 で は十 分 な 臨 床 効 果 が 得 難 く,抗 菌 剤 の併 用 療 法 に 期 待 せ ざ る を 得 な い3)。 FOMは,グ ラ ム 陽 性 お よ びP.aeruginosaを 含 む グ ラ ム 陰 性 菌 の 抗 菌 力 を示 し,種 々 の 薬 剤 と良 好 な 併 用 効 果 を 示 す こ とが 報 告 され て い る4)。 そ こ で,今 回 我 々 は,P.aeruginosaに 対 す るFOMと 各 種 抗 菌 薬(特 に キ ノ ロ ン剤)と の 併 用 効 果 に つ い て 検 討 し, 若 干 の知 見 を 得 た の で 報 告 す る 。 I.実 験 材 料 お よ び 実 験 方 法 1.使 用 菌 株 当 研 究 所 保 存 の 臨 床 分 離 株P.aeruginosa PRC-72, P.aeruginosa PRC-49,P.aeruginosa PRC-16, P. aeruginosa PRC-17,P.aeruginosa PRC-55,P.aeru-ginosa PRC-78,P.aeruPRC-55,P.aeru-ginosa PRC-33, P.aeruginosa
PRC-20の 計8株 を 使 用 し た 。 2.使 用 薬 剤 Fosfomycin(FOM,746μg/ml,明 治 製 菓).pipera-cillin(PIPC,867μg/ml,三 共),ceftazidime(CAZ, 750μg/ml,田 辺 製 薬),imipenem/cilastatin(IPM/CS, 441μg/ml,萬 有 製 薬).gentamicin(GM,672μg/ml, 明 治 製 菓),erythromycin(EM,930μg/ml,Sigma), ofloxacin(OFLX,1,000μg/ml,第 一 製 薬),norfloxacin (NFLX,1,000μg/ml,Sigma).お よ びciprofloxacin (CPFX,858.6μg/ml,Sigma)を 使 用 し た 。 な お, OFLXは 市 販 品 を 当 社 に お い て 抽 出,精 製 し 純 度 を 確 認 し た も の を使 用 し た 。 3.感 受 性 測 定 日本 化 学 療 法 学 会 標 準 法5)に 準 じ て,Mueller Hinton agar(BBL)を 用 い た 寒 天 平 板 希 釈 法 に て,最 小 発 育 阻 止 濃 度(MIC)を 測 定 し た 。 4.併 用 薬 剤 の 違 い に よ る 併 用 殺 菌 効 果 の 検 討 Heart Infusio nagar(Difco)で 培 養 し たP.aerugi-nosa PRC-72をMueller Hinton broth(BBL)に 接 種 し,37℃ で 一 夜 前 培 養 し た も の を使 用 菌 液 と し た 。 そ
の 前 培 養 し た 菌 液 をMueller Hinton broth(BBL)で 希 釈 調 整 し,37℃ で2時 間 振 盪 培 養 を し た 。 対 数 増 殖 期
の 菌 に,FOM(1/2MIC)を2時 間 作 用 後,Mueller Hinton broth(BBL)で100倍 希 釈 す る こ と に よ りFOM
を 除 き,さ ら に 各 種 抗 菌 薬(sub MIC)を 添 加 し て 経 時 的 に 生 菌 数 を 測 定 し た 。 生 菌 数 測 定 はHeart Infusion agar (Difco)を 用 い,寒 天 塗 抹 培 養 法 に て 行 っ た 。 ま た, *横 浜市港北 区師 岡町760
736
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
AUG. 1995 FOM無 処 理 菌 に 対 し 同 様 の 方 法 で 生 菌 数 を 測 定 し,各 種 抗 菌 薬 の 殺 菌 力 に お よ ぼ すFOMの 効 果 を検 討 し た 。 5.FOM作 用 濃 度 の 違 い に よ る 併 用 効 果 の 検 討 P.aeruginosa PRC-72に 対 し,12.5,6.25,3.13お よ び1.56μg/mlの 濃 度 のFOMを2時 間 作 用 さ せ た 後,希 釈 法 に よ りFOMを 除 き,さ ら にOFLX(6.25 μg/ml)ま た はNFLX(3.13μg/ml)を 作 用 さ せ,添 加 時 と2時 間 後 の 生 菌 数 を 測 定 し た 。 6.FOM前 処 理 効 果 の 持 続 性 の 検 討 P.aeruginosa PRC-72に 対 し,FOM(12.5μg/ml) を2時 間 作 用 さ せ た 後,希 釈 法 に よ りFOMを 除 い た 。 