３０歳以下のインスリン依存型糖尿病患者における心エコー図およびドプラー法による心機能の検討

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原著

倭詞講，第犠、謡言〕

30歳以下のインスリン依存型糖尿病患者における

心エコー図およびドプラー法による心機能の検討

東京女子医科大学第三内科学教室（主任：平田幸正教授）サトウァサコ

佐藤．麻子

（受付平成2年9月20日）

Two・D董mensional and Doppler Echocardiographic Study of Left Ventriclllar Fllnction in Patients Aged 30 Years or Younger with

Insulin・Dependent Diabetes Mellitus Asako SATO

Department of Medicine III（Director：Prof， Yukimasa HIRATA）

Tokyo Women’s Medical College

To assess the left ventricular（LV）function in diabetes mell童tus， tw（レdimensional and Doppler echocardiography were performed in 40 patiehts with insulin・dependent diabetes mellitus（IDDM＞and

in 30 healthy controls． The subjects aged 13 to 30 years were normotensive and free of symptoms of cardiac and renal disease． The mean dimens量ons of the ventricles in the diabetic group were the same as those in the control group． No significant difference in the fractional shortening（FS）was noted in either group． The slope of the early・diastolic flow velocity peak（EFslope）at the mitral valve orifice was decreased（p＜0．01）and the ratio between late（atriaD and early peaks of diastolic fiow veiocity（A／E） was量ncreased（p＜0．01）in the diabetic group compared to the control． This ind童cated that there is

reduced LV diastolic function in diabetic patients． A negative correlation was found．between the

decreased LV diastolic function and the age of the patients or duration of IDDM， but there was no

correlation with blood glucose control assessed by hemoglobin Alc． The LV diastolic function was impaired more severely in the patients with microangiopathy than in those without complications． These resuits show the high prevalence of LV diastolic hypofunction， which may represent

preclinical cardiomyopathy， in young IDDM patients without any overt heart disease．

はじめに糖尿病患者に合併する心臓障害は生命および予後に関わる重要な臨床上の課題である．従来，心機能障害の成因としては狭心症，心筋梗塞などのような冠動脈疾患や高血圧症の合併が考えられてきた．しかし，1972年Ruberら1）が糖尿病で冠動脈疾患を認めずに高度心筋障害をきたした病理解剖例を報告して以来，主要冠動脈病変や高血圧症などに起因しない心筋障害，すなわち糖尿病性心筋症の概念が生まれた．その成因としては，微小血管病変（small vessel disease）を主と考えるも

の2），代謝障害との関連性を報告しているもの鋤などがあり，意見の一致をみないのが現状である．一方，糖尿病患者で臨床的に明らかな心疾患を認めない時期にすでに心機能障害を認めるという成績が心臓カテーテル法，シンチグラフィー，心エコー}法などの観血的・非観血的諸検査法を用いて報告されている5）動．しかし，これらの報告では，対象患者の年齢を考慮すれば加齢による主要冠動脈硬化症因子を否定できず，また高血圧症，腎障害など二次的疾患背景からの影響も混在する成績と考えられた．更に糖尿病性心筋障害を考え

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表1 30歳以下のイン不リン依存型糖尿病40例の検査施行時における臨床像

No． Name Sex _iyears）Age _iyears）Onset Duration_iyears） HbAlc_i％） Neuro_￨pathy Ratino_￨pathy BPs

immHg）

BPd

immHg）

HR

ibeats／min）

CTR

110 70 73 43 40 _M．1 F 29 3 26 12．1 十 S 110 70 71 48

Onset：糖尿病発症年齢， Duration：糖尿病罹病年数， Neuropathy ＋：神経障害有り一：神経障害無し， Retinopathy N：正常 S：単純性網膜症 P：増殖性網膜症，BPs：収縮期血圧， BPd：拡張期血圧， HR：心拍数， CTR l胸部X線上の

