ヒ トPTH-(1-34)に
よ るEllsworth-Howard試
、
験 の
実 施 法 と 判 定 基 準
― 副 甲状腺機能低下症患者 におけ る検討
東京大学第四内科
尾
形
悦
郎,山
本
通
子,松
本
俊
夫
神戸大学第三内科
藤
田
拓
男,深
瀬
正
晃,木
下
芳
一
東北大学第二内科
古
川
洋 太 郎,孫
孝
義
千葉大学小児科
中
島
博
徳,安
田
敏
行
Standard Procedure and the Diagnostic Criteria
for the Ellsworth-Howard Test using Human PTH-(1-34)
Etsuro
OGATA,
Michiko
YAMAMOTO
and Toshio MATSUMOTO
The Fourth Department of Internal Medicine, Tokyo University School of Medicine,
Tokyo, Japan
Takuo FUJITA, Masaaki FUKASE and Yoshikazu KINOSHITA
The Third Department of Internal Medicine,Kobe University School of Medicine,
Kobe, Japan
Yohtaro
FURUKAWA
and Hyo Euy SOHN
The Second Department of Internal Medicine,Tohoku University School of Medicine,
Sendai, Japan
Hironori NAKAJIMA and Toshiyuki YASUDA
Department of Pediatrics,Chiba University School of Medicine,
Chiba, Japan
The present study was undertaken to establish a standard method to perform the
Ellsworth-Howard test using human PTH-(1-34). For this purpose we made a survey of
liter-ature concerning the Ellsworth Howardtest
and then examined the data of the
Ellsworth-972 ヒ トPTH-(1-34)に よ るEllsworth-Howard試 験 の 実 施 法 と判 定 基 準(尾 形,他9名)
Howard tests performed on 178 hypoparathyroid patients using human PTH-(1-34). The
main items of investigation were: (i) to determine the appropriate dose of PTH for
adminis-tration to adults and children; and (ii) to define the criteria of practical usefulness for the
differential diagnosis of the types of hypoparathyroidism.
From the analysis of the data, the following findings and conclusions were obtained.
I)
The dose of human PTH-(1-34) appropriate for diagnostic use is 100U per person for
adults and 100U per body surface area of one square meter (100 U/m2 ) for children.
II)
The criteria of positive response in the Ellsworth-Howard test are defined as follows.
a) phosphaturic response: (U4 + U5) - (U2 + U3) = more than 35 mg/2 h
b) cyclic AMP response: U4 - U3 = more than 1 pmol/h, and
U4/U3 = more than 10 times
In the above formula, U2 - U5 represent the urine samples collected hourly in order. PTH
is injected at the time between U3 and U4. For the application of the criteria in children
,
one should use the values corrected for body surface area of one square meter .
III) It is necessary to confirm the following conditions before the application of the
criteria: (1) the presence of hypocalcemia and hyperphosphatemia; (2) the lack of phosphate
deficiency (basal urinary phosphate excretion more than 10 mg/ 2 h); (3) the accuracy of
timed urine collections (ratio of creatinine excretion during 2 hours before PTH to that after
PTH administration in the range from 0 .8 to 1.2); and (4) the absence of marked diurnal
