• 検索結果がありません。

 「光曝露およびメラトニン分泌量に関する時間疫学研究」…………………………大林 賢史 ………13

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

シェア " 「光曝露およびメラトニン分泌量に関する時間疫学研究」…………………………大林 賢史 ………13"

Copied!
5
0
0

読み込み中.... (全文を見る)

全文

(1)

はじめに  私が生体リズムの研究を開始したのは2010年から で、生体リズム研究との関わりはたかだか4∼5年 だけであることをはじめに告白しなければなりませ ん。それにも関わらず今回、日本時間生物学会学術 奨励賞という栄誉ある賞をいただいたのは、同学会 および選考委員の先生方の懐の深さによるものと、 ここに記して深謝いたします。 Heart リズムから Biological リズムへ  私は大学卒業後、“Heart”リズムに興味をもち 循環器内科医として臨床業務に従事してきました。 学生時代から医学と同じくらい興味を持っていた建 築学を学びたいという気持ちが徐々に強くなってき たある日、秋葉原の書店で「住居医学」というタイ トルの小さな本が目に止まりました[1]。その本 を読み、どうやら自分は医学と建築学の間を埋める ような仕事をしたいのではないか、と思うようにな りました。「住居医学」の編者であった筏義人(い かだよしと)先生に連絡をとり、とりあえず話を伺 いに奈良県立医科大学まで行くことにしました。奈 良は修学旅行以来であったように思いますが、どこ か懐かしく、ゆっくりとした時間が流れていまし た。住居医学なるものを教えてもらえると思い込ん でいた私は、「やりたいことがあれば自由にやりな さい」という筏先生の言葉に幾分戸惑いを覚えなが ら、京都駅で新幹線に乗り換え東京に帰ったことを 覚えています。その後に分かったのですが、筏先生 は“バイオマテリアルの父”と呼ばれるような再生 医療工学の偉大な先生であったということで合点が いきました。とにもかくにも、自分がやりたいこと が何となく見えてきていたので、奈良県立医科大学 に行くことにしました。  奈良医大での研究生活は筏先生の言葉以上に「自 由」でした。それまでにしっかりとした研究をした ことがなかった私は苦痛に感じることもありました が、先行研究を調べていくと医学と建築学の間に は、ネグレクトされ続けた広大なフロンティアが存 在することが分かってきて、次第にのめり込んでい きました。「住環境」に注目した医学研究をするこ とを決めた頃、すでに温熱環境と血圧の研究を独自 に立ち上げていた奈良医大の佐伯圭吾(さえきけい ご)先生と出会いました。最も注目すべき住環境因 子は「光」と「温度」であると考えていたので、私 が「光」を担当することとして、「温度」の佐伯先 生と2人で大規模疫学研究を立ち上げることになり ま し た。 そ の 名 も 平 城 京 ス タ デ ィ(Housing Environments and Health Investigation among Japanese Older People in Nara, Kansai Region: A Prospective Community-Based Cohort Study)。 ちょっとダサいなと思いながらも、他に良い名称も 思いつかずに決定してしまいました。  現代人は日中に屋内で生活することが多いため日 中光曝露量が少なく、夜間は人工照明を使うため夜 間光曝露量が多い傾向があります(図1)[2]。現 代人のこのような光の浴び方が、生体リズムの変化 やメラトニン分泌の減少を引き起こし、現代社会で

大林賢史

✉ 奈良県立医科大学医学部 地域健康医学講座

光曝露およびメラトニン分泌量に関する時間疫学研究

obayashi@naramed-u.ac.jp

第12回学術奨励賞受賞者論文

図1.現代人の光の浴び方 (文献[2]より引用)

(2)