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る上で，発症時期の明らかでないインスリン非依存型糖尿病と明らかなインスリン依存型糖尿病を混在させ検討することは正確ではないと考えた．そこで，今回は，対象を30歳以下で高血圧症や臨床的に明らかな心疾患と腎障害を認めないインスリン依存型糖尿病患者に限定し，非観血的検査である心エコー図およびドプラー法を用い，その心機能の検討を行うことにより，糖尿病患者における潜在性心筋障害を検討した．対象および方法 1．対象 30歳以下のインスリン依存型糖尿病患者（insu・ 1in dependent diabetes mellitus：IDDM）40名（13∼30歳，平均年齢22±5歳，男性20名，女性20 名）を対象とした．全ての症例において臨床上明らかな心疾患（うっ血性心不全，心筋梗塞，狭心症発作）の既往はなく，高血圧症（140／90mmHg 以上），腎機能障害（持続牲蛋白尿，クレアチニン 1．3mg／dl以上）を認めていない． IDDMの診断は 1979年NIH分類10）によった．全ての患者はインスリン治療をうけており，ケトアシドーシス直後の者は含まれていない．

表1に30歳以下IDDMの検査施行時における

臨床像を示す．糖尿病の発症年齢は2∼27歳（平均13±7歳），罹病期間は0．5∼22年（平均9．3±7．0 年）であった．心エコー図施行時のヘモグロビン A、。は，5．2∼14．7％（平均10．1±2．3％）であり，血糖コントロールは比較的良好なものと不良なものが含まれていた．糖尿病性神経障害の有無は，膝蓋腱反射，アキレス腱反射によって判定した，下肢腱反射が良好に保たれ神経障害無しと判定されたもの25名，下肢腱反射が減弱または消失し神経障害有りと判断されたもの15名であった．全てのIDDMは最低1 回／年の頻度で眼科専門医による眼底検査を受けている．眼底検査の結果，糖尿病性網膜症を認めないものは23名，単純性網膜症を有するものは14 名，増殖性網膜症を有するものは3名であった．胸部X線にて心胸比は50％以下（36∼50％，平均43．0±4．0％）であり心拡大を認めず，安静時心電図は正常であった．血清総コレステロール，中性脂肪，HDL一コレステロール，尿酸値は，心エコー・ドプラー検査施行時に同時に採血・測定したが，全例正常範囲の値を示した． 30歳以下の健常人30名（18∼28歳，平均年齢24± 3歳，男性17名，女性13名）を対照とした．IDDM 群，健常者群全員に対して，血圧と脈拍数を検査施行時安静臥位15分後に測定し，収縮期血圧140 mmHg以上，拡張期血圧90mmHg以上のもの，頻表2 検査時年齢30歳以下のインスリン依存型糖尿病と健常者の検査施行時における臨床像のまとめ（平均±標準偏差） Controls Diabetics （n＝30）（n＝40） Sex（men／women） 17／13 20／20 Age（years） 23．9±3．1 22．0±4．7 Blood pressure（mmHg） systolic 117，7±8，5 114．0±11，2 diastolic 72．3±8，9 68，5±7．8 Heart rate（beats／min） 65．2±5，9 65．3±8．8 CTR（％） _一 43，0±4．0

Age at onset of diabetes（years） _一 12．7±6．8

Duration of diabetes（years） _一 9，3±7．0 HbA、。（％） _一 10．1±2．3 Total cholestero1（mg／dl） _一 187，4±37，9 Triglyceride（mg／d1） _一 73．4±44．5 HDL−cholestero1（mg／d1） _一 69，4±15．1 Uric acid（mg／d1） _一 4，1±1，7

日目dy mass index（kg／m2） 20．28±1．83 20。70±2．68

Body surface area（m2） 1．629±0．151 1，510±0．239

一讐oo網一一一一

コロロのサロロロロロロぼサゆロロロのコワのロロコロロロコののコさ σ冊削ザ僧鰍7 Y ”り鞭煙磁．．v．自F ；．唱・鱒｛ 1 三』．談・．一一．三ま副． i鴇；写・．．艶宰 1，．四瀦鮮，，馬曽．騨．ピ・1り．．炉避訴蒔描蝋畝娩・艇蝦ヰ・〆諄・蝋仲， ● Q 喚．俸 8 ，蝉 o 億ヤヘベハ

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触門憎畑饗．．轡．∼甲瘍門馬ひ 4 図1 心エコー図における左室計測法各径の計測は図に示すごとくMモード法において標準的手順により行った．IVST：心室中隔壁厚， LVDd：左室拡張終期径， PWT：左室後壁厚， LVDs：左室収縮終期径， ECG：心電図．