variation in phosphate excretion (difference in phosphate excretion between the two basal
hourly urine less than 17.5 mg/h) .
IV) To ensure the above conditions, medications such as phosphate-binding antacids
should be withheld for at least 1 week before the test , and the test should be performed
according to the standard procedure described in this paper.
V)
The diagnosis of pseudohypoparathyroidism Type II should be done cautiously. It is
necessary to take account of the high basal urinary cyclic AMP excretion and the elevated
serum PTH level along with the results of the Ellsworth-Howard test (positive cyclic AMP
response and negative phosphaturic response) for a definite diagnosis of this entity .
緒 言 Ellsworth-Howard言 撒8)は 外 因 性 副 甲 状 腺 ホ ル モ ン(PTH)に 対 す る 腎 の 反 雄(尿 中 リ ン酉菱 増 加 反 応 とcyclicAMP増 加 反 応)を 指 標 に,特 発 性 副 甲 状 腺 機 能 低 下 症 と偽 性 副 甲 状 腺 機 能 低 下 症 の 鑑 別 診 断 を行 う検 査 で あ る 。PTH分 泌 不 全 に よ る特 発 性 副 甲 状 腺 機 能 低 下 症 患 者 は,PTH投 与 後 尿 中 リン 酸 とcyclicAMPの 著 明 な 増 加 反 応 を示 す の に 対 し,標 的 組 織 のPTH不 応 に よ る偽 性 副 甲状 腺 機 能 低 下 症 患 者 で1よ,こ れ ら の 反 応 が 欠 如 して い る1)5).し か し この よ うな典 型的 な反 応 パ タ ー ン は あ く ま で概 念 上 の もの で あ る 。 上 記2疾 患 に お け る実 際 の リン 酸 反 応 とcyclicAMP 反 応 は,allornoneresponseで な く,広 が り を も っ た値 を示 す こ と が 知 られ て い る4)22)25)。 し た が っ て 個 々 の 症 例 に つ い て 病 型 診 断 を行 う た め に は,尿 中 リン酸 お よ びcyclicAMP増 加 反 応 の 有 無 を,一 定 の 基 準 値 を用 い て 判 定 す る必 要 が あ る 。
厚 生 省 ホルモ ン受容体 異常症 調査 研究 班(班 長:井 村裕 夫京 大教 授)で は,特 発 性副 甲状 腺機 能低
下症 と偽 性副 甲状 腺機 能低 下症 の病 型鑑 別 を正 確 に しか も簡便 に行 うこ とを 目的 として,予 備 的研
究 成 績 に 基 づ い た 判 定 騨(表1)を 提 ロ昌し23),そ の 妥 当 性 に つ い て の 検 討 を重 ね て き た 押 更 に そ の 後,PTH言 式薬 が パ ラ ソ ル モ ン(PARA-TH・R-M・N謹Eli-Lilly社 製,牛 副 甲 状 腺 抽 出 物) か ら ヒ トPTH-(1-34)(酢 酸 テ リ パ ラ チ ド,東 洋 醸 造 社 製,合 成 ペ プ チ ド)に 変 更 さ れ た た め,パ ラ ソ ル モ ン に よ る 検 査 デ ー タ ー に 基 づ い て 決 め た 表1の 判 定 基 準 を,ヒ トPTH-(1-34)に よ る 検 査 に も 適 用 で き る か ど う か を 検 討 す る 必 要 が 生 じ た 。 こ の 目 的 で 行 っ た 自 験 例 を 中 心 に し た 検 討 で は,パ ラ ソ ル モ ン200U.S.P.(the亙nited」 ミtatesユ ≧harmacopeia,米 国 薬 局 方)単 位 を 用 い て も,ヒ トPTH-(1-34)67又 は100単 位(国 際 単 位 相 当)を 用 い て も,表1の 判 定 基 準 に よ る 病 型 診 断 が 可 能 で あ る と の 成 績 を 得 た24)25)27)。し か し,多 数 の 施 設 に お け る 検 査 結 果 を 集 計 し た 成 績 で は,リ ン 酸 反 応 に よ る病 型 診 断 困 難 例 が 少 な く な い との 報 告 も あ っ た 。 そ こ で 私 達 は,現 在 ま で 蓄 積 され た す べ て の デ ー ター を も と に 再 検 討 を行 い,ヒ トPTH-(1-34) に よ るEllsworth-Howard試 験 の 標 準 的 実 施 法 と判 定 基 準 の 設 定 を試 み た 。 又,こ れ ま で 統 一 的 な 検 査 方 法 と判 定 基 準 が 確 立 し て い な か っ た 小 児 に つ い て も,標 準 的 検 査 法 と判 定 基 準 の 検 討 を行 っ た 。 具 体 的 な 検 討 事 項 と し て 取 り上 げ た の は,以 下 の4点 で あ る 。 (1)で き る だ け 簡 便 に 検 査 の 目 的 を達 成 で き る 標 準 的 検 査 実 施 法 は 何 か 。 (2)尿 中 リ ン 酸 お よ びcyclicAMP反 応 の 結 果 に よ り副 甲 状 腺 機 能 低 下 症 の 病 型 鑑 別 を行 う場 合, 従 来 の 判 定 基 準(表1)に よ る 判 定 困難 例 が ど の 位 存 在 す るか,そ れ ら に 共 通 の 所 見 が あ る か 。 (3)判 定 困 難 例 を 少 な くす る た め に,判 定 基 準 を 変 更 す る 必 要 が あ る か 。 基 準 値 の 変 更 を す る と し た ら,適 切 な 値 は ど の 位 か 。 (4)判 定 基 準 の 変 更 を 行 わ な い 場 合,基 準 値 の 適 用 に 一 定 の 条 件 を付 加 す る こ とに よ り,判 定 困 難 例 を少 な くす る こ とが で き る か 。 〔表1〕Ellsworth-Howard言 式験 の 判 定 基 準(陽 性 判 定)
