様 式 ８
論 文 内 容 要 旨
報 告 番 号 乙 先 第 号 氏 名 米 富 康 雄
学 位 論 文 題 目
Drug Discovery Research of Novel CysLT1/LT2 Receptor Antagonist for the New Treatment of Asthma
(喘 息 治 療 に お け る 新 規 C ys LT 1/ LT 2受 容 体 拮 抗 剤 の 創 薬 研 究 ) 【 内 容 要 旨 】 喘 息 は 可 逆 性 の 気 道 閉 塞 ，気 道 炎 症 ，気 道 過 敏 性 を 特 徴 と す る 疾 患 で あ る ．シ ス テ イ ニ ル ロ イ コ ト リ エ ン（ CysLTs）は 気 道 収 縮 ，気 道 血 管 透 過 性 亢 進 ，粘 液 分 泌 ，好 酸 球 浸 潤 ，気 道 過 敏 性 亢 進 な ど の 作 用 を 有 す る こ と か ら ，喘 息 の 病 態 発 症 に お い て 重 要 な 役 割 を 果 た し て い る ． 実 際 に ， CysLT 受 容 体 拮 抗 剤 は 喘 息 の 治 療 薬 と し て 上 市 さ れ て お り ， 多 く の 喘 息 患 者 に 使 用 さ れ て い る ． CysLTs の 受 容 体 は CysLT1と CysLT2受 容 体 が 報 告 さ れ て い る が ，既 存 の CysLT 受 容 体 拮 抗 剤 は い ず れ も CysLT1受 容 体 を 選 択 的 に 拮 抗 す る こ と ，更 に CysLT2受 容 体 も CysLT1受 容 体 と 同 様 に 気 道 平 滑 筋 細 胞 や 好 酸 球 を 初 め と す る 炎 症 細 胞 に 発 現 す る こ と が 報 告 さ れ て い る ．そ こ で ，我 々 は CysLT1と CysLT2の 両 受 容 体 を 拮 抗 す る 薬 剤 は CysLT1受 容 体 の み を 拮 抗 す る 既 存 CysLT 受 容 体 拮 抗 剤 よ り も 有 効 性 が 高 い 喘 息 治 療 薬 と な る と 考 え CysLT1/LT2 受 容 体 拮 抗 薬 の 創 薬 研 究 に 取 り 組 ん だ ． モ ル モ ッ ト は 喘 息 の モ デ ル 動 物 と し て 汎 用 さ れ て い る も の の ，CysLT1と CysLT2受 容 体 に 対 す る リ ガ ン ド （ LTC4， LTD4， LTE4） の 親 和 性 は ヒ ト と モ ル モ ッ ト で 異 な っ て お り ， ヒ ト で は LTC4及 び LTD4い ず れ も 両 受 容 体 に 作 用 す る の に 対 し て ， モ ル モ ッ ト で は LTC4が CysLT2受 容 体 に ，LTD4が CysLT1受 容 体 に 選 択 的 に 作 用 す る ．し か し な が ら ， 生 体 内 に お い て LTC4は 速 や か に LTD4に 代 謝 さ れ る た め ， モ ル モ ッ ト に お い て CysLT2 受 容 体 を 介 し た 作 用 を 見 出 す こ と は 困 難 で あ っ た ．我 々 は LTC4代 謝 阻 害 剤 で あ る S-ヘ キ シ ル GSH を 処置することで，CysLT2受 容 体 が 関 与 す る 新 規 な モ ル モ ッ ト 喘 息 モ デ ル を 構 築 し ，CysLT2受 容 体 が CysLT1受 容 体 と 同 様 に 喘 息 症 状 に 関 与 す る こ と を 明 ら か に し た ． 更 に ， 我 々 は 強 力 で 選 択 的 な 新 規 CysLT1/LT2受 容 体 拮 抗 薬 で あ る ONO-6950 を 創 製 し ， 種 々 の モ ル モ ッ ト 喘 息 モ デ ル に お い て そ の 効 果 が CysLT1受 容 体 拮 抗 薬 で あ る モ ン テ ル カ ス ト よ り も 強 力 で あ る こ と を 明 ら か に し た ． こ れ ら の 結 果 か ら ， CysLT1/LT2受 容 体 拮 抗 薬 は ， 既 存 の CysLT1受 容 体 拮 抗 薬 よ り も 優 れ た 喘 息 治 療 薬 に な り う る 可 能 性 が 期 待 さ れ る ．