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脈あるいは徐脈を呈するものは除外した．また，アルコール中毒者，スポーツ選手，肥満者は対象から除外した．IDDMと健常対照群の臨床像のまとめを表2に示した． 2．方法 1）心エコー図使用装置はHewlett・Packard社製77020Aでパルスドプラー機能を内蔵し，発信周波数は3。5 MHzである．患者は，左側臥位とし安静呼気時にて，左第三肋間傍胸骨アプローチにより左室長軸像を記録した．内径計測および心機能の評価には，図1のごとく，M−mode法を併用して心室中隔壁厚（thickness of interventricular septum： IVST），左室拡張終期径（left ventricular dias− tolic dimension：LVDd），左室収縮期径（left ventricular systolic dimension：LVDs），左室後壁厚（thickness of left ventricular posterior wall：PWT）を測定した，壁厚，左室内径においては個体差を考え，体表面積で補正した．また，左室短縮率（％fractional shortening：％FS）を覗 P 碗露噛，蟹簿覇輪q． ● 膚・咽 q “ 程￠G 鞠墾 h▼

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一六r 0 200 400 600 800 1GOO 丁iME｛msec1 図 2 上段は心尖四腔断面におけるドプラーサンプルボリウムの位置（一）を示す．左室流入波形はサンプルボリウムを僧帽弁尖付近に置き最大流速の得られる部位にて測定した．下段はドプラー法による正常左室流入波形を示した．今回用いた左室流入波形の計測は①拡張早期流入速度勾配（E・F），②急速流入期最大流速（E−E’）における心房収縮最大流速（A・A’）の比である．①をEF slope，②をA／Eとし左室拡張能の指標とした．

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（LVDd−LVDs）／LVDd×100の式により求め，収縮能の指標とした．全ての心エコー図の記録および計測は著者自身が施行した． 2）ドプラー法心エコー図による内径および心機能計測後，同一の3．5MHz探触子を用い，心尖部アプローチにより4腔像の断面を設定し，パルスドプラー法

（pulsed wave Doppler method：PWD）により左室流入血流を記録した．左室流入波形は，ドプラービームを左室流入の血流方向に可及的平行に投入し，サンプルボリウムを僧帽弁尖付近に置き最大流速の得られる部位にて測定した．流速波形はスペクトラム表示とし，紙送り速度100mm／secでチャートレコーダーにて，心電図第二誘導と同時記録した（図2）．また，左室流入波形においてはSpiritoらの方法11）に従い，拡張早期流入速度勾配（slope of the

early diastolic fiow velocity peak：EF slope），

および急速流入期最大流速（maximum early

diastolic且ow velocity：E）に対する心房収縮期最大流速（maximUm nOW VelOCity in atrial contraction phase：A）の比（A／E）を測定し，左室拡張能の指標とした． 3．統計処理計測数値は平均値±標準偏差にて示しだ．対応のない2群間の平均値の検定はStudent t testを用いた．糖尿病者群において，左室機能の指標と年齢，糖尿病罹病年数，ヘモグロビンA、。，血圧とその他の動脈硬化因子との関連については一次回帰分析を行い，Pearsonの相関係数を求めた．いずれの統計学的検討においても危険率5％以下をもって有意差ありとした．結果 1．心エコー図およびドプラー法による左心機能評価全症例において，左室壁運動の低下や弁の異常を認めなかった．心エコー図・ドプラー法から得られた各指標の成績を健常対照群とIDDM群について比較し，表 3に示した．心室中隔壁厚（ISVT），および左室後壁厚（PWT）は健常者，糖尿病者のいずれにお表3 心エコー図およびドプラー法による左室計測値（平均±標準偏差）