974 ヒ トPTH-(1-34)に よ るEllsworth-Howard試 験 の 実 施 法 と判 定 基 準(尾 形,他9名) 方 法 〔1〕Ellsworth-Howard試 験 の 実 施 法 に 関 す る検 討 文 献 的 考 察 と 自験 成 績 を も とに し た検 討 を 行 い,適 切 と思 わ れ る標 準 的 検 査 方 法 を提 唱 し た。 検 討 を加 え た項 目 は,(a)検 査 適 応,(b)PTH投 与 量 ・投 与 法,(c)検 査 施 行 時 刻,(d)前 処 置 ,(e)測 定 と 計 算 ・ の5つ で あ る 。 こ れ ら の 検 討 結 果 に 基 づ い て 標 準 的 検 査 方 法 を決 め る に あ た っ て は,従 来 の 方 法23)を 基 本 と し渡 更 補 足 は 刷 、限 と な る よ う に し た . 〔II〕Ellsworth-Howard言 式験 の 判 定 基 準 に 関 す る検 討 「早 生 省 ホ ル モ ン受 容 機 構 異 常 調 査 研 究 班 偽 性 副 甲状 腺 機 能 低 下 症 分 科 会(班 長 お よび 分 科 会 長: 尾 形 悦 郎 東 大 教 授)」 と 「診 断 用 ヒ トPTH-(1-34)検 討 委 員 会(委 員 長:藤 田 拓 男 神 戸 大 教 授)」 に 集 め ら れ た 「Ellsworth-Howard試 験 結 果 報 告 書 」 を集 計 し検 討 を 行 っ た 。 検 討 対 象 患 者 は 副 甲 状 腺 機 能 低 下 症178例 で,そ の う ち わ け は 成 人(13歳 以 上)131例 ,小 児(13歳 未 満)47例 で あ り,未 治 療 症 例97例,治 療 中(短 期 間 の 中 断 を含 む)症 例81例 よ り な る。 い ず れ の 儲 も上 記2つ の 会 に お い て 検 髄 応 と判 断 さ れ25源 則 的 に 従 来 のt票準 的 検 査 方 法 に 従 っ て検 査 を施 行 さ れ た 。 投 与 さ れ た ヒ トPTH-(1-34)の 量 は ,成 人に お いては33∼167単 位,小 児 に お い て は 一 部 の 例 外 を 除 き100単 位/m2で あ る 。 用 い たPTHは ,東 洋 醸 造 株 式 会 社 に て 液 相 法 で 合 成 さ れ た ヒ ト副 甲状 腺 ホ ル モ ン の1-34ペ プ チ ド鎖 製 剤 で ,健 常 者 に お け る臨床 試験13)を経 て安 全性 確 認 後 患 者 に 投 与 し た 。 集 計 事 項 は,検 査 条 件 に 関 連 した もの と して 患 者 の 性,年 齢,身 長 ,体 重,検 査前10日 間 の服 薬 状 態 と食 事 制 限 の 有 無,検 査 時 血 清 カ ル シ ウ ム お よ び リン 値,PTH投 与 量 を ま と め た 。 検 査 成 績 に 関 連 し た もの と して は,各1時 間 尿 の 尿 量 と尿 中 ク レ ア チ ニ ン排 泄 量 の 変 動,リ ン酸 お よびcyclic AMPの 基 礎 排 泄 量 とPTH投 与 後 の 変 化(PTH投 与 後 の 絶 対 値,増 加 量,増 加 率)を 集 計 した 。 検 査 結 果 の 解 釈 が 困 難 な 症 例 や 問 題 症 例 に つ い て は,症 例 毎 に 更 に 詳 細 な 検 討 を行 っ た。
〔
表2〕
副 甲状腺 機能低 下症 の検 査 所見
結 果 お よ び 解 説 〔1〕Ellsworth-Howard試 辱寅実 施 方 法 の 検 討 (a)検 査 適 応 Ellsworth-Howard試 験 は 副 甲状 腺 機 能 低 下 症(表2)の 病 型 鑑 別 を行 うた め の 検 査 で あ り,本 来 の 検 査 適 応 は低 カ ル シ ウ ム ・高 リン 血 症 を示 す 賭 に 限 ら れ る26).治 療 後 血 清 カ ノレシ ウ ム と リ ン 値 が 正 常 化 し て い る 副 甲 状 腺 機 能 低 下 症 患 者 に つ い て は,検 査 適 応 は あ る と思 わ れ る が,治 療 に よ る 反 応 性 の 変 化 が あ り う る の で,結 果 の 判 定 に 問 題 が 生 じ る可 能 性 が あ る。 健 常 者 を 含 め 正 カ ル シ ウ ム 正 リン 雌 を示 す 諸 疾 患 に お け るEllsw。rth-H。ward言 式蜘 適 応1こつ い て は 未 確 立27)で あ り, 今 後 の 検 討 課 題 で あ る 。 例 外 と し て,血 清 カ ル シ ウ ム 値 正 常 な 偽 性 副 甲状 腺 機 能 低 下 症1型(Nor-m。calcemicpseud。hyp。parathyr。idism)2)が 疑 わtしる症 例 に 関 して は,診 断 の た め にEllsw・rth-Howard試 験 が 不 可 欠 で あ る26)。診 断 はcyclicAMP反 応 を 指 標 に 行 う 。 こ の 場 合 の リン 酸 反 応 の 診 断 的 意 義 は 不 明 で あ る。 