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Phenotypic Variability of ANK2 Mutations in Patients With Inherited Primary Arrhythmia Syndromes.

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Academic year: 2021

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(1)

Phenotypic Variability of ANK2 Mutations in

Patients With Inherited Primary Arrhythmia

Syndromes.

その他の言語のタイ

トル

ANK2変異を有する遺伝性特発性不整脈症候群患者の

多様な表現型について

ANK2 ヘンイ ヲ ユウ スル イデン セイ トクハツ

セイ フ セイミャク ショウコウ グン カンジャ ノ

タヨウ ナ ヒョウゲン ガタ ニ ツイテ

著者

市川 麻理

発行年

2017-03-10

URL

http://hdl.handle.net/10422/00012264

(2)

名 市川 麻理

類 博士(医学)

号 博士甲第774号

学 位 授 与 の 要 件 学位規則第4条第1項

学 位 授 与 年 月 日 平成29年 3月10日

学 位 論 文 題 目 Phenotypic Variability of ANK2 Mutations in Patients

With Inherited Primary Arrhythmia Syndromes

(ANK2 変異を有する遺伝性特発性不整脈症候群患者の多様な

表現型について)

員 主査 教授 松浦 博

副査 教授 扇田 久和

副査 教授 田中 俊宏

(3)

別 紙 様 式

3

(課程博士 •論文博士共用)

論 文 内 容 要 旨

& 整 理 番 号 "7 Q 〇 (ふ り が な ) (いちかわまり)

1

c

氏 名 市 川 麻 理

学位論文題目

Phenotypic Variability of

A N K 2

Mutations in Patients With Inherited Primary

Arrhythmia Syndromes.

( A N K 2変異を有する遺伝性特發性不整脈症候 群患者の多様な表現型について) 【目的】 A N K 2

Ankyrin-B

をコードしている。

Ankyrin-B

は、細胞肯格と細胞膜を結ぶ重要な 機能 を持 つ蛋白で あ り、心 館 細 胞 に お い て 種 々 の

ion charmel/exchanger

を細胞膜に固 定 ま た は 安 定 化 さ せ る 役 割 を 担 っ て い る 。 当 初 、A N K 2 変 異 は

Q T

延 長 症 候 群

(LQTS)type4

の原因遺伝子として報告されたが、その後、洞不全症候群

(SSS)

から心室 性不整脈まで多様な不整脈も引き起こすことが報告され、現 在 は 、幅広い臨床所見を 示す疾患 群 として 、

Ankyrin-B syndrom e

と呼ばれている。 しかし、 変異症例の 報告数 は 少 な く 、その臨床所見は未だ明らかになっていない。 また、過去の報告症例 は 大 部 分 が ヨ ー ロ ッ パ 系 民 族 で あ り 、 日本人症例の報告はない。 そ の 一 因 と し て 、

A

扁 は

4 5

ものエクソンから成る巨大な遺伝子であるため、従 來 の

Sanger

法で変異 を検索するには大き過ぎたことが挙げられる。 しかし、近年の次世代シークエンサー

(NGS)

の進歩により、多くの遺伝子を短時間で検索することが可能になった。 本研究 では、遺伝性特発性不整脈症候群

(IPAS)

に お け る 況

2

変異の割合や、その臨床所見 を検討することを目的に、主 要 な 不 整 脈 遺 伝 子 に 変 異 が 同 定 さ れ な か っ た

IPA S

患者 を対象に、

N G S

を 用 い て 変 異 の 検 索 を 行 っ た 。 【方 法 】 対象 は 、遺伝子検査目的に滋賀医科大学/京都大学もしくは国立循環器病研究センタ 一 に 紹 介 さ れ た

IPA S

患者の うち、主 要 な 不 整 脈 遺 伝 子 に 変 異 を 同 定 し な か っ た

535

名 。

D N A

は、対象者の末梢血白血球から抽出した。

3 25

例 は 、 当 大 学 に て

N G S

を用 い て

targeted gene sequencing

を行い、

2 1 0

例 は 国 立 循 環 器 病 研 究 セ ン タ ー に て

whole-

exome-sequencing

を行なった。 得 ら れ た

variant

のうち、

5

つ の

public database

全てに お い て

minor allele ftequency(MAF)<0.005

のものを変異と定義した。 変異の重症度 は、

4

つの予測ソフトで評価した。必 況

2

変 異 と 臨床データについて、比較検討を行 なった。 【結 果 】

535

例 の

IPAS

症 例 の う ち

12

(2.2%)

に、

7

つ の A N K 2 変異を同定した。こ れらはA N K 2 (備考) 1 . 論 文内容要旨は、研 究 の 目 的 •方 法 •結 果 •考 察 •結 論 の 順 に 記 載 し 、 2 千字 程度でタイプ 等 を 用 い て 印 字 す る こ と 。 2 . ※ 印 の 欄 に は 記 入 し な い こ と 。

(4)

7 82

別 紙 様 式

3

2

(課程博士 • 論文博士共用) (続紙) 遺 伝 子 全 体 に 分 布 し て お り 、複 数 の 予 測 ソ フ ト で

dam aging

と推定された。

1 2

例の A N K 2変 異 症 例 は 、

LQTS

、 ブルガダ症候群

(BrS)

S S S

など種々の表現型を示してい た。

1 2

例 中

8

例 に 失神歴 があり、そ の

うち

5例 で

torsades depointe(TdP)/

心室細動

(VF)