Doppler and Controls Diabetes echocardiographic indices （n＝30）（n＝40） IVST／BSA （mm／m2） 5．3±0，7 5．6±0．8 PWT／BSA （mm／m2） 5．3±0．7 5．5±0．8 LVDd／BSA （mm／m2） 30．0±1，9 30，3±3．5 LVDs／BSA （mm／m2） 19，6±1．7 19．7±2．7 ％FS 34，3±4．1 34．7±6．7 EF slope （m／s2） 6．97±0．97 5．99±1．69＊ネ A／E 0，36±0，06 0．47±0．14＊＊串＊p＜0．01 1VST：心室中隔壁厚， PWT：左室後壁厚， BSA：体表面積，LVDd：左室拡張終期径， LVDs：左室収縮終期径，％ FS：左室短縮率， EF slope：拡張早期流入速勾配， A／E：急速流入最大速流（Em／sec）に対する心房収縮最：大流速（Am／sec）の比．いても正常範囲であり，体表面積による補正を加えても2群間に有意差を認めなかった．体表面積当りの左室拡張期径（LVDd／BSA）および左室収縮期径（LVDs／BSA）についてみると，健常者では30．0±1．9mm／m2，19．6±1．7mm／m2， IDDM では30．3±3．5mm／m2，19．7±2．7mm／m2であり，有意差を認めなかった．左室収縮機能の指標である短縮率（％FS）は， IDDM群は34．7±6．7％，健常者群34．3±4．1％と共に正常範囲に保たれ，2群間に有意差を認めなかった．次に健常者と糖尿病者の左室流入波形を図3に示す．左の健常者に比し，右の糖尿病者ではEF slopeがなだらかとなり，また， Eが低くなり，A／ Eは大となっている．統計学的にはEF slopeは，健常者群では6．97±0．97m／s2， IDDM群では 5．99±1．69m／s2とIDDM群は健常者群に比し有意な低下を示した（p＜0．01）．またA／Eは，健常者群では0．36±0．06，IDDM群0．47±0．14と糖尿

病患者群において有意に高値であった（p＜

0．01）． 2．IDI）Mの左室拡張機能に影響を及ぼす臨床上の諸因子に関して

IDDMにおける左室拡張機能低下に影響する

因子について検討を加えた． 1）年齢

(6)

しの 5 奮 O P 憂硬融費の齢 ● 鱒齢齢 B ● 孕胴 ● 瞬噴 o 俸 ECG 莞弓等儒∴。、。’、∵’㌧・レ

1総藻濃霧欝

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9麟灘馬ぎ6 図3 健常者の1例とIDDMの1例の左室流入波形を示した．図左が健常者の1例である．拡張早期流入速度勾配（E・F）は大きく，急速流入期最大流速（E）における心房収縮最大流速（A）の比は小さい．図右はIDDMの1例である．図左に比べ拡張早期流入速度勾配（E−F）はなだらかであり，急速流入期最大流速（E）は低く， A／Eは大きくなっている． 12 10 δ・ ε 磐6 語、山 2 oτo ．・・：：：．・・●’ 凡＆ 1 ｛N・40）のロ age（yea「S》 1、O 山、O．5 ＜・ 8：8。・ llll鈴〔N・4叫 12 a 0．O ロロ age（years） 10 多・ ε 喜6 z、山 2 o ， 2・ N．s，（N・3叫をロヨロ age（years） 1．O 山_{、 0．5} く _{・馨：・：…：i3} 〔嵩』｝ o．o ロの age（years） b 図 4 a．IDDMにおける年齢と左室拡張能との関連：年齢

とEF slopeには相関を認めなかったが， A／Eとは有

意な正の相関を認めた． b．健常者における年齢と左室拡張能との関連： 18∼28歳の健常者においては年齢とA／Eに有意な相関を認めなかった．対象となった糖尿病患者はいずれも30歳以下であり，13∼30歳の間に分布していた．年齢と左室拡張能を示すEF slope， A／Eとの相関を図4aに示した．EF slopeは年齢と明かな相関を認めなかったが，A／Eは高年齢（上限30歳）になるにつれて有意に（rニ0。52，p〈0，05）増大した．一方，

対照群とした健常者30例の中では年齢とEF

slope， A／Eとの間で有意の相関を示さなかった（図4b）． 2）糖尿病罹病年数糖尿病罹病年数は，発症間もないものから20年以上にわたるものまでさまざまで，広い範囲に分布していた．左室拡張能と罹病年数との相関を図 5に示したが，EF slopeは罹病年数と相関を認めなかったが，A／Eは罹病年数が長いほど増大し，有意な相関を認めた（r＝0，45，p＜0．05）． 3）ヘモグロビンAlc 心エコー図施行時に測定したヘモグロビンAl。を血糖コントロールの指標とし，ヘモグロビン Al，と左室拡張機能との関連性を検討した．図6に示したごとく，EF slope， A／Eのいずれもヘモグ