副 甲 状 腺 機 能 低 下 症 患 者 の う ち 腎 機 能 低 下 が 著 明 な 例 は,PTHに 対 す る 腎の 反 応 性 の 評 価 が 困 難 な た め 検 査 適 応 か ら除 外 され る15)。結 果 の 判 定 に 支 障 が な い と考 え ら れ る 腎 機 能 の 目安 に 関 す る正 確 な デ ー ター は な い が,GFRが 年 齢 相 当 健 常 者 の25%以 上 あ れ ば 問 題 な い と思 わ れ る 。 被 検 者 の 年 齢 に 関 す る 検 討 で は,検 査 の 施 行 お よ び 結 果 の 判 定 が 可 能 な 年 齢 は1歳 以 上 で あ っ た28)29)。1歳未 満 の乳 児 に お い て は,正 確 な 結 果 の 判 定 が 困 難 な 場 合 が 多 い 。 な お1歳 以 上 の 児 に お い て も,採 尿 が 不 正 確 な 場 合 は 判 定 困 難 と な りや す い 。 実 際 的 な 検 査 適 応 年 齢 は,自 立 排 尿 が 可 能 と な る2∼3歳 以 降 と思 わ れ る 。 高 齢 者 に 関 し て は,PTHに 対 す る反 応 性 が 少 し低 下 す る傾 向 が 認 め られ た 。 しか し70∼80歳 台 の 特 発 性 副 甲状 腺 機 能 低 下 症 患 者 に お い て も明 らか な 増 加 反 応 が 認 め ら れ た 。 な お妊 婦 お よ び 授 乳 婦 に 関 し て は,文 献 例 が な く今 回 の 検 討 対 象 に も含 まれ て い な い。 妊 婦 お よ び 授 乳 婦 は カ ル シ ウ ム ・ リン 代 謝 の 面 で 特 殊 な 状 態 に あ る た め,検 査 適 応 か ら 除 外す べ き と 思 わ れ る 。 (b)PTH投 与 量 ・投 与 法 i)投 与 量 成 人 に お け るPTH投 与 量 は 歴 史 的 に パ ラ ソ ル モ ン200U.S.P.単 位 が 広 く用 い ら れ て き た 。 ヒ ト PTH-(1-34)の 場 合 に どの 位 の 量 が 相 当 量 と して 適 当 で あ る か を 決 め る必 要 が あ る 。 しか しパ ラ ソル モ ン と ヒ トPTH-(1-34)の 単 位 数 の 決 め 方 が 異 な る た め,正 確 な単 位 換 算 は 不 可 能 で あ る ・ Nee.ら の 臨 床 研 究 で は,PTH量 との 用 量 反 応 性 が 明 らか な 尿 中cyclicAMP反 応 を指 標 に す る と, 約87国 際 単 位 相 当 の ヒ トPTH-(1-34)で パ ラ ソ ル モ ン300U.S.P.単 位 と ほ ぼ 同 等 の 反 応 が 得 ら れ て い る17)。私 達 の 検 討 成 績 で も ヒ トPTH-(1-34)100単 位 に よ っ て,パ ラ ソ ル モ ン200U・S・P・単 位
と有 意 差 の な い 尿 中cyclicAMP反 応 が 得 ら れ た25)。尿 中cyclicAMP反 応 で 半IJ断す る 限 り ・ ヒ ト
PTH-(1-34)の 投 与 量 と して は100単 位 が 適 量 と思 わ れ る。 と こ ろ が リン 酸 反 応 に 関 し て は,パ ラ ソル モ ン200U.S.P.単 位 に 比 ベ ヒ トPTH-(1-34)100単 位 の 方 が,全 体 と して 低 反 応 傾 向 を 示 した1%PTHと リ ン酸 反 応 の 用 量 反 応 性 の 検 討 成 績 に よれ ば,パ ラ ソル モ ン の60∼250U.S.P.単 位 間6),ヒ トPTH-(・-34)の67-1・ ・単 位 間27)に 龍 の 差 は み ら 才しな か っ た ・ 従 っ て ・ ヒ トPTH-(1-34)100単 位 と パ ラ ソ ル モ ン200U.S.P.単 位 間 の リ ン 酸 反 応 の 差 の 原 因 と し て は,パ ラ ソ ル モ ン に 含 ま れ て い る と い わ れ るPTH以 外 のph。sphaturicsubstancel9)が リ ン 酸 反 応 を 増 幅 し てv・ た 可 能 性 が 考 え ら れ,ヒ トPTH-(1-34)の 投 与 量 を100単 位 以 上 に す る 必 要 性 は な い と 思 わ れ る 。
976 ヒ トPTH-(1-34)に よ るEllsworth-Howard試 験 の 実 施 法 と判 定 基 準(尾 形,他9名) 体 表 面 積1m2以 下 の 小 児 に お け る 投 与 量 と し て は,バ ラ ソ ル モ ン の 場 合 と同 様 に 成 人 投 与 量 を 体 表 面 積 補 正 し た 量(100単 位/m2)の 投 与 に よ り,副 甲 状 腺 機 能 低 下 症 の 病 型 鑑 別 が 可 能 で あ る との 成 績 を得 た28)29)。 ii)投 与 法 PTH静 注 前 に,ア レ ル ギー 反 応 チ ェ ッ クの た め 皮 内 反 応 検 査 を施 行 す る こ とが 望 ま し い271PTH の 静 脈 内 投 与 法 に つ い て は,Ellsworth&Howardの 原 著 論 文 に み られ るbolusinjection8)又 は, Chaseら の 方 法 に よ る15分 間 のinfusi・n5)な ど が 行 わ れ て き た .注 身寸速 度 の この程度 の差 は,検 査 結 果 に ほ とん ど 変 化 を き た さ な い こ とが 知 られ て い る21)。しか し,注 射 速 度 が 速 す ぎ る と,循 環 器 系 の 自覚 症 状 を生 じる こ とが あ っ た の で27),5分 間 位 か け て ゆ っ く 聯 注 す る方 法 が 推 奨 され る . 注 射 速 度 の 調 節 を容 易 に す る た め に は,PTH溶 液 を適 宜 希 釈 し て 用 い る と よ い 。 (c)検 査 施 行 時 刻 リン 酸16)お よ びcyclicAMP14)の 尿 中 排 泄 に は 日内 麟 が 存 在 す る 。