TWO-COMPARTMENT MODEL IN PHARMACOKINETICS FROM THE VIEWPOINT OF THE ALMOST-ONE PARAMETER HYPOTHESIS

     We tried to apPly the two−compartment model to the metal）olic process of intramuscular inj ection of Amikacin． On its way we came across an evidence， 、 which suPports our hypothesis・This evidence is Verified by some other drugs． 1°L・tthe． c・ncentrati・n。f・・Ub・t鋤・・in．b1・Od・t t h・urs・fter it・ ad㎞inistrati㎝be O rt）． Then according． to the two’−co叩artment mode1， we have 〔1・1） σ「t）一・1・rp（λユt）チ・2・Mλ2妨 f°「th・・ang・⇔㌔〆砲ere・i qnd Xi「i ・＝ヱ・2）are c・n・t飢t・・λヱ・λ2 i・ assumed．      Then， h being a given constant， the fbllowing difference equation is derived from （1．1）．  ．       ．

（1・2） 0「t≠2hノーShO「t・h）チPバ0・

where we set （1・3） Sh＝e・rp rλヱhノ・・arp’rλ2h）飢d Ph 一 ・up［Cxヱ＋λ2周・      Sh and ph are the sum and the product of two roots of a quadratic

equatlon

蕊）discr三，5蕊・＝一゜；。h，

     Let the notation be indexed by i for the i−th individua1． This index may be dropPed， if there is no fear of confusiop・      Acc・rdi㎎t・・u・h）rP・thesi・・th・，c・rre1・ti・n． b・tween S玩飢d P厄鵬t be high・Ass㎝・th・t th・．・・rrel・ti・n・・effi・i・nt・h b・tween these tw・ parameters be≠ヱ． Then the straight lines

（1・5） 〃−Shi・’ 一 Phis‥」・2・…・・

are

@concu「rent・or there exists a fixed point （αh，βh） sudh that （1・6〕 βh ＝ ・・hShi 一・ Phi・      Fig． 1 is drawn for．the first example in． theヒnext section．

261

262

M．MASUYAMA

5 Fig．      Replacing h by 2h， we should obtain by our hypothesis the relation

（1・7） β2ゲ・2施厄一P2hi・．’ ．

     Since there exist algebraic relations      ・

（…〕 ・、バ・膓…ら2−・、h…h

by・h・d・f血・・i・n〔…〕，repre・en・血・ph2 t・・f・・d͡・dra・i・f皿・・i・n・麺 Sh， we obtain the following relations．

〔…〕 ・2バ・h2−・h・孤d・2、一・h2・

輪・he c∞・dina・…f・h・previ・u・ fixed p・i・t are gi・・n by r・h．・h2ノ・      Referring to the equation （1．4），we conclude that one root of it is

in・・p㎝・・…f・h・血・司孤d h・nce・h−・、h・

     Si五ce・㌍1h・1d・・nly ・pP・・x迦・t・1y， thi・m・孤・th・t th・血・ng− individual variability of one root is sma11． By the way， we notice that when th・di・cr血m孤・Dh i・n・g・・i・…h・n 1・hl＜＜・一一％iS d迦…i・n・ess−一， suggestj丑g that it owes most probably to errors in measurement．      Before proceeding to the next sect‡on，、we note that even though two 「lmuom va「iables Xl and X2 are㎜tually independent， their sum S and their P「oduct P are not independent．       ．

we obtain the spurious correlation coefficient （1．11〕 ，一。。vrs．・Pノ／』r5ノ．。副pノ］1／2． 20   We set h ＝ ヱrhrノ． Example 1．  Intramuscular inj ection of 200mg Ami］（acin． （Pig． 1 G 2〕      The following table is made of the data given in the reference ［2］． Subj ect    l    2    3

4510 78Qン

Olつ乙

111

   5 1．264 0．582 ヱ．167 −0．295 1．297 0．597 −0．175 0．349 0．322 0．326 2．002 0．ヱ85    P O．423 −0．028 0．333 −0．598 0．449 −0．042 −0．554 −0．ヱ95 −0．139 −0．238 0．969 −0．320   al O．6267 0．6699 0．6397 0．6606 0．66ヱ9 0．6493 0．5671 0．6774 0．8ヱ93 0．6657 1．    a2＃ −0．0447 0．4971 −0．9347 −0．0636 −0．8369 −0．3003 −0．245ヱ ー0．3514 ヱ．2827 −0．4807 rDl＝−0・094ノ a）1＝−0・114）          hrs

t＝ヱ∼4

       Table

βヱ．㌘S。e惣；el。lsg2，隠。W隠t，12，51撰ぷ；、1’68° 

     The c・rrelati・n・・effi・i・・t b・tween S ・nd P is equal t・・ヱ＝0・9978 f・r ・−il2・ubj ect・・lf・w・・h・1ve at・・nd・m th・・amPl・・th・n w・・btqip． ・、 一・・9994 f°・・ubj ect・＃ヱNfl 6・and ・ヱー0・9979 f・r・Ubj ect・＃7∼fl i8・H・nce th・ correlation is significant．      If we assume th…d・r ・」＞92 b・加een tw・r・・ts・th・n w・・btain Ml ＝0・700ヱ・M2 ＝0・0547・γ2＝0・0298・V2 ＝．0・2918 ・nd P＝0・2604・H・nce our high correlation is not attributable to「the spurious one．     ．      The c・・re1・ti・n・・effi・i・・t・2 b・tween S2・・d P2 i・equ・1 t・0・9850・ Exa皿ple 2．  Intra皿uscular inj ection of ヱ20∼ηg Tobramycin ［．5］．． （Fig． 3〕