ロビンAl，とは相関を認めなかった． 4）糖尿病性細小血管障害

(7)

】∠ 10 ヨ・邑 §6 語、田 2 こ ∴ ：；あ：iズ・｛為 1、u 山、O，5 く

慧

D O．O ロねむコでロロヨロ duration（years） duration（years）図5 1DDMにおける罹病年数と左室拡張能との関連罹病年数とEF slopeとは相関を認めなかったが， A／Eとは有意な正の相関を認めた． 12 10 董・ ε §6 語、瑚 2 1、0 12 10 ノヤ：’ ・ ● ●層8 、 NS、〔N・40｝田 ∼05 く N．S，〔N・40｝。5 1。 15 0・05 10 耳5 HbAlc（％） HbAlc〔％｝図6 1DDMにおけるヘモグロビンA1，（HbA、c）と左室拡張能との関連

HbA王，とEF slope， A／Eとは有意な相関を示さな

かった．輩・邑 §6 語、田 2 o N．S， 12 none｛N＝25｝ yes〔N＝↑5｝ neuropathy N．S， a 1．0 するものは含まれていないため，神経障害あるいは網膜症の有無と左室拡張障害との相関について検討した．糖尿病性神経障害を有するものは，神経障害を有しないものと比較し，EF slopeでは有意な相関は認めないが，A／Eは糖尿病性神経障害を有する群が有意に高値であった（図7a）（p＞ 0，05）．また，網膜症についても同様の成績であった（図7b）， 5）血圧および心拍数今回，対象とした40名の糖尿病患者には高血圧症を合併するものは含まれておらず，収縮期血圧

は1401nmHg以下，拡張期血圧は90mmHg以下で

あった．収縮期血圧と拡張期血圧はEF slope， A／ Eのいずれとも相関を示さなかった．また，対象の心拍数は頻脈や徐脈を除外しており，50∼70拍／分の間に分布していた．心拍数も同志_、0，5 く 10 3・邑 §6 墓・ 2 o o．o Pく0．05 none（N＝23） yes〔閥＝17｝ retinopathy b で．0 田、0．5 く q∬ none｛N＝25） yes（N＝f5） neuropathy Pく0．01 口one｛N＝23｝ yes｛陛＝171 retinopathy 図7 1DDMにおける細小血管障害と左室拡張能との関連 a．神経障害を有するものは，無いものに比べ有意にA／Eが高値であった．EF s蓋opeにおいては両者に有意差は認められなかった． b．網膜症を認めるものは，認めないものに比べ有意にA／Eが高値であった6EF slQpeにおいては両者に有意差は認められなかった．

様にEF slope， A／Eと有意な相関を認めなかっ

た．

6）その他

動脈硬化の指標である血清総コレステロール，中性脂肪，HDL・コレステロール，尿酸値および，肥満度を示すbody mass indexの左室拡張能への影響を検討したが，いずれも左室拡張能との関連性はなかった（表4）．考察糖尿病に合併する心機能障害に対し，その評価方法は従来，心臓カテーテル法やMモード心エコー図法などが主流を占めていた．しかし，近年 radionuclide angiography法や超音波ドプラー法などの診断技術の進歩により，心臓の収縮機能，拡張機能に関連する情報を非侵襲的に評価するこ

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表4 30歳以下インスリン依存型糖尿病40例における動脈硬化の指標と左室拡張能との相関 EF slope A／E r−Value P r・Value P Total cholesterol sriglyceride gDL・cholesteroI tric acid aody mass index

0．15 @0．03 ￨0．08 ￨0．05 ￨0．12 （N．S） iN．S） iN．S） iNS） iN．S）一〇．30 ￨0．09 @0．14 @0，02 @0．14 （N．S） iN．S） iN．S） iN，S） iNS） N．S：not signi丘cant とが可能になった．今回，著者はMモード心エコー図法およびドプラー法を用い，30歳以下の日本人におけるインスリン依存型糖尿病患者について心機能を検討した．左室機能についてみると，IDDM群の心室中隔厚，左室後壁厚，左室拡張終期径と左室収縮終期径は同年代の健常者群と同等の値を示し，IDDM 群の左室収縮機能も同年代の健常者群と同等に保たれていた．しかし，左室拡張機能は，健常者群と比較しIDDM群では有意に低下していた．これまで欧米の報告では左室拡張機能障害が糖尿病性心筋症の初期変化として出現することが推察されていたが，既報の研究では7）9）対象となった糖尿病患者には，高齢者や腎機能障害例も含まれており，これらの疾患背景による影響を無視できない．そこで，本研究では対象を30歳以下のIDDMに限定し，腎機能障害や高血圧症を有するものを除外したが，同様の結果を認め，糖尿病性心筋症の初期変化として左室拡張障害が出現することをより明確に裏づけたと思われる．なお，本邦においては

