学位論文の要旨
Prevalence of obstructive sleep apnea determined by the WatchPAT in
non-obese Japanese patients with poor glucose control of type 2 diabetes
(血糖コントロール不良 2 型糖尿病の非肥満患者における
WatchPAT を用いた睡眠時無呼吸症候群の有病率)
Minori Shinoda
篠田 みのり
Endocrinology and Metabolism
Yokohama City University Graduate School of Medicine
横浜市立大学 大学院医学研究科 医科学専攻
分子内分泌・糖尿病内科学
( Doctoral Supervisor：Yasuo Terauchi, Professor )
（ 指導教員：寺内康夫教授 ）
学位論文の要旨
Prevalence of obstructive sleep apnea determined by the WatchPAT in non-obese Japanese patients with poor glucose control of type 2 diabetes
(血糖コントロール不良 2 型糖尿病の非肥満患者における WatchPAT を用いた睡眠時無呼 吸症候群の有病率) ◇◇◇◇・・・・・・・・・・・・・・・本文・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1. 序論 本邦における糖尿病患者数は，生活習慣と社会環境の変化に伴って急速に増加しており，と りわけ糖尿病患者のほとんどを占める 2 型糖尿病では生活習慣の欧米化が発症に大きく寄 与している．生活習慣病と密接に関連が示唆されている睡眠時無呼吸症候群は，糖尿病の発 症リスクになりうるだけでなく，糖尿病自体が睡眠時無呼吸症候群を増悪させうるとして， 昨今注目を集めており，国際糖尿病連合も 2 型糖尿病と睡眠時無呼吸症候群の双方向性の 検査や診断を行うべきであると提唱している（Shaw et al. , 2008）．閉塞性睡眠時無呼吸症 候群（Obstructive Sleep Apnea：以下 OSA）とは，夜間睡眠時に気道が虚脱し，完全ある いは不完全に閉塞あるいは狭窄する病態であり，臨床症状としては，日中の傾眠，夜間頻尿， 全身倦怠感，集中力の減退，起床時の頭痛等の自覚症状が挙げられる．その診断のゴールド スタンダートは終夜睡眠ポリグラフィ（polysomnography：以下 PSG）であり，睡眠中の 睡眠状態や呼吸状態を連続的に記録し，正確な診断を行うことが出来る．しかし、高額な機 器が必要で、検査が煩雑であり，患者負担がかかるため，特定の施設でしか施行することが 出来ない．それに伴い，OSA の 85%以上が未診断との報告もあり，特に 2 型糖尿病におけ る睡眠時無呼吸症候群の有病率についての報告例は少ない．また，睡眠時無呼吸症候群は肥 満が最大のリスク因子として知られているが（Coltman et al. , 2000; Leong et al. , 2013）， 日本人は欧米人と比較すると明らかに肥満症が少ない．さらに，日本を含めたアジア人種で
は肥満とOSA との関連は必ずしも多くない（Kono et al. , 2007）．OSA を増悪させる肥満
以外の他の因子の存在が，我々日本人特有の要因として，影響を与えていると推測される． 2. 検査機器と方法
＜検査機器＞末梢動脈波測定法（peripheral artery tonometry：以下 PAT）という指先の 末梢動脈波を精度良く測定することで睡眠検査を可能とした簡易検査機器である
「WatchPAT」（Itamar Medical 社製：イスラエル）を用いた（Chouraqui et al. , 2002）．①PAT プローブ，②血中酸素飽和度を検出するオキシメータセンサ，③いびき・ 体位センサ（一体型）を対象者の片手の指先及び胸壁に装着し，終夜検査を行った．これ により，5 つの生理学的所見を得られ（末梢動脈波，血中酸素飽和度，心拍数，活動量， 体位），睡眠時無呼吸症候群の診断基準である無呼吸低呼吸指数（Apnea-Hypopnea Index：以下 AHI）を評価した． ＜方法＞満 18 歳以上の 2 型糖尿病で，血糖コントロール目的に入院した患者を対象とし た．高血糖による検査結果への影響を避けるため，ある程度血糖値が安定した段階に， WatchPAT を一晩装着した．また，非肥満患者における OSA に対するリスク因子のオッズ 比を評価するため，多重ロジスティック回帰分析を行った． 3. 結果 全体200 名の 2 型糖尿病患者であり，男性 129 名（平均年齢 59.6±13.5 歳，平均 BMI 26.0±4.9 kg/m2），女性71 名（平均年齢 61.1±13.9 歳，平均 BMI 26.7±5.7 kg/m2）だ った． OSA の診断基準は AHI が 5/時間以上の場合に相当し，本研究ではそれを基に診断 した睡眠時無呼吸症候群を有する割合は全体の80.5%にのぼった．また，肥満度を示す体
格指数であるBody Mass Index（以下 BMI）別での有病率は，それぞれ BMI<20kg/m2で