cyclicAMPの 変 動 はPTH に 対 す る反 応 性 の 程 度 に 比 べ る と ご くわ ず か な の で,い つ 検 査 を施 行 し て も結 果 の 判 定 に 支 障 が 生 じ る こ とは ほ と ん ど な い 。 これ に 対 し リ ン酸 の 変 動 は,PTHに 対 す る 反 応 性 の 判 定 に 影 響 を 与 え る場 合 が あ り,日 内 変 動 の 小 さ い 時 間 帯 に 検 査 を施 行 す る 必 要 が あ る161 検 査 時 刻 と し て 成 人 に お い て は,尿 中 リン酸 排 泄 が 比 較 的 一 定 して い る午 後1時 にPTHを 投 与 す る 方 法 が 現 砿 く行 わ れ て お り23),PTH投 与 前 値 の 麟 幅 もあ ま1)大 き くな く,良 好 な結 果が 得 ら れ て い る 。 従 っ て,標 準 的PTH投 与 時 刻 と して は 従 来 通 り午 後1時 が 推 奨 さ れ る 。 なお,検 査 時 刻 は 統 一 さ れ る方 が 望 ま し い が,他 の 時 間 帯 で 検 査 を施 行 し た場 合 も,日 内変動 の影響 が 小 さい 状 態 な らば,支 障 は な い と思 わ れ る 。 小 児 で は 標 準 的 検 査 法 が 決 ま っ て い なか っ た た め,こ れ ま で 種 々 の 時 間 帯 で 検 査 が 施 行 さ れ て き た 。 こ の う ち 成 人 と 同様 に 午 後1時 にPTHを 投 与 した 検 査 成 績 で は,日 内 変 動 の 影 響 は ほ とん ど 問 題 と な ら な い 結 果 が 得 ら れ た 。 しか し乳 幼 児 で は,食 事 摂 取 時 刻 との 関 係 上 午 後 の 検 査 で は 不 都 合 な 点 が 多 い た め,午 前 中 にPTHを 投 与 す る場 合 も 少 な く な い 。 そ こで,従 来 か ら小 児科 領 域 で よ く用 い られ て き た 午 前10時 にPTHを 投 与 す る 方 法 に つ い て 検 討 を行 っ た 。 その 結 果,リ ン酸反 応 の 日 内 変 動 は,反 応 性 の 判 定 を 困 難 に す る ほ ど大 き くな い こ と が 明 らか に な っ た28)29)。 従 っ て ノJ、 児 に お い て も,可 能 な らば 成 人 と同 じ時 間 帯 で の 検 査 を 原 則 と し,諸 種 の 事 情 で 午 前 中 の 検 査 が 望 ま し い 場 合 は,午 前10時 にPTHを 投 与 す る方 法 で も よ い と思 わ れ る 。 (d)前 処 置,食 事 ・飲 水 ・採 尿 ・採 血 前 処 置 と し て ア ル ミゲ ル な どの リ ン 吸 収 阻 害 剤 を投 与 す る こ と の 是 非 に つ い て は,投 与 に よ り リ ン 欠 乏 状 態 が 惹 起 さ れPTHに 対 す る リン 酸 反 応 が 低 下 す る場 合 の あ る こ とが 明 らか となった3)。 従 っ て,既 に投 与 し て い る症 例 で は こ れ を 中 止 し(約1週 間) ,そ の後 で検査 を施 行 すべ きで あ る。 尿 中 リン酸 排 泄 に 対 す る 食 事 の 影 響 は 食 事 内 容 に よ っ て 異 な る。 食 事 の 影 響 を小 さ くす る た め に, 乳 幼 児(午 前 中 検 査 施 行)で は検 査 終 了 時 ま で 禁 食 とす る の が よ い 。 成 人(午 後検査 施行)で は,乳 製 品 を 含 ま な い軽 い朝 食 摂 取 後 検 査 終 了 時 ま で 禁 食 とす る 。 又,過 量 の リ ン 負 荷 防 止 の た め に 検 査 前 日 も乳 製 品 の 制 限 が 望 ま し い 。 正 確 な 検 査 結 果 を 得 る た め に は 一 定 の 尿 量(3∼4ml/kg/時 が 計 測 上 最 適)を 確 保 す る 必 要 が あ る ・ そ の た め の 飲 水 は検 査 開 始1時 間 前 か ら始 め,以 後 排 尿 毎 に 飲 水 を行 う と よ い。 量 と し て は 成 人 で は 約200ml/時,幼 小 児 で は 約5ml/kg/時(但 し200ml/時 以 内)が 目安 で あ る。
採 尿 は1時 間 間 隔 でPTH投 与 前3回 お よびPTH投 与 後2∼3回 行 う。 結 果 の 判 定 に はPTH投 与 前 後 各2回 の 尿 しか 用 い な い が,各3回 の 採 尿 が 推 奨 さ れ る 。 そ の 理 由 は,結 果 の 判 定 が 困 難 な 測 定 値 が 得 られ た 場 合 に,採 尿 の 正 確 さや 残 尿 の 有 無 な ど を推 定 ・評 価 す る の に 役 立 つ か らで あ る。 採 血 はPTH投 与 直 前 に 行 う と よ い 。 (e)測 定 と計 算 PTHに 対 す る 反 応 性 を で き る だ け 簡 便 に 評 価 す る た め の 測 定 項 目 と計 算 方 法 を ま とめ る と以 下 の よ うに な る。PTHに 対 す る反 応 性 の 指 標(尿 中 リ ン酸 排 泄 量 とcyclicAMP排 泄 量)以 外 の 測 定 値 や 計 算 値 は,検 査 が 適 切 に施 行 され た こ と を確 認 す る た め と,診 断 の 補 助 的 検 査 所 見 と し て,必 要 な もの で あ る(表2,3)。 1各1時 間 尿 の 尿 量 と尿 中 リ ン酸,ク レア チ ニ ン,cyclicAMPを 測 定 し,お の お の の1時 間 あ た りの 排 泄 量 を計 算 す る。 リ ン 酸 増 加 反 応 はPTH投 与 前 後2時 間 の 差 で,cyclicAMP増 加 反 応 は PTH投 与 前 後1時 間 の 差 お よ び 比 で 表 示 し て,反 応 性 を 判 定 す る 。 