このような若年のIDDMにおいて左室拡張機能

障害を証明した報告はみあたらず，本研究は最初の報告である．左室拡張機能の低下に対し影響を及ぼすものを臨床的な面から検討すると，その一つに糖尿病罹病歴があげられる．本研究では糖尿病罹病歴が長いほど，左室拡張機能が低下していた．Shapiro ら12）は，20歳以下のIDDM患者50人について心エコー}検査を行い，著者らの成績と同様に糖尿病罹病歴が長いほど心拡張能が低下していることを既に報告している．一方，Uusitupaら13）は，50歳

代のIDDMおよびNIDDM患者を対象として糖

尿病罹病年数の長さと心拡張能の低下との間に有意な相関を認めないと報告しており，一定した見解がみられない．糖尿病罹病歴の長さの影響は，高血糖の臓器に及ぼす障害の程度と考えられるが，従来血糖コントロールの良否は，左室拡張機能の低下に影響をもたらさないと報告されている14）15）．Goldweit ら15）は，IDDM患者のヘモグロビンAlcの正常化した前後において，心機能の評価をradionuclide

angiography法および心エコー図法によって

行っているが，左室駆出率，EF slopeのいずれも有意な変動を示すことはなかったとしている．今回の検討においても，血糖コントロールの指標として用いた心エコー図実施時のヘモグロビンA、。と，心機能との間に何ら相関は見出せなかった．ヘモグロビンA、。の正常化は，短いものは6週間，最も長いもので25週間の期間においてなされたが，心機能改善はより長期にわたるコントロールでなけれぽ期待し得ないことも考えられる．糖尿病性細小血管障害が，糖尿病性心筋障害にいかに関おっているかということは非常に興味深い問題であり，病理学的には網膜症における変化と同様に，心筋内の血管に毛細血管瘤が存在するという報告16）もある．臨床的にも，細小血管障害の程度をスコアーによって表し，左室拡張能との相関を検討したShapiroら12）は，細小血管障害が重症になるほど，左室拡張能が低下することを報告した．一方，心拍数の呼吸性変動が少ない自律神経障害がある場合は，左室拡張機能は低下するという報告17）もあり，その機序は明らかにされていない．今回の結果では，糖尿病性神経障害を有するもの，および単純性，増殖性にかかわらず網膜症を有するものでは，細小血管障害のないものと比較し左室拡張能の有意な低下を認めている．このことより，細小血管障害が左室拡張機能の低下に影響を及ぼす一因子であると考えられた．また，健常人において高齢になるほど，心拡張機能が低下することは既に知られている18）．今回の成績でも糖尿病患者群（平均年齢22±5歳）では年齢が高くなるにつれ，左室拡張機能が低下す

(9)

る傾向が示された（p〈0．05）が，．対照とした健常者群（平均年齢24±3歳）の．成績では加齢の左室拡張能への影響はほとんど認められなかった（図 4b）．糖尿病患者群では年齢が高いほど，糖尿病歴が．長く（r＝0．38，p〈0．05），左室拡張機能の低下に対し，1加齢と．糖尿病歴の長さの両方が影響し得ると考えられた．総括 30歳以下のIDDM患者において臨床的に心疾患を認めない時期に，すでに左室拡張能の低下を認めた．この左室拡張能の低下は，患者の糖尿病罹病期間，細小血管障害によって強く影響されるが，検査前の1血糖のコントロールの良否とは有意な相関を示さなかった．稿を終えるにあたり，御指導と御校閲をいただきました平田幸正教授，ならびに直接御三導いただきました三見澄子先生に心より感謝申し上げます．また，御校閲いただきました循環器内科の酒井吉郎先生，本研究に御協力いただきました当教室各位に御礼申し上げます．文献

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