そ の0,1,2ま た は4時 間 後 に 菌 液 を 約105CFU/mlと な る よ う にMueller Hinton broth(BBL)で 調 整 し キ ノ ロ ン 剤 を 作 用 さ せ た 。 キ ノ ロ ン 剤 添 加 時 と2時 間 後 の 生 菌 数 を 測 定 し た 。 7.抗 菌 薬 の 感 受 性 の 違 い に よ る 併 用 効 果 の 検 討 FOMの 感 受 性 が 同 じ でOFLXの 感 受 性 の 異 な るP aeruginosa 5株(PRC-49,PRC-16,PRC-17,PRC-55お よ びPRC-78)と,OFLXの 感 受 性 が 同 じ でFOM の 感 受 性 の 異 な るP.aeruginosa 4株(PRC-17,PRC-72,PRC-33お よ びPRC-20)に 対 し,併 用 効 果 を 検 討 し た 。 す な わ ち,FOM(12.5μg/ml)を2時 間 作 用 さ せ た 後,希 釈 法 に よ りFOMを 除 き,さ ら にOFLX (6.25お よ び3.13μg/ml)を 作 用 さ せ,直 後 と2時 間 後 の 生 菌 数 を 測 定 し た 。 な お,5,6お よ び7の 前 培 養,菌 液 調 整,抗 菌 薬 除 去 お よ び 生 菌 数 測 定 は4と 同 様 の 方 法 で 行 っ た 。 8.走 査 型 電 子 顕 微 鏡 に よ る 形 態 学 的 検 討 走 査 型 電 子 顕 微 鏡 に よ り,P.aeruginosa PRC-72に 対 す るFOMとOFLX単 剤 作 用 時 に お け る 形 態 と, FOM2時 間 作 用 後 にOFLXを 作 用 さ せ た 場 合 の 形 態 と を 比 較 検 討 し た 。 す な わ ち,単 剤 作 用 で はFOM(12.5 μg/ml),OFLX(3.13μg/ml)を そ れ ぞ れ2時 間 作 用 さ せ,2剤 併 用 で は,FOM(12.5μg/ml)を2時 間 作 用 後,Mueller Hinton broth(BBL)で100倍 希 釈 する こ と に よ りFOMを 除 去 し,OFLX(3.13μg/ml)を 2時 間 作 用 さ せ た 。 そ の 後,グ ル タ ー ル ア ル デ ヒ ド(最 終 濃 度2.5%)お よ び オ ス ミ ウ ム 酸(最 終 濃 度1,0%)で 二 重 固 定 し た 。 さ ら に,ア ル コ ー ル で 段 階 脱 水(50%∼ 100%)し,臨 界 点 乾 燥 後,金 蒸 着 し た 。 こ の サ ン プ ル を 走 査 型 電 子 顕 微 鏡(Akashi DS-130)に よ り観 察 し た 。 9.疎 水 度 測 定 方 法 有 機 溶 媒 を 使 用 し た 平 井 ら61の 方 法 に 準 じ て 行 い,細 胞 の 水 層 へ の 移 行 度 を 測 定 し た 。 す な わ ち,Heart Infu-sion agar(Difco)で 培 養 し たP.aeruginosa PRC-72
をL-brothに 接 種 し,37℃ で 一 夜 培 養 し た 。 前 培 養 し た 菌 液 をL-brothで 希 釈 調 整 し,37℃ で3∼4時 閥 振 盪 培 養 を 行 っ た 。 こ の 菌 液 にFOMを 作 用 さ せ,さ ら に3 ∼4時 間 培 養 し た 対 数 増 殖 期 後 期 の 細 胞 を,4℃,6,000 r.p.m.で20分 間 の 遠 心 に よ り 集 め,沈 渣 をPUM bu-ffer(2.22%K2HPO4・3H2O,0.726%KH2PO4, 0.18 % ureaお よ び0.02% MgSO4・7H2O;PH7.1)に て 洗 浄 し た 。 同 様 に こ の 遠 心 分 離,洗 浄 を2度 行 っ た 後, 再 度 遠 心 分 離 し,PUM bufferに 懸 濁 し,O.D.=1.0に 調 整 し た 。 こ の 懸 濁 液2.5mlに 有 機 溶 媒(n-Hexane ま た はn-Octane)を1.0ml重 層 し,37℃ で15分 間 保 っ た 後,Vortex mixerで2分 間 混 合 し た 。20分 間 静 置 後,そ の 水 層 のO.D.を660nmでShimazu UV-260 分 光 光 度 計 に て 測 定 し た 。 な お,Indexは 下 記 の 式 に よ り求 め た 。 Index=(FOM無 処 理 菌 のbufferのO.D.-FOM処 理 菌 のbufferの0,D.)/FOM無 処 理 菌 のbufferの O.D II.実 験 結 果 1.感 受 性 測 定 使 用 し た 臨 床 分 離 株8株 に 対 す るFOM,PIPC.CAZ, IPM/CS,GM,EM,OFLX,NFLXお よ びCPFXの
