はじめに
海 外 で は 経 口 避 妊 薬（
OC ; oral contraceptives
，低 用量ピル）として使用されている女性ホルモン剤が，年以降，日本では月経困難症の治療薬（
LEP ; low-dose estrogen progestin）として保険適用され，その服用者
は増加の一途をたどっている．これらはOC
とともに広 く処方され，避妊のみならず月経調整，月経痛や月経過 多の改善，月経前症候群の症状改善などの目的で，多数 の女性に使用されている．こうしたなか，日本ではあま り知られていなかった女性ホルモン剤に起因した血栓塞 栓症による死亡例が報告されたことから，厚生労働省は 医療関係者などに注意喚起するように製薬会社に指示 し，現在はOC
・LEP
ともに患者携帯カードが義務づけ られるまでになった［ ， ］．本稿では，わが国におけ るOC
・LEP
の副作用としての血栓塞栓症の現況を紹介 する．．OC の効果と副作用
OC
の最も重要な効用は避妊効果であるが，いくつも の副効用が報告されている．すなわち，子宮内膜症，月 経困難症，過多月経，貧血，卵巣癌，子宮体癌，大腸癌，骨粗鬆症，ニキビ，良性卵巣疾患等に対するメリットで ある．
OC
自体は自由診療であるが， 年以降，日本 ではLEP（OC
と本質的には同じ）が月経困難症（子宮 内膜症）の治療薬として保険適用されていることはすで に述べたとおりである．しかし，その一方で生命にかか わる副作用は循環器系障害，とくに肺塞栓症（pulmonaryembolism ; PE）/深部静脈血栓症（deep vein thrombo- sis ; DVT）等の静脈血栓塞栓症（VTE ; venous throm- boembolism），心筋梗塞，虚血性脳梗塞あるいは出血性
脳梗塞（脳卒中）等の動脈血栓塞栓症（
ATE ; arterial embolism and thrombosis）に関するものである［ ］．
．わが国における OC 使用に起因する血栓塞栓症 の現況
OC
と血栓塞栓症関連の報告は， 年Jordan
によ りLancet
誌に初めて公表されて以降［ ］， 年代か ら英米を中心に第 世代OC（ノルエチンドロン系）が VTE
を誘発することが注目され，エストロゲン量の低 用量化が進められた．しかし， 〜 年代になって第 世代OC
（デソゲストレル等）が第 世代OC
および 第 世代OC（レボノルゲストレル等）と比べ VTE
の 発症率が高いことが報告され［ ， ］，さらには 年 代になり，第 世代OC（ドロスピレノン）の VTE
リ スクについて米国で問題が提起された［ ］．これまで に多くの疫学的調査が行われてきたが，研究方法によっ てVTE
リスクが異なっているため，はっきりとした見 解は明らかになっていない．したがって，現時点では，第 世代・第 世代
OC
は第 世代・第 世代OC
よりVTE
リスクは低いもののATE
リスクに差はなく［ ―］，含有するエストロゲン量が少ない程
VTE
リスクも 低くなるものと推論される［ ］．なお，プロゲスチン 単剤では，基本的にはVTE
もATE
もリスクは増加しな い．しかし，日本人における
OC
使用に関連した血栓塞栓 症の実態は不明であるため，今回われわれは独立行政法 人医薬品医療機器総合機構の医薬品の副作用に関する データベースを用いて 年 月以降 年 月までに 報告されたOC
使用に関連した血栓塞栓症（VTEおよ びATE）の実態およびそのリスクを評価した［ ― ］．
本調査は，厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研 究事業および同難治性疾患政策研究事業の研究費を用い て行った．
その結果， 年間に 件の報告を抽出した．その内 訳は，
VTE
件，ATE
件，部位不明の血栓症 件でわが国における女性ホルモン剤使用に関連する 血栓塞栓症の現況
小林 隆夫
），杉浦 和子
））浜松医療センター名誉院長
）名古屋市立大学看護学部性生殖看護学・助産学
連絡先：小林隆夫，浜松医療センター