は38.9%（18 名中 7 名），20 kg/m2≦BMI<25 kg/m2では73.5%（68 名中 50 名），25 kg/m2≦BMI<30 kg/m2では86.5%（74 名中 64 名），BMI≧30 kg/m2では97.5%（40 名 中39 名）だった．睡眠時無呼吸症候群は，特に BMI 25 kg/m2を超えると有病率だけでな く，重症度も増悪を認めた．さらに，非肥満（BMI<25 kg/m2）糖尿病患者におけるOSA の有病率は，66.3%と高率であり，血清中性脂肪値が OSA との関連を認めた（オッズ比： 1.01, 95%信頼区間：1.00-1.02, P=0.042）． 4. 考察 本研究では，2 型糖尿病患者の 80.5%に OSA の合併を認めた．既に報告されているアジア
における結果では，香港で53.9%（Lam et al. , 2010），中国で 60%（Zhang et al. ,
2016），北京で 66.7%（Zhang et al. , 2015）, 日本における 45.4%や 77.5%, 81%
（Furukawa et al. , 2013; Kashine et al. , 2010; Harada et al. , 2012）であり，比較的高 値の結果であった．この相違は，OSA の発症及び重症化にも影響を与えるとされる高齢や HbA1c 高値（Russell and Duntley, 2011; Pillai et al. , 2011）が，本研究では目立ったこ
とが影響していると考えられた． また，肥満の基準である BMI が 25 kg/m2を超える
と，有病率増加のみならず，OSA の重症化も伴い，既存の日本人のデータと同様な結果で あった（剣持，2006）．
さらに，肥満のない患者においても66.3%と高率に合併を認めた．肥満以外に OSA に影響 を与えている因子として，腹部における内臓脂肪の蓄積の関与が考えられた．アジア人では， 2 型糖尿病の要因として内臓脂肪蓄積が挙げられ（Araneta et al. , 2005），さらに OSA と の関連も示唆されている（Amin et al. , 2017）．内臓脂肪の蓄積自体が OSA 及び 2 型糖尿
病の双方と関連していると考えられ，単に数字として体重やBMI のみで推し量るのではな く，内臓脂肪割合についても注目する必要があると思われた．また，内臓脂肪増加と中性脂 肪高値との関連も示唆されており（Taniguchi et al. , 2000），今後内臓脂肪蓄積，インスリ ン抵抗性とOSA 及び TG 値について検討していきたい． 今回使用したWatchPAT は PSG と比較して AHI の感度・特異度ともに遜色ない結果が示 されており（Gan et al. , 2017），簡便に使用できることから，依然として，未診断率の高い 日本では，WatchPAT といった簡易睡眠評価装置を用いて，非肥満も含めた 2 型糖尿病患 者に対して今後積極的に睡眠時無呼吸症候群の検査を施行すべきであると考えられた． ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・◇◇◇◇ 引用文献
Amin, A. , Ali, A. , Altaf, Q.A. , Piya, M.K. , Barnett, A.H. , Raymond, N.T. , and Tahrani, A.A.（2017），Prevalence and associations of obstructive sleep apnea in South Asians and White Europeans with type 2 Diabetes: A Cross-Sectional Study，J Clin Sleep Med，13， 583-589.
Araneta, M.R. , and Barrett-Connor, E.（2005），Ethnic differences in visceral adipose tissue and type 2 diabetes: Filipino, African-American, and white women，Obes Res， 13，1458-1465.
Chouraqui, P. , Schnall, R.P. , Dvir, I. , Rozanski, A. , Qureshi, E. , Arditti, A. , Saef, J. , Feigin, P.D. , and Sheffy, J.（2002），Assessment of peripheral artery tonometry in the detection of treadmill exercise-induced myocardial ischemia，J Am Coll Cardiol，40， 2195-2200.
Coltman, R. , Taylor, D.R. , Whyte, K. , and Harkness, M.（2000），Craniofacial form and obstructive sleep apnea in Polynesian and Caucasian men，Sleep，23，943-950. Furukawa, S. , Saito, I. , Yamamoto, S. , Miyake, T. , Ueda, T. , Niiya, T. , Torisu, M. , Kumagi, T. , Sakai, T. , Minami, H. , Miyaoka, H. , Sakurai, S. , Matsuura, B. , Onji, M. ,
and Tanigawa, T.（2013）， Nocturnal intermittent hypoxia as an associated risk factor for microalbuminuria in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus ，Eur J Endocrinol，169，239-246.