MICを 測 定 しTable 1に 示 し た 。P.aeruginosa PRC-72は,β-lactam剤 を は じ め と す る 多 剤 耐 性 が 認 め ら れ た た め,Figs.1∼4,6お よ びTable 2に 示 し た 検 討 の 使 用 菌 株 と し た 。
2.FOMと 各 種 抗 菌 薬 の 併 用 効 果 の 検 討
Table 1. MICs of fosfomycin and other antibiotics determined by agar dilution method against Pseudomonas aeruginosa
(μg/ml)
FOM: fosfomycin, PIPC: piperacillin, CAZ: ceftazidime, IPM/CS: imipenem/cilastatin, GM: gentamicin, EM: erythromycin, OFLX: ofloxacin, NFLX: norfloxacin, CPFX: ciprofloxacin
VOL.43
NO.8
各種抗 菌薬 の殺菌 力 にお よぼすFOMの
影 響
737(a)各
抗 菌 薬 間 に お け る併 用 効 果 の違 い
FOM(1/2
MIC)前
処 理 後 にOFLX(sub
MIC)を
作 用 し た 場 合 に は,OFLX単
剤 作 用 と比 し殺 菌 力 の 顕
著 な増 強 が認 め られ たが,PIPC,CAZ,IPM/CS,GM
お よ びEM(す
べ てsub
MIC作
用)を 作 用 した場 合 に
は殺 菌 力 の 増 強 はほ とん ど認 め られ な か っ た(Fig.1)。
(b)各
キ ノ ロ ン剤 間 に お け る併 用 効 果 の違 い
FOM(1/2MIC)処
理 菌 に対 し,各 キ ノ ロ ン剤(sub
MIC)を
作 用 さ せ た が,す
べ て 強 い 併 用 殺 菌 効 果 が 認
め られ,キ
ノ ロ ン剤 間 で は併 用 効 果 に差 が認 め られ なか
っ た(Fig.2)。
3.FOMの
作 用 濃 度 の違 い に よ る併 用 効 果 の検 討
FOMの
作 用 濃 度 を4段 階 と り,キ ノ ロ ン剤 添 加2時
間 後 と添 加 時 にお け る 生 菌 数 の差(Δlog10CFU/ml)を
Fig.3に
示 し た 。 そ の 結 果OFLXお
よ びNFLXの
殺
菌 作 用 の増 強 は,FOMの
作 用 濃 度 を増 加 させ る と強 く
な っ た 。
4.FOM前
処 理 効 果 の 持 続 性 の検 討
FOM除
去 後 に キ ノ ロ ン 剤 を 添 加 す る 時 間 を変 化 さ
せ,キ
ノ ロ ン剤 添 加2時
間後 と添 加 時 にお け る生 菌 数 の
PIPC GM CAZ EM IPM/CS OFLXFOM: fosfomycin, PIPC: piperacillin, CAZ: ceftazidime, IPM/CS: imipenem/cilastatin, GM: gentamicin, EM: erythromycin, OFLX: ofloxacin
Fig. 1. Combined effects of fasfomycin and various antibiotics on Pseudomonas aeru-ginosa PRC-72.
OFLX NFLX CPFX
FOM: fosfomycin, OFLX: ofloxacin, NFLX: norfloxacin, CPFX: ciprofloxacin Fig. 2. Combined effects of fosfomycin and new quinolones on
738
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
AUG, 1995
r g. 3. Combined effects of FOM and new quinolones at several concentrations of fosfomycin on
Pseudo-monas aeruginosa PRC-72.
Fig. 4. Combined effects of fosfomycin and new quinolones at several dose intervals of quinolones on Pseudomonas aeruginosa PRC-72.