〒 ― 浜松市中区富塚町
TEL ： ― ― FAX： ― ―
E-mail：[email protected]
あった．VTEでは，DVTと
PE
が最も多く ．％（DVT の み が 件，PEの み が 件，PEとDVT
の 合 併 が 件）を占めており，脳静脈血栓症は ．％（ 件），そ の他の静脈血栓症が 件であった．ATEでは，脳梗塞 が最も多く ．％（ 件）で，冠動脈疾患は 件，そ の他の動脈血栓症が 件であった．OC世代別では，第世代
OC
が最も多く 件，次いで第 世代OC
が 件，第 世代OC
が 件，第 世代OC
が 件であっ た．一方，プロゲスチン単剤では，ジエノゲストが 件で，他のプロゲスチンの発症報告はなかった（表 ― ， 表 ― ）［ ， ］．なお，血栓塞栓症の報告数は年々 増加しているが，とくに 年以降の増加が著しく，
年の 件に対し 年は 件であった．
件の血栓塞栓症例のうち，服用期間が判明してい る 件における服用期間別の発症数をすべての血栓塞 栓症でみると，OC服用開始 日以内の発症は ．％で あり，服用開始 日以内の発症が ．％， 日以内の 発症が ．％であった．そのうちとくに 日以内の発症
表 ― わが国の 年から 年における OC およびプロゲスチン単剤使用者の血栓塞栓症発症報告数
薬剤の種類
静脈血栓塞栓症（VTE）
深部静脈血栓症
（DVT）のみ
肺塞栓症
（PE）のみ
PE＋DVT
脳静脈 血栓症その他の 静脈血栓症
すべての
VTE
全てのOC
及びプロゲスチン単剤OC
μ g EE
とノルエチステロン合剤（ 相性）（第 世代
OC）
―
μ g EE
とレボノルゲストレル合剤（第 世代
OC
）μ g EE
とデソゲストレル合剤（第 世代
OC）
μ g EE
とドロスピレノン合剤（第 世代
OC）
上記以外の
OC
プロゲスチン単剤
ジエノゲスト 上記以外のプロゲスチン
OC : oral contraceptives ; EE：エチニルエストラジオール；上記以外の OC： ― μ g
メストラノールとノルエチステロン 合剤，μ g EE
とノルゲストレル合剤，μ g EE
とノルエチステロン合剤（相性）；上記以外のプロゲスチン：ノルエチス テロン，レボノルゲストレル，レボノルゲストレル含有子宮内器具；その他の静脈血栓症：門脈，網膜静脈，頸静脈，鎖骨 下静脈，脾静脈，肝静脈，腎静脈および部位不明の静脈血栓症 （文献 ， より引用して作成）表 ― わが国の 年から 年における OC およびプロゲスチン単剤使用者の血栓塞栓症発症報告数
薬剤の種類
動脈血栓塞栓症（ATE）
部位不明の 血栓塞栓症
すべての 血栓塞栓症 脳梗塞 冠動脈疾患 その他の
動脈血栓症
すべての
ATE
全ての
OC
及びプロゲスチン単剤 §OC
μ g EE
とノルエチステロン合剤（ 相性）（第 世代
OC
）―
μ g EE
とレボノルゲストレル合剤（第 世代
OC）
μ g EE
とデソゲストレル合剤（第 世代
OC）
μ g EE
とドロスピレノン合剤（第 世代
OC）
上記以外の
OC
プロゲスチン単剤
ジエノゲスト 上記以外のプロゲスチン
略語等は表 ― と同じ；その他の動脈血栓症：上腸間膜動脈，腎動脈，網膜中心動脈，末梢動脈，頸動脈，脊髄動脈および 部位不明の動脈血栓症；§ 件の
VTE
（PE
＋DVT
）は 件のATE
（脳梗塞）と合併， 件のATE
（脳梗塞）は 件の他の部位の動脈血栓症と合併 （文献 ， より引用して作成）
㹼90
91㹼 180
181
㹼270
271
㹼360
361
㹼450
451
㹼540
541
㹼630
631
㹼720
721
㹼810
811
㹼900
901
㹼990
991
㹼1080
1081
㹼1440
1441
㹼1800
1801
㹼VTE 131 54 40 21 16 7 7 2 2 6 3 1 5 2 2
ATE 42 16 7 8 4 3 3 3 0 3 0 5 1 0 2
unspecified sites 16 2 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