を検出し、

2

例 に 心 臓 電 気 生 理 学 的 検 査 で

V F

が誘発された。

1 2

例 中

8

例に徐脈を認 め、男 性 患 者

5

例は金員徐脈を呈していた。

12

例 全 員 、心臓の構造的異常は認めなか った。

1 2

例 中

8

例 の

L Q T S

患 者 の う ち

7

例 は 、エビネフリン負荷テストや薬剤など 何 ら か の

Q T

延 長 因 子 の 存 在 下 で は

Q T

延長を示 した が、平 常 時 の

Q T

時間はほぼ正 常範囲内であった。特 に 、そ の う ち

4

例 の

LQTS

患 者 は 、

T d P

のエピソード前後での み 顕 著 な

Q T

延 長を示していた。

1 2

例 中

7

例 が 、突 然 死 や失 神、徐脈などの家族歴を 有していた。

1 2

例 中

10

例が成人後の発症であった。 【考 察 】

535

例 の 日 本 人

IPA S

患 者 中

1 2

例 、

2.2%

に 変 異 を 同 定 し 、その表現型は、ヨ ー ロッパ系民族での報告と同様、

LQTS, BrS

SS S

など多様であった。各表現型を示す 機 序 は ま だ 明 らかで ないが、

Ankyrin-B

は、

Nachannel

Na/Ca exchanger

など、

B rS

L Q T S

と 関わ る 種々の 膜タンパク と細 胞膜 との アダ プタ ーと して 働い てお り、A N K 2 変異によりそれらの膜タンパクの働きに影響を与えるものと推測された。 臨床所 見 として 、A N K 2 変 異 症 例

1 2

例 中

7

例で心室性不整脈が検出されており、加え て、心 室 性 不 整 脈 が 検 出 さ れ て い な い 残 り の

5

例 の う ち

2

例 に 、突然死の家族歴があ った。 これらより、 変 異 が

T d P

V F

などの致死的不整脈と関連している可能 性が示唆 され た 。 また、

8

例 の

L Q T S

7

例 が潜在 性で あり 、エ ビネフリン、低カ リ ウ ム 血 症 、徐脈な ど

Q T

延 長 因 子 の 存 在 下 で は

Q T

延 長 を 認 め た が 、そ れ ら の 因 子 が 取 り 除 か れ る と

QT

時間は正常化した

(443±37ms)

。加 え て 、診 断 に 至っ た平 均年 齢も 、

39±17

歳と典型的 な 先 天 性

L Q T S

と比較して遅く、二 次 性

L Q T S

として矛盾しない結果であった。最近 の我々の研究から、二 次 性

L Q T S

中 の 潜 在 性 遺 伝 性

LQ TS

の頻度が比較的高いことが 分 か っ て お り 、本研究の結果 と合わ せ 、メ

7VX2

が 二 次 性

L Q T S

の原因遺伝子である可 能性が考えられた。 【結 論 】

様 々 な 表 現 型 の

IP A S

患 者 か ら 、A N K 2 変異が同定された。

Ankyrin-B syndrome

は、

IPAS

、 中 で も 心 室 性 不 整 脈 例 や 二 次 性

L Q T S

例 に お い て 、鑑別診断として重要であ る

0

(5)

別 紙 様 式 8 (課 程 博 士 •論 文 博 士 共 用 )

学 位 論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨

整理番号 7 8 2 氏 名 市 川 麻 理 論文審査委員 (学位論文審査の結果の要旨) ※ 明 朝 体1 1 ポイント、 6 0 0字以内で作成のこと 本 論 文 で は 、A N K 2遗伝 子 変 異 を 有 す る 迫 ;伝 性 特 発 性 不 整 脈 症 候 群( I P A S )患者の表現 型 に つ い て 検 討 を 行 い 、以下の点を明らかにした。 1)日 本 人I P A S患 者 5 3 5 例 中1 2例 (2 . 2 % ) に、7 つ の A N K 2 遗 伝 子 変 異 を 同 定 し た 。 2) そ の 表 現 型 は 、 こ れ ま で の ヨ ー ロ ッ パ 系 民 族 で の 報 告 と 同 様 に 、Q T延 長 症 候 群 ( L Q T S ) 、ブ ル ガ ダ 症 候 群 、特 発 性 心 室 細 動 、洞 不 全 症 候 群 な ど 、 多様であった。 3) A N K 2遗 伝 子 変 異 を 有 し て い た L Q T S 患 者 8 例 中7例 が 潜 在 性 で あ り 、エビネフリン や 薬 剤 な ど 心 電 図Q T時 間 の 延 長 因 子 の 存 在 下 で はQ T延 長 を 認 め た が 、それらの因 子 が 取 り 除 か れ る とQ T時間は正常化していた。 診断に至った平均年齢も典型的な先 天 性L Q T Sと比較して高く、A N K 2造 伝 子 が 二 次 性L Q T Sの原因造伝子である可能 性 が 考 え ら れ た 。 4) A N K 2遗 伝 子 変 異 症 例 1 2 例 中7例 で 心 室 性 不 整 脈 が 検 出 さ れ て お り 、失神や心室性 不 整 脈 が 検 出 さ れ て い な い 残 り の 5 例 中 2 例 に お い て も 、突然死の家族歴があった。 これらより、A N K 2遗伝 子 変 異 が 致 死 的 心 室 性 不 整 脈 と 関 連 し て い る 可 能 性 が 示 唆 さ れた。 本 論 文 は 、A N K 2遗 伝 子 変 異 と 二 次 性 L Q T S や 心 室 性 不 整 脈 と の 関 連 に つ い て 新 た な 知 見 を 与 え た も の で あ り 、 ま た 最 終 試 験 と し て 論 文内容に関連した試問を実施したところ合 格 と 判 断 さ れ た の で 、博 士 (医学) の学位論文に値するものと認められた。 (総字数 5 8 9 字)

参照

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