Gan, Y.J. , Lim, L. , and Chong, Y.K.（2017），Validation study of WatchPat 200 for diagnosis of OSA in an Asian cohort，Eur Arch Otorhinolaryngol，274，1741-1745. Harada, Y. , Oga T. , Chin, K. , Takegami, M. , Takahashi, K. , Sumi, K. , Nakamura, T., Nakayama, Y. , Minami, I. , Horita, S. , Oka, Y. , Wakamura, T. , Fukuhara, S. , Mishima, M. , and Kadotani, H.（2012）， Differences in relationships among sleep apnoea, glucose level, sleep duration and sleepiness between persons with and without type 2 diabetes，J. Sleep Res，21，410–418．
Kashine, S. , Kishida, K. , Funahashi, T. , Nakagawa, Y. , Otuki, M. , Okita, K. , Iwahashi, H. , Kihara, S. , Nakamura, T. , Matsuzawa, Y. , and Shimomura, I. （ 2010 ）， Characteristics of sleep-disordered breathing in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus，Metabolism，59，690-696
剣持 睦（2006）．睡眠時無呼吸症候群と肥満．JOHNS．Vol.22，東京医学社，東京，pp799
−802．
Kono, M. , Tatsumi, K. , Saibara, T. , Nakamura, A. , Tanabe, N. , Takiguchi, Y. , and Kuriyama, T. （ 2007 ）， Obstructive sleep apnea syndrome is associated with some components of metabolic syndrome，Chest，131，1387-1392.
Lam, D.C. , Lui, M.M. , Lam, J.C. , Ong, L.H. , Lam, K.S. , and Ip, M.S.（2010），Prevalence and recognition of obstructive sleep apnea in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus，Chest，138，1101-1107.
Leong, W.B. , Arora, T. , Jenkinson, D. , Thomas. A. , Punamiya, V. , Banerjee, D. , and Taheri, S.（2013），The prevalence and severity of obstructive sleep apnea in severe obesity: the impact of ethnicity，J Clin Sleep Med，9，853-858.
Pillai, A. , Warren, G. , Gunathilake, W. , and Idris, I.（2011），Effects of sleep apnea severity on glycemic control in patients with type 2 diabetes prior to continuous positive airway pressure treatment，Diabetes Technol Ther，13，945-949.
Russell, T. , and Duntley, S.（2011），Sleep disordered breathing in the elderly，Am J Med，124，1123-1126.
Shaw, J.E. , Punjabi, N.M. , Wilding, J.P. , Alberti, K.G. , and Zimmet, P.Z.（2008），Sleep-disordered breathing and type 2 diabetes: a report from the International Diabetes Federation Taskforce on Epidemiology and Prevention，Diabetes Res Clin Pract，81， 2-12.
Taniguchi, A. , Fukushima, M. , Sakai, M. , Kataoka, K. , Nagata, I. , Doi, K. , Arakawa, H. , Nagasaka, S. , Tokuyama, K. , and Nakai, Y.（2000），The role of the body mass index and triglyceride levels in identifying insulin-sensitive and insulin-resistant variants in Japanese non-insulin-dependent diabetic patients，Metabolism，49，1001-1005. Zhang, P. , Zhang, R. , Zhao, F. , Heeley, E. , Chai-Coetzer, C.L. , Liu, J. , Jing, B. , Han, P. , Li, Q. , Sun, L. , Li, Y. , Dong, S. , Jiang, X. , Zhang, C. , Lu, J. , Guo, X. , Guo, L. , Mcevoy, R.D. , and Ji, L.（2016），The prevalence and characteristics of obstructive sleep apnea in hospitalized patients with type 2 diabetes in China，J Sleep Res，25，39-46. Zhang, R. , Guo, X. , Guo, L. , Lu, J. , Zhou, X. , and Ji, L.（2015），Prevalence and associated factors of obstructive sleep apnea in hospitalized patients with type 2 diabetes in Beijing, China J Diabetes，7，16-23.
論文目録 Ⅰ 主論文
Prevalence of obstructive sleep apnea determined by the WatchPAT in non-obese Japanese patients with poor glucose control of type 2 diabetes
Shinoda, M. , Yamakawa, T. , Takahashi, K. , Nagakura, J. , Suzuki, J. , Sakamoto, R. , Kadonosono, K. , and Terauchi, Y.：
Endocrine Practice, Vol. 25, No. 2, 2019
Ⅱ 参考文献
Association of usual sleep quality and glycemic control in type 2 diabetes in Japanese：A cross sectional study. Sleep and Food Registry in Kanagawa (SOREKA) Sakamoto, R. , Yamakawa, T. , Takahashi, K. , Suzuki, J. , Matsuura Shinoda, M. , Sakamaki, K. , Danno, H. , Tsuchiya, H. , Waseda, M. , Takano, T. , Minagawa, F. , Takai, M. , Masutani, T. , Nagakura, J. , Shigematsu, E. , Ishikawa, M. , Nakajima, S. , Kadonosono, K. , and Terauchi, Y.：