差(Δlog10CFU/ml)をFig.4に
示 し た。FOM除
去 直
後(Oh)に
キ ノ ロ ン剤 を添 加 した 場 合 は,キ
ノ ロ ン剤
単 独 と比 べ て 殺 菌 力 の 増 強 が 強 く認 め られ る が,FOM
除 去1時 間 後 に添 加 した場 合 は殺 菌 力 の増 強 が わ ず か し
(A) MIC of FOM;50μg/ml
(B) MIC of OFLX: 125μg/ml
FOM: fosfomycin, OFLX: ofloxacin
Fig. 5. Correlation between the combined effects and MICs of fosfomycin and new quinolones on Pseudomonas aeruginosa.
か認 め られ ず,2お
よび4時 間 後 で はほ と ん ど認 め られ
な か っ た 。
5.感
受性 の 違 い に よ る併 用 効 果 の検 討
P.aeruginosaに
対 す るFOMとOFLXのMICが
異
な る8株
に対 し,FOMとOFLXと
の 併 用 効 果 とMIC
との 関 連 に つ い て,Fig.5に
示 し た。 殺 菌 力 増 強 指 数
(1)は,FOM処
理 群 にOFLX添
加 時 と2時 間 後 の 生
菌 数 の 差(a)か ら無 処 理 群 にOFLXを
添 加 し た時 と2時
間 作 用 後 の 生 菌 数 の 差(b)を減 じた値(Δlog10CFU/ml=
a-b)と
し て 表 わ し た 。 こ の 値 を 棒 グ ラ フ に し た。
そ の 結 果,FOMのMICが
一 定 で,OFLXのMICが
異 な る 株 を 用 い た 場 合 に 併 用 効 果 の 増 強 は,OFLX
のMICと
一 定 の 傾 向 が 認 め ら れ な か っ た 。 ま た,
OFLXのMICが
一 定 でFOMのMICが
異 な る 株 を 用
い た 場 合 に併 用 効 果 の 増 強 は,FOMのMICと
一 定 の
傾 向 が 認 め られ な か っ た。
6.形
態 学 的検 討
走 査 型 電 子 顕 微 鏡 に よ る形 態 学 的 検 討 結 果 をFig.6
VOL. 43 NO.8
各 種抗菌 薬 の殺菌力 にお よぼすFOMの
影 讐
739Fig. 6. Scanning electron micrographs of P. aeruginosa PRC-72 exposed to fosfomycin and ofloxacin.
に 示 し た 。FOM 12.5μg/mlを 単 独 作 用 さ せ た 場 合 で は,菌 の 球 形 化 お よ び バ ル ジ 構 造 が 観 察 さ れ, OFLX 3.13μg/ml単 独 さ せ た 場 合 に は,菌 の 若 干 の 伸 長 化 が 観 察 さ れ た 。 一 方,FOM 12.5μg/mlを2時 間 作 用 後 FOMを 除 き, OFLX3. 13μg/mlを 作 用 さ せ た 場 合 に は,各 単 剤 の 作 用 に 比 べ て 数 多 くの 球 形 化 し た 菌 お よ び 溶 菌 像 が 観 察 さ れ た 。 7.菌 体 表 層 の 疎 水 性 の 違 い と併 用 効 果 の 検 討 FOMの 菌 体 表 層 の 疎 水 性 に 及 ぼ す 影 響 の 検 討 結 果 を Table2に 示 し た 。(A)に は,FOMを12.5, 3.13お よ び 0.78μg/ml作 用 さ せ た と き の 影 響 を 示 し た 。 併 用 効 果 の み ら れ る 濃 度12.5μg/mlを 作 用 さ せ た と き,併 用 効 果 の で な い 濃 度0.78μg/mlを 作 用 さ せ た と き と を 比 較 す る と,併 用 効 果 の で る 濃 度 を 作 用 さ せ た と き の 方 が, 約10∼70倍 菌 体 表 層 を 疎 水 性 に 傾 け た 。 ま た, FOM 12.5μg/mlを0.5,1,2お よ び4時 間 作 用 さ せ た と き を(B)に 示 し た 。 そ の 結 果,FOMを1時 間 以 上 の 作 用 さ せ る こ と に よ り菌 体 表 層 を 疎 水 性 に 変 化 さ せ る こ と が 認 め られ た 。 III.考 察 P.aeruginosaは,一 般 に そ の 病 原 性 は 低 い も の と さ れ て い る が,Compromisedhostに 対 し て は 感 染 力 を 発 揮 し,そ の 病 態 は 難 治 性 に 移 行 し や す く,単 剤 に お け る
Table 2. Influence of fosfomycin on cell-surface hydrophobicity in Pseudomonas aeruginosa PRC-72