ク レ ア チ ニ ン排 泄 量 は 採 尿 の 正 確 さ をチ ェ ・ソクす る 目的 で 用 い,PTH投 与 前 後2時 間 の 排 泄 量 の 比 を計 算 す る 。 2PTH投 与 前 の 血 清 カ ル シ ウ ム,リ ン,ク レア チ ニ ン,総 蛋 白 ま た は ア ル ブ ミ ン を測 定 し て, 検 査 当 日 に低 カ ル シ ウ ム 高 リン 血 症 が あ る こ と を確 認 す る 。 低 蛋 白 血 症 を伴 う例 で は・ 補 正 カ ル シ ウ ム 値(表2)を 計 算 し て 判 定 す る 。 3血 清 と尿 の 測 定 値 を用 い て,PTH投 与 前 のGFRお よ び 尿 中cyclicAMPの 基 礎 値(nm・1/100 mlGF)を 計 算 す る 。 〔表3〕 判 定 基 準(リ ン 酸 反 応)の 適 用 条 件 〔II〕Ellsworth-Howard言 式験 の 判 定 基 準 (a)尿 中 リ ン酸 増 加 反 応 の 判 定 図1は,副 甲状 腺 機 能 低 下 症 の 診 断 名 が つ い て い る 全 例 の リ ン酸 反 応 を プ ロ ッ トし た も の で あ る。
副 甲状騰 能低下症の耀 骸 頁(図櫓 定的診断名)は源
則 として髄
施行医によ礎 断名 誌採
用 し た 。 一 部 の症 例 に つ い て は,著 者 らが 厚 生 省 ホ ル モ ン 受 容 体 異 常 症 調 査 研 究 班 の 診 断 基 準 に 基 づ き,Ellsworth-Howard試 験 結 果 の 他,血 中PTH値,尿 中cyclicAMP排 泄 の 基礎 値 ・臨 床 所 見 な ど も参 考 に,総 合 的 に 判 定 した 病 名 を 用 い た 。 この よ うに す べ て の 例 を 含 ん だ 検 査 成 績 で は, リ ン 酸 反 応 は 疾 患 群 間 で 連 続 し た 値 を 示 し,特 発 性 副 甲 状 腺 機 能 低 下 症 と偽 性 副 甲状 腺 機 能 低 下 症 の 境 界 は 必 ず し も 明 確 で な い 。 そ こ で 特 発 性 副 甲状 腺 機 能 低 下 症 と診 断 した 群 に お け る低 反 応 例 と 偽 性 副 甲 状 腺 機 能 低 下 症 と診 断 し た群 に お け る 高 反 応 例 を症 例 毎 に 検 討 した 結 果,以 下 の よ うな 所 見 が 得 られ た ρ 1特 発 性 副 甲状 腺 機 能 低 下 症 の 低 反 応 例 の 大 半(7例 中5例)は ア ル ミゲ ル 服 用 中 の もの で,PT H投 与 前 の 尿 中 リ ン酸 排 泄 の 極 端 に 少 な い 例 で あ っ た 。978 ヒ トPTH-(1-34)に よ るEllsworth-Howard試 験 の 実 施 法 と判 定 基 準(尾 形,他9名) 2偽 性 副 甲状 腺 機 能 低 下 症 の 高 反 応 例 は3例 と も 治 療 後 の も の で,う ち2例 は 血 清 カ ル シ ウ ム 値 正 常 な 例 で あ っ た 。 3検 討 対 象 とな っ た 問 題 症 例 の 中 に は,PTH投 与 前 の 尿 中 リ ン酸 排 泄 の 変 動 が 大 きな もの や, 採 尿 に 問 題 が あ る と思 わ れ る例 が あ っ た 。 上 記 の 所 見 を も と に,表3に 示 す 「判 定 基 準 適 用 の 条 件 」 を定 め,こ れ ら を満 足 す る症 例 のみ に つ い て の 検 査 成 績 を検 討 し て み た(図2) 。 この 結 果,リ ン酸 反 応 は35mg/2時 間 以 上 の 高 反 応 群 と22 mg/2時 間 以 下 の 低 反 応 群 に 大 ま か に 分 類 で き た 。 この2群 が異 な る患 者集 団 を表 わす こ とを確 認 す る た め,リ ン酸 反 応 とcyclicAMP反 応 を一 緒 に 表 示 し た の が 図3で あ る 。 リ ン酸 反 応35mg/2 時 間 以 上 の 群 は1例(図 中 ・印:こ の 例 は 検 査 施 行 医 の 診 断 が 特 発 性 副 甲状 腺 機 能 低 下 症 で あ り, cyclicAMPの 測 定 上 に 問 題 の あ っ た 可 能 性 もあ る)を 除 き ,cyclicAMP高 反 応 群 で あ り,リ ン 酸 反 応22mg/2時 間 以 下 の 群 は,全 例cyclicAMP低 反 応 群 で あ っ た 。 リン酸 反応22∼35mg/2時 間 の 間 の値 を示 した2例 の う ち1例 はcyclicAMP高 反 応 群 で あ り1例 は 低 反 応 群 に 属 した。 〔図1〕 副 甲状 腺 機 能低 下 症 成 人例(13歳 以 上)に お け る尿 中 リン酸 増 加 反 応。 個 々 人 の 反 応値 を暫 定 的病 型 分類 別 に 示す 。 各 記号 は 検査 時 の 投 薬 の有 無 と食事 制 限 の有 無 を表 わ す 。 〔図2〕 検査 時 低 カル シ ウム 高 リン血症 状 態 に あ っ た成 人例 にお け る尿 中 リン酸 増加 反 応 。 副 甲状 腺 機能 低 下 症 の病 型 分 類 は行 わ ず, 投 薬 の有 無 の み を表 示 した。