増加している肥満、糖尿病、脂質異常症、高血圧 症、不眠症、うつ病など多くの疾病の原因になって いるのではないか?これが私どもの研究仮説です。 この仮説は、先行する動物実験や少人数のヒトを対 象にした実験研究によりすでにその可能性が示唆さ れていました。例えば、三島先生らは睡眠障害のあ る高齢者(n=10)に日中2000luxの光照射を4時間 行い、その後のメラトニン分泌量が増加し、睡眠障 害 が 改 善 し た こ と を 報 告 し て い ま す[ 3]。 Riemersma-van der Lekらはグループケア施設に入 所している高齢者(n=189)を日中の照度レベル が 異 な る 2 群(1000lux と300lux) に 無 作 為 に 分 け、3.5年後の認知機能とうつ症状を測定しました。 結果では、1000lux群が300lux群に比較して有意に 認知機能が保たれており、うつ症状も少なかったと いうことを報告しています[4]。また、Fonkenら はラットを3つの異なる12時間ずつの明暗サイクル (①LD:150lux+0lux ②LL:150lux+150lux ③ DM:150lux+5lux)で8週間飼育したときの体重 変化を報告しています[5]。結果では、LD群に比 べてLL群で有意に体重が増加し、興味深いことに DM群(暗期を5 luxにしただけ)でもLL群と同様に 体重増加がみられ、耐糖能障害を発症していまし た。  このような先行研究から、光が生体リズムを介し て疾病発症に関わっている可能性が十分に考えられ ましたが、日常生活で浴びる光が他の要因にかき消 されないほどの影響力を持っているのでしょうか? 私どもは疫学的手法を用いて、そのことを明らかに し た い と 考 え て い ま す。 こ う し て、 私 の 興 味 は “Heart”リズムから“Biological”リズムに移って いきました。 データコレクション=4年+免停+廃車  疫学研究はどろ臭い。エレガントさは微塵もな い。私がもつ疫学研究に対してのイメージです。私 どもの研究は、自力で対象者を募集するところから 始まりました。自治会や老人会の会長さんが集まる 会合があると聞けば行って、研究への参加を呼びか けました。健康診断の会場に出向いて健康講座とわ ずかな謝礼で、また研究への参加を呼びかけまし た。そんな地道な努力をしながら、やっとの思いで 1年分の対象者(n=250 ∼ 350程度)の参加同意 を得て、実際のデータコレクションに移ることがで きたわけです。  データコレクションは、対象者集め以上にどろ臭 い作業でありました。平城京スタディは対象者宅を 1件1件訪問する調査スタイルをとっています。住 環境を測定するためには家の中におじゃまして、た くさんの照度センサーや温度センサーなどを設置し なければならないので、避けられない調査スタイル でした。訪問調査は自動車で奈良の狭い路地を通っ て行っていました。ナビゲーションシステムに対象 者の住所を入力したはずなのに、古墳の中に案内さ れたりすることもしばしばありました。その日の機 器設置などが終わると、2日後に機器を回収するた めに再訪問し、大学に戻ってデータをパソコンに落 とす作業をしました。疲労のためか、大学へ戻る際 の走行速度が無意識に上がってしまい、2人ともス ピード違反で免許停止処分をくらいました。私は京 都に住んでおり、奈良県曽爾村を調査中には往復 200kmの移動をする必要があり、帰宅途中に事故で 自動車が廃車になることもありました。このよう に、住環境調査のデータコレクションは過酷ゆえ、 「医学と建築学の間のネグレクトされ続けた広大な フロンティア」の必然性に気づきました。こんなに 大変な調査は誰もやらないでしょう。そういう意味 では、私どもの後にも誰も続かない可能性があり、 しっかりと結果を報告していかないといけない責務 を負っているものと考えています。  徐々に調査・作業は効率化されてきましたが、昨 年に1127人のベースライン調査(のべ3000回の訪 問)が完了するまでの4年間はとても大変でした。 しかし、今後、ベースライン調査後の疾病発症など を追跡調査する上で、対象者とのface-to-faceのやり 取りで得た信頼関係は何より大きな財産です。とは いえ、このスタイルの調査はもう二度としたくない と今は思っています。 光曝露量を実測した世界ではじめての大規模疫学研究  先に述べたように、光曝露情報を含めた住環境を 実測して健康指標との関連を調査する大規模疫学研 究はこれまでにありませんでした。私どもは対象者 全員の日中(離床∼入床)の光曝露量を腕時計型の 照 度 ロ ガ ー(Actiwitch 2, Respironics Inc., USA, 図2)を用いて、夜間(入床∼離床)の光曝露量を 寝室に設置した照度ロガー(LX-28SD, 佐藤商事, 日 本, 図3)を用いて1分間隔で48時間測定しまし た。以下に横断解析の結果を示します。  表1に初期対象者192人の日中および夜間の光曝 露量を示します。日中平均光曝露量は435.7lux(4 分位範囲:253.1−808.5)、1000lux以上の光曝露時

(3)

