Phenotypic Variability of ANK2 Mutations in
Patients With Inherited Primary Arrhythmia
Syndromes.
その他の言語のタイ
トル
ANK2変異を有する遺伝性特発性不整脈症候群患者の
多様な表現型について
ANK2 ヘンイ ヲ ユウ スル イデン セイ トクハツ
セイ フ セイミャク ショウコウ グン カンジャ ノ
タヨウ ナ ヒョウゲン ガタ ニ ツイテ
著者
市川 麻理
発行年
2017-03-10
URL
http://hdl.handle.net/10422/00012264
氏
名 市川 麻理
学
位
の
種
類 博士(医学)
学
位
記
番
号 博士甲第774号
学 位 授 与 の 要 件 学位規則第4条第1項
学 位 授 与 年 月 日 平成29年 3月10日
学 位 論 文 題 目 Phenotypic Variability of ANK2 Mutations in Patients
With Inherited Primary Arrhythmia Syndromes
(ANK2 変異を有する遺伝性特発性不整脈症候群患者の多様な
表現型について)
審
査
委
員 主査 教授 松浦 博
副査 教授 扇田 久和
副査 教授 田中 俊宏
別 紙 様 式
3
(課程博士 •論文博士共用)論 文 内 容 要 旨
& 整 理 番 号 "7 Q 〇 (ふ り が な ) (いちかわまり)
1
〇
c
氏 名 市 川 麻 理学位論文題目
Phenotypic Variability of
A N K 2Mutations in Patients With Inherited Primary
Arrhythmia Syndromes.
( A N K 2変異を有する遺伝性特發性不整脈症候 群患者の多様な表現型について) 【目的】 A N K 2はAnkyrin-B
をコードしている。Ankyrin-B
は、細胞肯格と細胞膜を結ぶ重要な 機能 を持 つ蛋白で あ り、心 館 細 胞 に お い て 種 々 のion charmel/exchanger
を細胞膜に固 定 ま た は 安 定 化 さ せ る 役 割 を 担 っ て い る 。 当 初 、A N K 2 変 異 はQ T
延 長 症 候 群(LQTS)type4
の原因遺伝子として報告されたが、その後、洞不全症候群(SSS)
から心室 性不整脈まで多様な不整脈も引き起こすことが報告され、現 在 は 、幅広い臨床所見を 示す疾患 群 として 、Ankyrin-B syndrom e
と呼ばれている。 しかし、 変異症例の 報告数 は 少 な く 、その臨床所見は未だ明らかになっていない。 また、過去の報告症例 は 大 部 分 が ヨ ー ロ ッ パ 系 民 族 で あ り 、 日本人症例の報告はない。 そ の 一 因 と し て 、A
扁 は4 5
ものエクソンから成る巨大な遺伝子であるため、従 來 のSanger
法で変異 を検索するには大き過ぎたことが挙げられる。 しかし、近年の次世代シークエンサー(NGS)
の進歩により、多くの遺伝子を短時間で検索することが可能になった。 本研究 では、遺伝性特発性不整脈症候群(IPAS)
に お け る 況2
変異の割合や、その臨床所見 を検討することを目的に、主 要 な 不 整 脈 遺 伝 子 に 変 異 が 同 定 さ れ な か っ たIPA S
患者 を対象に、N G S
を 用 い て 変 異 の 検 索 を 行 っ た 。 【方 法 】 対象 は 、遺伝子検査目的に滋賀医科大学/京都大学もしくは国立循環器病研究センタ 一 に 紹 介 さ れ たIPA S
患者の うち、主 要 な 不 整 脈 遺 伝 子 に 変 異 を 同 定 し な か っ た535
名 。D N A
は、対象者の末梢血白血球から抽出した。3 25
例 は 、 当 大 学 に てN G S
を用 い てtargeted gene sequencing
を行い、2 1 0
例 は 国 立 循 環 器 病 研 究 セ ン タ ー に てwhole-
exome-sequencing
を行なった。 得 ら れ たvariant
のうち、5
つ のpublic database
全てに お い てminor allele ftequency(MAF)<0.005