治 療 に は 限界 が あ り,併 用 療 法 の対 象菌 種 と考 え られ て
い る3,7∼9)。
ま た,併 用療 法 は,抗 菌 力 の 増 大,耐 性 化 の 防 止,副
作 用 の軽 減 な どを 図 る手 段1川 と して注 目 され て い る。
Paen岬Ssに
対 してFOM(1/2MIC)と
NFLX
(1/2
MIC)を
作 用 させ る と,単 独 で は 静 菌 的 に推 移 後 再 増
殖 し,併 用 に お い て は,FOM添
加 後 にNFLXを
作 用
さ せ る と同 時 添 加 と比 較 し,よ
り殺 菌 的 な 作 用 を示 し
た1nと の報 告 が あ る。
そ こで 今 回 我 々 は,P.aeruginosaに
対 す る FOMと
各 種 薬 剤 との併 用効 果,特
にFOMを
前 処 理 す る こ と に
よ る影 響 に つ い て検 討 した。
FOM処
理 菌 に対 し, PIPC,
CAZ,
IPM/CS,
GM,
EM,OFLX,
NFLXお
よびCPFXを
作 用 させ る こ と
に よ り,特
に キ ノ ロ ン剤 に つ い て は,単 剤 作 用 と比 較
し,顕 著 に殺 菌 力 の増 強 が認 め られ た。 また,走 査 型 電
子 顕 微 鏡 に よ る観 察 に お い て は,FOMと
OFLXを
併
用 す る こ と に よ り,各 単 剤 の作 用 と比 較 し数 多 くの溶 菌
像 が観 察 され,形 態 学 的 に も併 用効 果 が 認 め られ た。
キ ノ ロ ン の取 り込 み はMg2+で
阻 害 され,脱 共 役 剤 な
どで プ ロ トン駆 動 力 を解 消 す る と取 り込 み 量 が 増 加 す
る12)こ とが い われ て い る。
また,FOMは
強 い 陽 イ オ ンで あ る燐 を持 っ て い る た
め,燐 イ オ ン が 外 膜 の電 位 の バ ラ ンス を崩 し,Mg2+に
影 響 を与 え て い る こ とが 考 え られ る。
一 方
,MRSAに
対 しFOMを1/16MIC作
用 さ せ る
とPBP II'の 産 生 が 少 な くな り,ま た,グ ラ ム 陰 性 菌 に
お い て も失 わ れ るPBP画
分 が 認 め られ る13)とい う報 告
が あ る。
この よ うなFOMの
作 用 機 作 に よ り,各 種 抗 菌 薬 の 菌
体 内 へ の取 り込 み が 高 め られ 殺 菌 力 の 増 強 が 認 め られ た
もの と推 察 さ れ る。
740
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
AUG. 1995 今 回 我 々 の 実 験 に お い て,FOMの 作 用 濃 度 を 増 加 さ せ る と,OFLX,NFLXと も に 併 用 効 果 が 増 強 す る こ と か ら。 濃 度 依 存 的 な 併 用 効 果 を 示 す こ と が わ か っ た 。 ま た,こ のFOMの 前 処 理 効 果 は,FOMを 除 い た 後 短 時 間(1時 間 以 内)に 減 弱 す る こ とが わ か っ た 。 さ ら に, こ れ ら の 併 用 効 果 とP.aeruginosaに 対 す るFOMと OFLXの 感 受 性 と の 相 関 関 係 は,認 め ら れ な か っ た 。 一 方,P.aeruginosaの 菌 体 表 層 の 疎 水 性 に お よ ぼ す 抗 菌 剤 の 影 響 に 関 し,Godfrey A Jら14)は,6-APAの 作 用 を 調 べ た 結 果,増 殖 培 養 系 に お い て 変 化 を 認 め て い る 。 我 々 は,菌 体 表 層 の 疎 水 性 に お よ ぼ すFOMの 影 響 に つ い て 検 討 し,FOMを 併 用 効 果 の 認 め ら れ る 濃 度 を 1時 間 以 上 作 用 さ せ る と 菌 体 表 層 を 疎 水 性 に 傾 け る こ と が わ か っ た 。 グ ラ ム 陰 性 菌 は,外 膜 の 薬 剤 透 過 性 が 低 く疎 水 性 経 路 が 存 在 し な い1亀15)と い わ れ て お り,一 方,P.aeruginosa は 培 地 中 の リ ン 酸 の 影 響 に よ り,Porin蛋 白 で あ る Protein Pを 誘 導 す る16)こ と が い わ れ て い る 。 ま た,疎 水 性 抗 菌 剤 に 感 受 性 を 有 す る グ ラ ム 陰 性 菌 の 外 膜 は,糖 鎖 の 短 いLPSを 持 つ16)こ と が 報 告 さ れ て い る 。 こ の よ う な こ と か ら,FOMが 外 膜 蛋 白 やLPSに 対 し て 影 響 を 与 え て い る こ と が 考 え ら れ,今 後 検 討 し て い く こ と が 必 要 で あ る 。 