間は72.3分(37.1−123.8)で、夜間平均光曝露量は 1.4 lux(4分位範囲:0.4−5.3)でした。また連続 2日間の再現性は相関係数(rs)0.61−0.73であり ました[6]。  夜間のメラトニン分泌量は夜間蓄尿により分泌総 量を算出しました。メラトニン分泌量を従属変数と した単変量線形回帰分析において、メラトニン分泌 量と関連を認めた因子は、年齢・喫煙状況・ベンゾ ジアゼピン内服・日長時間・身体活動量および日中 光曝露量でした。夜間光曝露量はメラトニン分泌と 関連を認めませんでした。これらの潜在的交絡因子 を同時投入した多変量線形回帰分析モデルにおい て、 日 中 光 曝 露 量( 日 中 平 均 光 曝 露 量 お よ び 1000 lux以上の光曝露時間)はメラトニン分泌量と 有意に関連していました(ともに回帰係数0.101, P <0.05)。それぞれの項目に平均値を代入した回帰 式より、1000 lux以上の光曝露時間とメラトニン分 泌の関連を図4に示します[6]。  528人を夜間平均光曝露量 = 3luxをカットオフ値 として、夜間光曝露量が多い群(145人)と少ない 群(383人 ) の 2 群 に 分 け、 年 齢・ 性 別・ 喫 煙 状 況・飲酒習慣・世帯収入・教育年数を同時投入した 表1.日中・夜間の光曝露量(文献[6]より引用改変) 日中・夜間光曝露量の測定結果(192人) 相関係数(rs)

日中 中央値(4分位範囲) day 1 vs. day 2 day 3 vs. day 4  平均曝露照度 435.57luk(253.1−808.5) 0.1 0.61  1000luk以上の曝露時間 72.3分(37.1−123.8) 0.62 0.73 夜間  平均曝露照度 1.4luk(0.4−5.3) 0.66 0.70 rs, Spearmanの相関係数 図2.腕時計型照度ロガー 図3.寝室用照度ロガー 図4.日中光曝露とメラトニン分泌量の関連(文献 [6]より引用改変) 図5.夜間光曝露と肥満・脂質異常症の関連(文献 [7]より引用改変)

(4)

多変量ロジスティック回帰分析モデルにおいて、夜 間光曝露量が<3luxの群に比較して、≧3luxの群に おける肥満症および脂質異常症のオッズ比は、それ ぞれ1.89、1.72と有意に高いことが分かりました(と もにP<0.05, 図5)[7]。  これらの結果は、先に述べた三島先生やFonken らの先行実験研究で示されていた日中・夜間光曝露 による生体影響が日常生活でも同様で起こる可能性 を一般高齢者集団で実証した点で重要なものである と思われます。さらに夜間の光曝露量はアクチグラ フで測定した睡眠の質、質問票を用いて測定した睡 眠の質やうつ症状、頚動脈超音波検査による動脈硬 化指標などと関連することを報告しました[8− 10]。また、メラトニン分泌量は血圧変動、夜間頻 尿、 白 血 球・ 血 小 板 数、Cardio-ankle vascular indexによる動脈硬化指標などと関連することを報 告しました[11−14]。 疫学研究の醍醐味  一般高齢者を対象に日常生活における光曝露やメ ラトニン分泌量が様々な健康指標と関連することを 報告してきましたが、これらの多くは横断解析の結 果であり因果について言及することはできません。 今後、全対象者を毎年追跡調査し、ベースライン調 査時の光曝露情報とその後の疾病発症や死亡などの 関連を縦断的に解析することにより、よりエビデン スレベルの高い結果が得られると考えています。私 どもの研究はまだまだ初期段階であり、これから疫 学研究の醍醐味を味わいたいと思っています。  疫学研究でしか明らかにできないことも多くあり ます。そのひとつに光曝露の長期的影響がありま す。例えば、夜間の光曝露のような有害である可能 性がある因子をヒトに実験研究で長期間曝露させ続 けることは倫理的にできないということです。疫学 研究の強みをしっかり生かして研究をしてきたいと 思っています。 おわりに  本研究は多くの先生やスタッフのサポートを得て 行うことができています。一緒に苦楽を共にした佐 伯圭吾先生(奈良県立医科大学地域健康医学講座 講師)、大いなる自由を与えてくれた筏義人先生 (元 奈良県立医科大学住居医学講座 教授)、疫学 の醍醐味をご指導いただいている車谷典男先生(奈 良県立医科大学地域健康医学講座 教授)、いつも 私どもを陰ながらサポートしてくれる岩本淳子先生 (天理医療大学看護学科 教授)、興味深いデバイス を提供くれる刀根庸浩先生(奈良県立医科大学産学 官連携推進センター 特任助手)、過酷な調査を一 緒に実施してくれた調査スタッフの上村幸子さん、 竹中直美さん、中島圭伊子さん、その他、多くの関 係者の方々に深く感謝申し上げます。  最後に、本奨励賞受賞講演の際に座長を快く引き 受けていただいた九州大学の樋口重和先生に「彗星 のごとく現れた」という一節でご紹介いただき大変 光栄に思っております。しかし同時に「彗星のごと く消えない」ようにしなければいけないとも思い、 気持ちを引き締め息の長い研究をしようと心に強く 誓いました。 参考文献 1) 筏 義 人  編. 住 居 医 学( Ⅰ ). 産 業 図 書. (2007) 2) 大林賢史、佐伯圭吾. メラトニンと高血圧、動 脈硬化. アンチ・エイジング医学.10:692-696 (2014)