のものを変異と定義した。 変異の重症度 は、4
つの予測ソフトで評価した。必 況2
変 異 と 臨床データについて、比較検討を行 なった。 【結 果 】535
例 のIPAS
症 例 の う ち12
例(2.2%)
に、7
つ の A N K 2 変異を同定した。こ れらはA N K 2 (備考) 1 . 論 文内容要旨は、研 究 の 目 的 •方 法 •結 果 •考 察 •結 論 の 順 に 記 載 し 、 2 千字 程度でタイプ 等 を 用 い て 印 字 す る こ と 。 2 . ※ 印 の 欄 に は 記 入 し な い こ と 。7 82
別 紙 様 式3
の2
(課程博士 • 論文博士共用) (続紙) 遺 伝 子 全 体 に 分 布 し て お り 、複 数 の 予 測 ソ フ ト でdam aging
と推定された。1 2
例の A N K 2変 異 症 例 は 、LQTS
、 ブルガダ症候群(BrS)
、S S S
など種々の表現型を示してい た。1 2
例 中8
例 に 失神歴 があり、そ のうち
5例 でtorsades depointe(TdP)/
心室細動(VF)
を検出し、2
例 に 心 臓 電 気 生 理 学 的 検 査 でV F
が誘発された。1 2
例 中8
例に徐脈を認 め、男 性 患 者5
例は金員徐脈を呈していた。12
例 全 員 、心臓の構造的異常は認めなか った。1 2
例 中8
例 のL Q T S
患 者 の う ち7
例 は 、エビネフリン負荷テストや薬剤など 何 ら か のQ T
延 長 因 子 の 存 在 下 で はQ T
延長を示 した が、平 常 時 のQ T
時間はほぼ正 常範囲内であった。特 に 、そ の う ち4
例 のLQTS
患 者 は 、T d P
のエピソード前後での み 顕 著 なQ T
延 長を示していた。1 2
例 中7
例 が 、突 然 死 や失 神、徐脈などの家族歴を 有していた。1 2
例 中10
例が成人後の発症であった。 【考 察 】535
例 の 日 本 人IPA S
患 者 中1 2
例 、2.2%
に 変 異 を 同 定 し 、その表現型は、ヨ ー ロッパ系民族での報告と同様、LQTS, BrS
、SS S
など多様であった。各表現型を示す 機 序 は ま だ 明 らかで ないが、Ankyrin-B
は、Nachannel
、Na/Ca exchanger
など、B rS
やL Q T S
と 関わ る 種々の 膜タンパク と細 胞膜 との アダ プタ ーと して 働い てお り、A N K 2 変異によりそれらの膜タンパクの働きに影響を与えるものと推測された。 臨床所 見 として 、A N K 2 変 異 症 例1 2
例 中7
例で心室性不整脈が検出されており、加え て、心 室 性 不 整 脈 が 検 出 さ れ て い な い 残 り の5
例 の う ち2
例 に 、突然死の家族歴があ った。 これらより、 変 異 がT d P
やV F
などの致死的不整脈と関連している可能 性が示唆 され た 。 また、8
例 のL Q T S
中7
例 が潜在 性で あり 、エ ビネフリン、低カ リ ウ ム 血 症 、徐脈な どQ T
延 長 因 子 の 存 在 下 で はQ T
延 長 を 認 め た が 、そ れ ら の 因 子 が 取 り 除 か れ る とQT
時間は正常化した(443±37ms)
。加 え て 、診 断 に 至っ た平 均年 齢も 、39±17
歳と典型的 な 先 天 性L Q T S
と比較して遅く、二 次 性L Q T S
として矛盾しない結果であった。最近 の我々の研究から、二 次 性L Q T S
中 の 潜 在 性 遺 伝 性LQ TS
の頻度が比較的高いことが 分 か っ て お り 、本研究の結果 と合わ せ 、メ7VX2
が 二 次 性L Q T S
の原因遺伝子である可 能性が考えられた。 【結 論 】様 々 な 表 現 型 の
IP A S
患 者 か ら 、A N K 2 変異が同定された。Ankyrin-B syndrome
は、IPAS
、 中 で も 心 室 性 不 整 脈 例 や 二 次 性L Q T S
例 に お い て 、鑑別診断として重要であ る0
別 紙 様 式 8 (課 程 博 士 •論 文 博 士 共 用 )