௳ 200
௳ᩘ
* *
†
OC
᭹⏝㛤ጞ 䛛䜙䛾᪥ᩘ⾑ᰦሰᰦ௳ᩘ
VTE ATE unspecified sites 90᪥௨ෆ
45.5%
180᪥௨ෆ 62.9%
360᪥௨ෆ 81.2%
30᪥௨ෆ 27.7%
7᪥௨ෆ 3.6%
は ．％， 日以内の発症は ．％であった（図 ）［ ，
］．なお，服用開始 日以内に発症した
VTE
はVTE
全体の ．％，ATE
はATE
全体の ．％であった．年から 年までの 年間での血栓塞栓症は 件で，
VTE
が 件，ATE
が 件，部位不明の血栓症 が 件であったが，すべてのOC
およびプロゲスチン単 剤を合算した 万人年あたりの推定発症頻度（発症報告 数/年間推定処方患者数）は，VTEは ． ，ATEは ． ， すべての血栓塞栓症は ． であった．しかし，プロゲス チン世代別にみ る と，第 世 代OC
はVTE，ATE，す
べての血栓塞栓症でそれぞれ ． ， ． ， ． と欧米同 様に高く，次いで 相性の第 世代OC
が，それぞれ． ， ． ， ． であり，さらに第 世代
OC，第 世
代OC
と続き，プロゲスチン単剤のリスクは欧米同様に 低かった．なお，プロゲスチン世代別では，VTEの発 症頻度に差はみられたもののATE
ではほとんど差はみ られなかった（表 ）［ ， ］．わが国で保険適用されている月経困難症治療薬は，
LEP
としてμ g
エチニルエストラジオール（EE）とノ ルエチステロンの合剤（第 世代OC）および μ g EE
とドロスピレノンの合剤（第 世代OC）の 剤，さら
にはプロゲスチン単剤のジエノゲストの計 剤がある．年から 年までのすべての血栓塞栓症 万人年あ たりの年齢階層別推定発症頻度は， 代から 代すべて の年代において，全 剤で ． ，
LEP
剤で ． と高く，ジエノゲストでは ． と低かった．また，推定発症頻度 は加齢とともに増加し， 代においては全 剤で ． ，
LEP
剤で ． となり， 代においては，それぞれ ． ，． であった（図 ）［ ， ］．なお，VTE，ATEの 推定発症頻度は， 代から 代すべての年代において，
全 剤ではそれぞれ ． ， ． ，LEP 剤ではそれぞれ
． ， ． ，ジエノゲストではそれぞれ ． ， ． であっ た．しかしながら， 代においては，LEP 剤では
VTE
は ． ，ATE
は ． と高く， 歳以降においてはVTE
，ATE
いずれも高いことが示された．一方，この傾向は ジエノゲストではみられず，VTE，ATE，すべての血栓 塞栓症において低かった．プロゲスチン単剤であるジエ ノゲストに関しては，欧米人と同様，加齢にもかかわら ず発症頻度は低いものと推定された．今回のわれわれの 結果から，血栓塞栓症リスクは， 歳を過ぎてから急激 に増加し，すべての血栓塞栓症においてLEP
剤では，歳以上は 代と比較して 倍以上に増加していた．プ ロゲスチンの世代別血栓塞栓症発症頻度に関しては，
LEP
剤で 万人年あたりのVTE
発症頻度は ． であっ たが，欧米人同様，第 世代OC
の発症頻度は第 世代OC
より高かった．ATEの発症頻度に関しては， 代で は高くなったものの，プロゲスチン世代による差異は小 さく，いずれのLEP
でもVTE
より低かった．次に，日本の国民健康・栄養調査（ 年）のデータ をコントロール群とし，症例対照研究を行った．BMI は日本肥満学会の定義［ ］に基づき，低体重（やせ）
群 （＜ ．），標準体重群 （ ．― ．），肥満群 （≥ ） の 群に分類し，標準体重群を として肥満群およびや せ群の年齢調整オッズ比を算出した．その結果，やせ群
＊PE＋DVT と脳梗塞を合併，†脳梗塞と他の部位の ATE を合併 図 年から 年までの服用期間別の発症数
OC : oral contraceptives，VTE：静脈血栓塞栓症，ATE：動脈血栓塞栓症，unspecified sites：部位不明の血栓塞栓症
10
ṓ௦20
ṓ௦30
ṓ௦40
ṓ௦50
ṓ௦ య3
