Benefit/Risk Balanceの向上に向けて
－非臨床から臨床へ、 臨床から非臨床へ― （独）医薬品医療機器総合機構 佐藤淳子 第35回日本臨床薬理学会学術総会 2014.12.5. 松山 非臨床と臨床のクロストークによる副作用リスクに対する科学的なアプローチ 1Agenda
• Benefit/Risk Assessmentとは • Life-Cycleを通したBenefit/Risk Assessment – 開発段階 – 市販後 2医薬品の薬効評価では
• （疾患名）に対する有効性は示され、認めら れたベネフィットを踏まえると安全性は許容可 能と考える。
• EMA confirms positive benefit-risk for （Product name)
Benefit - Risk
• Benefit – 対象集団における医薬品に関連したあらゆる有 益な効果 e.g. 有効性、少ない服用回数、飲み易さ（味・サイズ）、 使い易さ • Risk – 好ましくない効果 • 既知及び未知の医薬品に起因する有害な効果 • 患者の健康・公衆衛生又は環境への 懸念要因となる有害な効果 4 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2010/10/WC500097750.pdfEMA：Benefit-risk methodology
• 一貫性と透明性向上を目指して • Decision-making modelの策定
• London School of Economics and Political Science(LSE)やUniversity of Groningenと協 働
• Five decision factors
– Analysis of condition – Current treatment options – Benefit
– Risk
– Risk management
FDA’s Structured Approach to Benefit-Risk Assessment in Drug Regulatory Decision-Making
7 • Two levels of consideration
– Evidence and uncertainties – Conclusions and reasons • One Summary Assessment
– Benefit-risk summary assessment
US-FDA
Agenda
• Benefit/Risk Assessmentとは • Life-Cycleを通したBenefit/Risk Assessment – 開発段階 – 市販後 8Lifecycleを通したBenefit-Risk Assessment
Regulatory Tool Clinical Development Phase NDA Review Phase Post-Marketing Phase Review Team (consultation) Review Team (NDA review) Review Team (Re-examination) & Safety Team Risk Manag erPeriodic Benefit-Risk Evaluation Report (ICH E2C(R2))
製品の全体的なベネフィット・リスクプロファイル評価を可能にす るために医薬品のリスクに関して及び該当する場合には、承認さ れた適応症に対するベネフィットに関して、新しい情報または明ら かになりつつある情報の重要な分析を示すことにある。
Risk Management Plan (ICH E2E+α)
医薬品の開発段階、承認審査時から製造販売後のすべての期 間において、ベネフィットとリスクの評価・見直しが行われ、これ まで以上に明確な見通しを持った製造販売後の安全対策の実 施が可能になることを目的.
Development Safety Update Report (ICH E2F) 治験薬に関して調査対象期間中に収集された関連する安全性情 報の包括的かつ十分に検討された年次レビューと評価を提示す る DSUR PBRER RMP Apr. 2013 -ICH step5 May. 2013 以前の PSUR Person in Charge Phase
Benefit-Risk Assessment
• どの段階で？誰が？ 開発段階 ：製薬企業が開発の Go/Not Go を判断 承認段階 ：規制当局が承認の可否を判断 製造販売後 ：規制当局・製薬企業が恒常的に観察 臨床現場 ：医師が患者毎の処方設計時に考慮 • 目的は？ → 透明性のある意思決定をするため 10 同じ状況に面した際、誰もが同じ判断をするだろうか？開発段階のB/R assessment
• 一度、臨床段階までたどり着いたら、非臨床 には戻らない？ – 臨床試験において認められた副作用の機序検討 のために臨床試験に並行して非臨床試験が進め られている場合も • PMDAの審査においても、臨床で認められた 事象（効果・副作用とも）の評価に際しては、 非臨床試験成績も必ず確認 11副作用の検討
• 臨床試験か？非臨床試験か？ – 2択ではなく、あらゆる有用なツールを考えるべき 例： 頻度が低い副作用等は、Registry dataや電子診 療情報等既存Databaseの活用 – メカニズム検討については非臨床試験？ • メカニズムが判明すれば対処方法も 12Agenda
• Benefit/Risk Assessmentとは • Life-Cycleを通したBenefit/Risk Assessment – 開発段階 – 市販後 13Lifecycleを通したBenefit-Risk Assessment
Regulatory Tool Clinical Development Phase NDA Review Phase Post-Marketing Phase Review Team (consultation) Review Team (NDA review) Review Team (Re-examination) & Safety Team Risk Manag erPeriodic Benefit-Risk Evaluation Report (ICH E2C(R2))
製品の全体的なベネフィット・リスクプロファイル評価を可能にす るために医薬品のリスクに関して及び該当する場合には、承認さ れた適応症に対するベネフィットに関して、新しい情報または明ら かになりつつある情報の重要な分析を示すことにある。
Risk Management Plan (ICH E2E+α)
医薬品の開発段階、承認審査時から製造販売後のすべての期 間において、ベネフィットとリスクの評価・見直しが行われ、これ まで以上に明確な見通しを持った製造販売後の安全対策の実 施が可能になることを目的.
Development Safety Update Report (ICH E2F) 治験薬に関して調査対象期間中に収集された関連する安全性情 報の包括的かつ十分に検討された年次レビューと評価を提示す る DSUR PBRER RMP Apr. 2013 -ICH step5 May. 2013 以前の PSUR Person in Charge Phase
EMA-RMP summaryの公表
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http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2014/03/ne ws_detail_002041.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
EMA-RMP summaryの公表
• 2014年3月に最初のRMPをホームページ上に 公表 – Summaryは(Part VI.2 of RMP) – EPARと同時期に公表 – RMPの重要な変更時にUpdate – 対象 • 全ての新規承認されたCAPs • 新規承認以外はRMPのUpdate時に公表 16リスク最小化活動
Risk Minimization Action Plan
安全性監視計画 Pharmacovigilance Plan 通常 追加 安全性検討事項 Safety Specification 重要な特定されたリスク 重要な潜在的リスク 重要な不足情報 追加措置 必要？ （評価）※ No Yes ※：医療現場における負担・ 混乱も考慮する
JP-RMPの概念図
自発報告 文献調査 添付文書 使用上の注意の解説 •市販直後調査による 自発報告の収集強化 •使用成績調査 •特定使用成績調査 •製造販売後臨床試験 （薬剤疫学的手法による 調査を含む） 等 •市販直後調査による 情報提供 •患者向医薬品ガイド •情報提供 •教育プログラム •アクセス制限 •添付文書の改訂等 監視 and / or リスク最小化？ （評価）※ 追加の監視 追加の最小化 （ 定 期 的 な 報 告 ） リ ス ク の 評 価 17Source: Hammad et al. Clinc Pharmcol Ther e-pub 10 July 2013 doi:10.1038/clpt.2013.118