図2お よ び 図3の 成 績 よ り,リ ン 酸 反 応 の 境 界 は22∼35mg/2時 間 が 適 当 と思 わ れ た 。 中 間 の 値 を と る と基 準 値 は30mg/2時 間 近 辺 と な る 。 し か し基 準 値 を30mg/2時 間 と して も,35mg/2時 間 と して も,cyclicAMP反 応 との 解 離 例 数 は 同 じで あ る 。 この結 果 は,基 準 値 変 更 の 必 要 性 を示 す もの で は な い と い え る 。 他 方,条 件 をつ け て 集 計 し た デ ー ター に よ っ て も低 反 応 群 と 高 反 応 群 が 明 確 に 分 離 で きな か っ た こ とか ら,falsepositiveとfalsenegativeの 判 定 例 を少 な くす る た め に は ・ 判 定 基 準 の 適 用 条 件 をつ け る こ とが 不 可 欠 と考 え ら れ た 。 な お 体 表 面 積1m2未 満 の 小 児(但 し1歳 未 満 を除 く)の リン 酸 反 応 は,体 表 面 積 補 正 値(mg/2時 間/m2)に よ り,成 人 と 同 じ判 定 基 準 を 適 用 で 29) き る こ とが 明 ら か に な っ た(図4)。 (b)尿 中cyclicAMP増 加 反 応 の 判 定 cyclicAMP反 応 の 判 定 に は こ れ ま で 増 加 量 と増 加 率 の2つ の 基 勤 ご併 用 さ れ て き た ・ 正 確 な 診 断 の た め に は こ の 両 方 の 基 準 が 必 要 で あ るか,あ る い は い ず れ か 一 方 だ け で 十 分 で あ る か を ま ず 検 討 し た 。 図5に 示 す 如 く,増 加 量1μmol/時 と増 加 率10倍 を基 準 とす る 反 応 性 の 判 定 が 解 離 し た 例 は,偽 性 副 甲状 腺 機 能 低 下 症1型 の2例 の み で あ っ た 。 又,リ ン酸 反 応 の 判 定 基 準 適 用 の 条 件 を満 〔図3〕 判 定 基 準 適 用 条件(表3)を 満 足 した成 人例 に お け る尿 中 リン酸 増 加 反 応 と cyclicAMP増 加 反 応 の 関 連 。 各実 線 は 同 一 人 の検 査値 を結 ん だ もの。 破 線 は従 来 の判 定基 準 値 を示す 。 ※印 は リン酸 反応 が 著 明 で cyclicAMP反 応 が 欠 如 して い る例 外 的 な 症 例(本 文 中の 説 明参 照)。 〔図4〕 副 甲状 腺機 能 低 下症 小 児例(13歳 末満)に おけ る尿 中 リン酸 増 加 反応 。 特発 性 副 甲状 腺 機能 低 下 症 は1歳 末 満 と1歳 以上 に 分 け て示 した 。1歳 末満 では体 表面 積 補正 を して も リン酸反 応 の 低 い例 が 多い。 図 中 の数 値 は年 齢(生 後 月数)で あ る。
980 ヒ トPTH-(1-34)に よ るEIlsworth-Howard試 験 の 実 施 法 と判 定 基 準(尾 形 ,他9名) 足 し た例 に お い て は,増 加 量 と増 加 率 の 反 応 性 が 量 的 に 平 行 す る 傾 向 も み ら れ た(図3) 。 こ れ ら の 結 果 よ り・ 一 方 の 基 準 値 の み に よ る判 定 も可 能 と思 わ れ る 。 し か し,何 らか の 原 因 に よ りPTH投 与 前1時 間 値 が 異 常 低 値 又 は 高 値 を示 し た 場 合 に,増 加 率 の み で は 誤 っ た 判 定 を生 じ る お そ れ が あ る 。 又,増 加 量 の み に よ る 判 定 は,数 値 の 桁 数 や 単 位 の 誤 り を チ ェ ッ ク で き な い 欠 点 が あ る。 従 っ てcyclicAMP反 応 に つ い て は,判 定 基 準 の 適 用 条 件 をつ け な い か わ りに ,従 来通 り2つ の指 標 を 用 い て 判 定 す る の が 適 当 と思 わ れ る 。
(a) cAMPittlf (b) cAMPiNtri
次 に 判 定 基 準 値 に 関 す る 検 討 を行 っ た 。cyclicAMP増 加 量 に つ い て は,高 反 応 群(特 発 性 お よ び 術 後 性 副 甲状 腺 灘 低 下 症,偽 性 副 甲状 腺 機 能 低 下 症II型7))の 大 部 分(95%)は2 .1μm。1/日寺以 上 の 増 加 で あ り,低 反 応 群(偽 性 副 甲状 腺 機 能 低 下 症1型)の 大 部 分(95%)は1μmo1/時 以 下 で あっ た(図5a)。 増 加 率 に つ い て は,高 反 応 群 の 大 部 分(95%)は25倍 以上,低 反 応群 の 大 部 分(95%)は 9倍 以 下 で あ っ た(図5b)。 増 加 量1∼2 .1μmol/時,増 加 率9∼25倍 の 間 の 値 を 示 す 例 は 少数(約 5%)で あ り,判 定 基 準 値 は こ の 間 の 値 の い ず れ か に 決 定 す る こ とが 適 当 と思 わ れ る。 従 来 の 判 定 基 準 で あ る 増 加 量1μmol/時 と増 加 率10倍 は,見 か け 上 妥 当 な 基 準 値 の 中 で は,最 も 低 い 値 に 位 置 し た 。 しか し判 定 基 準 値 を よ り高 い 値 に 変 更 す る 必 要 は な い と思 わ れ る。 そ の 理 由 の 第1は,従 来 の 基 準 値 に よ り特 発性 副 甲状 腺 機 能 低 下 症 と偽 性 副 甲 状 腺 機 能 低 下 症1型 の 鑑 別 診 断 は 充 分 行 え る こ と で あ る 。第2は,今 回 の 集 計 に は 含 まれ て い な い が,健 常 対 照 者 中 にcycli。AMP 低 反 応 聯 艮告 さ れ て い る こ と で あ る27)・cyclicAMP反 応 はn・rm・calcemicpseud・hyp・para-thyroidismとpseudopseudohypoparathyroidism(偽 性 偽 性 副 甲 状 腺 機 能 低 下 症)の 鑑 別 診 断26)に も 用 い ら れ る こ と を考 慮 す る と,反 応 性 の 判 定 基 準 は低 め に お く方 が よ い と思 わ れ る。 小 児 に 関 して も,同 様 の 判 定 基 準 値 に よ り特 発 性 副 甲 状 腺 機 能 低 下 症 と偽 性 副 甲状 腺 機 能 低 下 症 1型 の 鑑 別 診 断 が 可 能 で あ っ た2㊥2%体 表 面 積 補 正 を した 値 を用 い る と更1こ確 実1こ診 断 で き る(図6) 。 〔図5〕 副 甲 状 腺 機 能 低 下 症 成 人 例 に お け る 尿 中 cyclicAMP増 加 反 応 。 図 中 の 記 号 は 図1と 同 様 。