3.18 2 2.43 4.61 6.49 3.17
LEP2 3.31 2.27 3.28 7.31 13.16 4.28
䝆䜶䝜䝀䝇䝖
0 0 0.33 0.37 0 0.3
3.18
2 2.43
4.61
6.49
3.31 3.17
2.27 3.28
7.31
13.16
4.28
0 0 0.33 0.37 0 0.3
0 2 4 6 8 10 12
1 14
᭶⤒ᅔ㞴䞉Ꮚᐑෆ⭷䛾䜏䛻 ಖ㝤㐺⏝䛾䛒䜛ዪᛶ䝩䝹䝰䞁䞉➨1ୡ௦OC 䞉➨
4
ୡ௦OC
䞉䝆䜶䝜䝀䝇䝖 䛾3LEP2
表 わが国の 年から 年までの 年間における OC およびプロゲスチン単剤使用者 万人年あたりの血栓塞栓症推 定発症頻度
薬剤の種類 推定発症頻度 静脈血栓塞栓症 動脈血栓塞栓症 部位不明の 血栓塞栓症
すべての 血栓塞栓症
OC
すべての
OC
件数
発症頻度 ． ． ． ．
％
CI
． ― ． ． ― ． ． ― ． ． ― ．μ g EE
とノルエチステロン合剤（ 相性）（第 世代
OC）
件数
発症頻度 ． ． ． ．
％
CI
． ― ． ． ― ． ． ― ． ． ― ．―
μ g EE
とレボノルゲストレル合剤（第 世代
OC）
件数
発症頻度 ． ． ． ．
％
CI
． ― ． ． ― ． ． ― ． ． ― ．μ g EE
とデソゲストレル合剤（第 世代
OC
）件数 ＊
発症頻度 ． ． ． ．
％
CI
． ― ． ． ― ． ． ― ． ． ― ．μ g EE
とドロスピレノン合剤（第 世代
OC
）件数 §
発症頻度 ． ． ． ．
％
CI
． ― ． ． ― ． ． ― ． ． ― ．上記以外の
OC
件数
発症頻度 ． ． ． ．
％
CI
． ― ． ． ― ． ． ― ． ． ― ．プロゲス チン単剤
ジエノゲスト
件数
発症頻度 ． ． ． ．
％
CI
． ― ． ． ― ． ． ― ． ． ― ．上記以外のプロゲスチン
件数
発症頻度 ． ． ． ．
％
CI
． ― ． ． ― ． ． ― ． ． ― ． 略語等は表 と同じ；CI : confidence interval ;＊ 件のATE
（脳梗塞）は 件の他の部位の動脈血栓症と合併；§ 件のVTE
（PE＋DVT）は 件の
ATE（脳梗塞）と合併
（文献 ， より引用して作成）図 月経困難症治療薬 剤使用者における年齢階層別 万人年あたりのすべての血栓塞栓症の推定発症頻度（
年― 年） （文献 ， より引用して作成）
0.33 0.79 1.00 1.00
1.38 2.43
0.27 0.80 1.00 1.00
1.71 3.15
0.37 1.57
1.00 1.00
0.62 2.18
0.51
1.00
1.83
0.46
1.00
2.32
0.76 1.00
1.16
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 1 2 3 4
䜔䛫: BMI<18.5 ᶆ‽: BMI 18.5-24.9
⫧‶: BMI侒25
䠄᪥ᮏ⫧‶Ꮫ䛾ᐃ⩏䛻䜘䜛䠅
䛩䜉䛶䛾⾑ᰦሰᰦ
䜔䛫 ᶆ‽
(䠙䠍䛸䛩䜛)
⫧‶
䜔䛫 ᶆ‽
(䠙䠍䛸䛩䜛)
( )
⫧‶
VTE
95%ಙ㢗༊㛫
䜸䝑䝈ẚ 䜔䛫 ᶆ‽䠙䠍䛸䛩䜛
⫧‶
ATE
⾑⾑ᰦሰᰦ௳ᩘ= 306
㟼⬦⾑ᰦሰᰦ䠄VTE䠅 = 226
ື⬦⾑ᰦሰᰦ䠄ATE䠅
= 72
㒊᫂䛾⾑ᰦ= 8
䠄⥲ᩘ581௳䛾䛖䛱ᖺ㱋䛸BMI䛜ุ᫂䛧䛶䛔䜛䛾䜏䠅
ではすべての血栓塞栓症で ． ，VTEで ． ，ATEで
． ，肥満群ではすべての血栓塞栓症で ． ，
VTE
で． ，ATEで ． で あ っ た．す な わ ち，肥 満 群 の
OC
使用者では標準体重群に比しVTE
リスクは 倍以上で あり，BMIが増えるに従いそのリスクは高くなる傾向 がみられた．肥満はVTE
のリスク因子であり，OC
の 使用は欧米白人においてリスクを高めることが報告され ており，BMI≥ はOC
使用者における血栓塞栓症の独 立したリスク因子とされている（図 ）［ ， ］．なお， 年から 年まで 年間の死亡例のうち 例は血栓塞栓症に関連していると考えられ， 年から