文 献 1) 水 間 良 祐: 緑 膿 菌 に 対 す る抗 生 物 質 の 併 用 療 法 に 関 す る基 礎 的 研 究 (第3報)-β-lactam薬 と新 キ ノ ロ ン薬 に つ い て-。Chemotherapy 40: 1188∼1199, 1992 2) 那 須 勝, 山 崎 透: 緑 膿 菌 ム コ イ ド株 ・非 ム コ イ ド 株 の 粘 膜 付 着 性 と病 原 性 。 日 本 臨 床49: 2239∼2243, 1991 3) 陣 瑞 明, 菊 池 典 雄, 村 木 憲 子, 渡 辺 昌 平, 高 橋 公 毅, 菅 野 重 治: 臨 床 新 鮮 分 離 緑 膿 菌 に 対 す るTobra-mycin, β-lactam系 抗 菌 剤 お よ びFosfomycin 3剤 併 用 の 相 乗 効 果 の 検 討 。Chemotherapy 34: 294∼ 301, 1986 4) 林 泉, 大 沼 菊 夫, 庭 田 寧, 平 井 敬 二, 鈴 木 清 吾, 入 倉 勉: 呼 吸 器 科 領 域 に お け るNorfloxacinと Fosfomycinと の 併 用 に つ い て 。 感 染 症 学 雑 誌, 61: 1382∼1394, 1987 5) 日 本 化 学 療 法 学 会: 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (MIC) 測 定 法 再 改 訂 に つ い て 。Chemotherapy 29: 76∼79, 19816) Hirai K, Aoyama H, Suzue S, Irikura T, lyobe S, Mituhashi S: Isolation and Characterization of Norfloxacin-Resistant Mutants of Escherichia
coil K-12. Antimicrobial Agents and Chemothe-rapy 30: 248•`253, 1986
7) 島 田 剛: 緑 膿 菌 に対 す る 化 学 療 法 の 基 礎 的 検 討-併 用 療 法 に つ い て-。Chemotherapy 35: 889∼902, 1987
8) de Jough C A, Joshi J H , Newman K A,
Moody M R, Wharton R, Standiford H C,
Schimpff S C: Antibiotic synergism and response in gram-negative bacteremia in granulocytopenic cancer patients. Am J Med 80 (Suppl 5 C): 96•`
100, 1986
9) Hill M. Yu V L, Sharp J, Zuravleff J,
Korvick J A, Murder R R: Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia, Outcome
correlations in a prospective stuby of 200
patients. Am J Med 87: 540•`546, 1989
10) 菅 野 治重:
緑膿 菌 お よび緑膿 菌 感染症 (併用)。 緑 膿菌
-そ の 基 礎 と 臨 床-, 188∼195床-, 1993 11) 青 山 博, 保 坂 雅 喜, 庭 田 寧, 平 井 敬 二, 林 泉 緑 膿 菌 に 対 す るnorfloxacinとfosfomycinの 併 用 効 果 発 現 に つ い てChemotherapy 39: 366, 1991 12) 山 口 明 人, 澤 井 哲 夫: 抗 生 物 質 の 細 菌 細 胞 膜 透 過 機 構 。 フ ァ ル マ シ ア: 867∼871, 1992 13) 横 田 健: 新 し い 抗 生 物 質 の 使 い 方-そ の 基 礎 理 論-. ラ イ フサ イ エ ン ス, 87∼89, 199214)
Godfrey
A J, Bryan
L E: Cell Surfaec
Changes
in Pseudomonas
aeruginosa
PAO 4069 in Response
to
Treatment
with
6-Aminopenicillanic
Acid.
Antimicrobial
Agents
and Chemotherapy
33: 1435
∼1442 , 198915) 中 江 太 治: ポ ー リ ン と抗 生 剤 の 膜 透 過 。 代 謝, 791∼ 799, 1986
16) 中 江 太 治: 外 膜 透 過 性 と薬 剤 対 性 。 緑 膿 菌-そ の 基 礎 と臨 床-, 44∼52, 1993