＃91＝0・6638・・ヱー0・0632∫

z2＝−0・1578・s2 ＝ 0．6220．

264

M．MASUYAMA

1．0 0．5 0．0 一〇．5 0．0     1．O

Fig．2

2．0 F 10 0 P． Tobramycin 0 10

Fig．3

20

      5     6．31   4．6ヱ   2．96   1．72      ヱ．085    0．323       6     6．24   4．ヱ6   2．75   1．3ヱ      22．429   ヱ4．5ヱ2       Table 2．     rヱ ＝ 0・9999 and r2 ＝ 0・999 998・ Exanlg）1e 3．  Naldixic acid 〔250∼ng tablet）［2］． （Fig． 4） n＝6．     r  ＝ 0．9990・       ヱ      L。t f。u。。bservati。。， at’．t．． 6．8．24． and 32h「s b。 。n。1y、ed。、 if th・y were・bse・v・d・t・qu・1 t血・int・rva1・th・n we・bt・in ・1 一 O・ヱ1・H・nce if the model is not valid， we obtain smaller pヱ．      ア2＝0・99997・ Exalnple 4．  Metronidazole （251mg sugar−coated pi11） ［2］． 〔Fig． 5） n＝ 10．      r  ＝ 0．9995．   r  ＝ 0．999 97．       ヱ      2 勺︹odu柏×パ㊥HdZ Subj ect    1    2

3 456 7︵69

0 1 Example 5・     5   0．4832 −1．8348   0．2662   0．8558   0．3341 −13．7675   0．2487   1．1386   1．328ヱ   0．57ユO     t＝2 Subj ect    1★    2k    3    4    5＊     P   O．0592 −0．88ヱ7 −0．ヱ0ヱヱ   0．2894 −0．0527 −7．2913 −0．07ヱヱ   0．2436   0．4ヱヱ0   0．0846    hi・s

∼5

Indomethacin

   5 0．2826 0．3932 0．7ヱ80 0．5277 0．4526   t＝ヱ ΦHON時勺門自O﹄］ΦΣ Subj ect     S         P    1    −0．9681   −2．8354    2     0・9339    0．0042    3★   −O．7680    一ヱ．8381

   40．0500−0・7847

   5t   ヱ・1209   0．2370    6k  −7．3020  −8．37ヱ2    7★    0．7523   −0．2598    8     0．6265   −0．ヱ726    9    0．9642    0．0381   10    0．5970  −0・27・19        hi・s       t＝’ヱ∼4  Table 3． 〔25mg per os）Ser．A［2］． 〔Fig．6）     P −0．ヱ025 −O．0969   0．0588 −0．OIO9 −0．0212    h？s ∼ 4     Table 4． Subj ect    6    7★    8    9   10    5 0．5559 3．04ヱヱ ー0．0837 0．4880 一ヱ．ヱ98ヱ     P O．0304 2．8545 −0．3138 0．0224 −0．7587

266

M．『MASUYAMA 0 一5 一10 一5 0

Fig．4

0 一5 一10 P 一5 0

Fig．5

i

     ・・・・…［・］，wh・re㌔⑳一・h”s f・r・iX・…f・…ubject・，…b・麺d

？o＝@0．62 for these ten subj ects．    ．       、     ．  ⊥   ． Hence when the two−compartment niodel is not valid， we obtain smallerア        ヱ’ 0 一〇．5 一1．0 一〇．5 0．0 0．5

Fig．6

Example 6． Subj ect    l    2    3    4    5    6 Intramuscular inj ection ofヱ20mg Gentamicin ［5］． （Fig． 7） r

h

1

360∨

ロ  ェ   

767

67ヱ

   サ  ロ

760V

ve_{P＝0・9964・} 2

0∨78

   コ  ロ

4636

OV4↓4占 ●  ■  ・

34ハ0

3 2︵◎4↓ コ  コ  コ 2∂弓∂2∂

254占

ロ  お  の

224一

 Z

 碗

 μ

 ヱ78

4﹁ ° °°  9ρ9ロー 仁∪2ヵ0 ●  ●  ・

ヱ22

Table 5． 「2 ＝0・9849・    5 0．5385 0．4469 0．4592 ヱ．8625 一ヱ．4330 4．89ヱ3    P −0．0769 −0．2949 −−O．035ヱ 0．6689 −・P．3142 2．9565 ＃  Even if the first observed value is the largest， our皿odel worl（s unless the t「ue t。、、， is la「ge「th・n th・・bserv・d・n・・≡is sh・wr・ i・E・a・rpl・4・

268

M．MASUYAMA

2 0 一2 一2 0 2 4

Fig．7

REFERENCES

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DEPARnm OF APPLIED MMmn‘IAiTICS

SCIENCE UNIVERSITY OF TOKYO