年における 万人年あたりの死亡率（死亡は 例）
は ． であった．これは年間約 万人に 人の確率と考 えられる．
．女性ホルモン剤を安全に使用するために
OC・LEP
をはじめとする女性ホルモン剤の有益性は大きく，女性の
QOL
向上にきわめて効果的である．し かし，薬剤の種類を問わず女性ホルモン剤を使用すれば，頻度は低いものの血栓塞栓症を発症することがあり，
いったん発症すると重篤化するケースもある．
OC・LEP
の適応と禁忌等については，「OC・LEPガイドライン［ ］」に詳しく解説されているが，適応と禁忌等を遵守 して処方することはいうに及ばない．Lidegaardは，
歳未満の女性が第 に選択すべき
OC
として，低リスクOC，すなわち，エストロゲン量の最も少ない（超低用
量）第 世代もしくは第 世代OC
を推奨している［ ］．そして， 歳以上，血栓性素因，肥満，多囊胞性卵巣，
糖尿病，喫煙，高血圧，前兆を伴う片頭痛等の血栓症リ スク因子をもっている女性は，高リスク
OC
を使用すべ きではなく，最初からのプロゲスチン単独を考慮するか，低リスク
OC
を使用すべきとしている．レボノルゲスト レルIUD
も有力な選択肢である．OC・LEP
処方と血栓症診断・治療に関するフロ ーチャート（図 ）［ ， ， ］を参考にして安全な処方 を心がけることが大切である．投与に際しては，問診を しっかり行い，リスクと症候を説明して，本人の同意の 下に処方するが，禁忌症例や高リスク症例にはとくに注 意が必要である．最初の ヵ月から ヵ月目にかけての 発症が多いとされているので，最初の処方後 ヵ月目，
ヵ月目には受診し，問診と診察（血圧・体重測定等）
を行う．とくに問題がなければ，以後間隔を空けての診 察でよいが，もし，服用中に血栓塞栓症に起因すると思 われる症候（ACHES［ ］），すなわち，A（abdominal
pain；激しい腹痛），C（chest pain；激しい胸痛，息苦
しい，押しつぶされるような痛み），H（headache；激 しい頭痛），E（eye/speech problems；見えにくい所が ある，視野が狭い，舌のもつれ，失神，けいれん，意識 障害），S
（severe leg pain；ふくらはぎの痛み・むくみ，握ると痛い，赤くなっている）等がみられた場合は，直 ちに服用を中止し，処方元の医療機関に連絡するように
図 血栓塞栓症の BMI 分類別年齢調整オッズ比
（文献 ， より引用して作成）
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指導する．患者から連絡があった場合は，自施設で対応 する場合もあるが，その症候に応じて循環器内科，血管 外科，脳神経外科等の専門医に診断・治療を依頼する．
なお，連絡時に緊急性が高いと判断した場合は救急車を 要請する．救急車の要請は，その緊急性に応じて自己判 断でも構わない．何事も早期診断・早期治療が大切であ る．
おわりに
日本人の
OC
服用者の血栓塞栓症発症頻度は欧米人よ りわずかに低い程度であり，服用開始後の発症時期，さ らには肥満および加齢との関係も欧米人とほとんど差が ないことが明らかになった．死亡率はきわめて低いが，リスクである血栓塞栓症も常に念頭に置いて，安全な処 方と血栓塞栓症の早期発見・早期診断を心がけることが 肝要である．
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図 OC・LEP 処方と血栓症診断・治療に関するフローチャートACHES : A（abdominal pain）, C（chest pain）, H（headache）, E（eye/speech problems）, S（severe leg pain）;
Wells score：臨床的に深部静脈血栓症や肺塞栓症の可能性を判断するスコア；VTE : venous thromboembolism
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