〔a〕cAMP増 加 量 〔b〕cAMP増 加率 (c)尿 中 リ ン酸 反 応 とcyclicAMP反 応 に よ る病 型 分 類 反 応 性 の 判 定 基 準 は 従 来 通 りの も の(表1)を 適 用 可 能 で あ る こ とが 判 明 し た 。 しか し前 述 し た 検 査 成 績 お よ び 解 説 か ら明 らか な よ うに,リ ン 酸 反 応 の 基 準 値 は 高 め に,cyclicAMP反 応 の 基 準 値 は 低 め に 設 定 さ れ た結 果 に な っ て い る 。 こ の よ うな 基 準 値 の 組 合 せ は,偽 性 副 甲状 腺 機 能 低 下 症 1型 の 診 断 に お け るfalsepositive症 例 を 除 外 す る の に は 好 都 合 で あ る 。 しか し こ の 基 準 値 を機 械 的 に あ て は め た 場 合,偽 性 副 甲 状 腺 機 能 低 下 症II型 と診 断 さ れ る 例 が 多 くな る お そ れ が あ る 。 偽 性 副 甲 状 腺 機 能 低 下 症II型 は そ の病 態 お よ び 実 態 が 明 確 で は な く,今 後 の 研 究 課 題 とい え る疾 患 で あ る 。 従 っ て,尿 中 リン 酸 反 応 とcyclicAMP反 応 に よ り副 甲墾 機 能 イ氏下 症 の 病 型 纐 を 行 うに 際 して,偽 性 副 甲状 腺 機 能 低 下 症II型 の 診 断 に は 慎 重 を要 す る 。 こ の 問 題 点 に 関=連して,実 際 に 副 甲状 腺 機 能 低 下 症 の 病 型 分 類 を 行 う場 合 の 要 領 を ま とめ る と以 下 の よ うに な る。 ㊥ 特 発 性 副 甲 状 腺 機 能 低 下 症:cyclicAMP反 応1μm・1/時 以 上 お よび10倍 以 上.リ ン 酸 反 応35 mg/2時 間 以 上 。 ◎ 偽 性 副 甲状 腺 機 能 低 下 症1型:cyclicAMP反 応1μmo1/時 未 満 ま た は10倍 未 満 。 リ ン酸 反 応 35mg/2時 間 未 満 。 稀 に35mg/2時 間 以 上 の 反 応 性 を示 す 例 が あ り,こ れ をIII型 とい う研 究 者 も あ る 。 ◎ 偽 性 副 甲 状 腺 機 能 低 下 症II型:cyclicAMP反 応1μmol/時 以 上 お よび10倍 以 上 。 リ ン酸 反 応 35mg/2時 間 未 満 。 但 し,cyclicAMP反 応 ま た は リ ン 酸 反 応 が 境 界 値 付 近 の 症 例 に つ い て は,以 下 の 可 能 性 を 除 外 す る た め,再 検 査 お よ び 他 の 検 査 成 績(血 中PTHレ ベ ル,尿 中cyclicAMPの 基 礎 値)を 参 考 に 総 合 判 定 す る こ とが 望 ま しい 。 〔図6〕 副 甲状 腺 機能 低 下症 小 児例 に お け る尿 中 cyclicAMP増 加 反応 。 表 示 方 法 は 図4と 同 様 。1歳 末 満 の症 例 も体 表 面 積 補正 をす れ ば,特 発性 副 甲状 腺機 能 低下 症 と偽性 副 甲状 腺機 能 低 下 症1型 の鑑 別 が 可 能 で あ った 。
982 ヒ トPTH-(1-34)に よ るEllsworth-Howard試 験 の 実 施 法 と 判 定 基 準(尾 形,他9名) (i)cyclicAMP反 応 の 比 較 的 良 好 な偽 性 副 甲状 腺 機 能 低 下 症1型 。 (ii)リ ン酸 反 応 がfalsenegativeの 特 発 性 副 甲 状 腺 機 能 低 下 症 。 結 語 副 甲状 腺 機 能 低 下 症178例(成 人131例,小 児47例)を 対 象 に 行 っ た ヒ トPTH-(1-34)に よ る Ellsworth-Howard試 験 結 果 の 集 計 と文 献 的 検 討 か らEllsworth-Howard試 験 の季票準 的 検 査 方 法 と 判 定 基 準 に つ い て 以 下 の 結 論 を得 た 。 (1)PTH投 与 量 は,成 人100単 位,小 児 は 体 表 面 積1m2あ た り100単 位 を標 準 的 投 与 量 と し,図7 に 示 す 方 法 で検 査 を施 行 す る。 〔A〕 〔B〕 (2)反 応 性 の 判 定 に は ・ パ ラ ソ ノレモ ンに よ る検 査 で 用 い た従 来 の 基 準 値(表1)を 用 い る。 体 表 面 積1m2未 満 の 小 児 に お い て は,体 表 面 積1m2あ た りに 換 算 した 測 定 値 を こ の 基 準 に あ て は め て 判 定 す る 。 (3)リ ン 酸 反 応 の 判 定 に あ た っ て は,検 査 デ ー ター が 表3の 各 条 件 を 満 た す こ と を確 認 す る 必 要 が あ る 。 本 研 究 は 厚 生 省 ホ ル モ ン 受 容 機 構 異 常 調 査 研 究 班 の研 究 活 動 の 一 部 と して 行 わ れ た。 御 協 力 い た だ い た班 員 の 諸 先 生 お よ び 関 連 施 設 の 先 生 方 に 感 謝 致 し ま す。 〔図7〕Ellsworth-Howard言 式験 実 施 方 法 の ま とめ。 成 人 は 〔A〕 の 標 準 法 に 従 う の を 原 則 と す る 。 小 児 も 可 能 な ら ば 午 後1時 にPTHを 投 与 す る 方 法 が 望 ま し い。 そ の 際 のPTH投 与 量 や 飲 水 は 〔B〕 の 方 法 に 準 拠 す る 。
文
献
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