3) Mishima K, Okawa M, Shimizu T, Hishikawa Y. Diminished melatonin secretion in the elderly caused by insufficient environmental illumination. J Clin Endocrinol Metab. 86:129-34.(2001)

4) Riemersma-van der Lek RF, Swaab DF, Twisk J, Hol EM, Hoogendijk WJ, Van Someren EJ. Effect of bright light and melatonin on cognitive and noncognitive function in elderly residents of group care facilities: a randomized controlled trial. JAMA. 299:2642-55.(2008)

5) Fonken LK, Workman JL, Walton JC, Weil ZM, Morris JS, Haim A, Nelson RJ. Light at night increases body mass by shifting the time of food intake. Proc Natl Acad Sci USA. 107:18664-9.(2010)

6) Obayashi K, Saeki K, Iwamoto J, Okamoto N, Tomioka K, Nezu S, Ikada Y, Kurumatani N. Positive effect of daylight exposure on nocturnal urinary melatonin excretion in the elderly: a cross-sectional analysis of the HEIJO-KYO study. J Clin Endocrinol Metab. 97:4166-73.(2012)

7) Obayashi K, Saeki K, Iwamoto J, Okamoto N, Tomioka K, Nezu S, Ikada Y, Kurumatani N.

(5)

Exposure to light at night, nocturnal urinary melatonin excretion, and obesity/dyslipidemia in the elderly: a cross-sectional analysis of the HEIJO-KYO study. J Clin Endocrinol Metab. 98:337-44.(2013)

8) O b a y a s h i K , S a e k i K , K u r u m a t a n i N . Association between light exposure at night a n d i n s o m n i a i n t h e g e n e r a l e l d e r l y population: the HEIJO-KYO cohort. Chronobiol Int. 31:976-82.(2014)

9) Obayashi K, Saeki K, Iwamoto J, Ikada Y, Kurumatani N. Exposure to light at night and risk of depression in the elderly. J Affect Disord. 151:331-6.(2013)

10) Obayashi K, Saeki K, Kurumatani N. Light e x p o s u r e a t n i g h t i s a s s o c i a t e d w i t h subclinical carotid atherosclerosis in the general elderly population: The HEIJO-KYO cohort. Chronobiol Int. 32:310-7.(2015) 11) Obayashi K, Saeki K, Iwamoto J, Okamoto N,

Tomioka K, Nezu S, Ikada Y, Kurumatani N.

Nocturnal urinary melatonin excretion is associated with non-dipper pattern in elderly hypertensives. Hypertens Res. 36:736-40. (2013)

12) O b a y a s h i K , S a e k i K , K u r u m a t a n i N . Association between melatonin secretion and nocturia in elderly individuals: a cross-sectional study of the HEIJO-KYO cohort. J Urol. 191:1816-21.(2014)

13) Obayashi K, Saeki K, Kurumatani N. Higher melatonin secretion is associated with lower leukocyte and platelet counts in the general elderly population: the HEIJO-KYO cohort. J Pineal Res. 58:227-33.(2015)

14) O b a y a s h i K , S a e k i K , K u r u m a t a n i N . A s s o c i a t i o n b e t w e e n u r i n a r y 6-sulfatoxymelatonin excretion and arterial stiff ness in the general elderly population: the HEIJO-KYO cohort. J Clin Endocrinol Metab. 99:3233-9.(2014)

参照

関連したドキュメント

The notion of free product with amalgamation of groupoids in [16] strongly influenced Ronnie Brown to introduce in [5] the fundamental groupoid on a set of base points, and so to give

The notion of free product with amalgamation of groupoids in [16] strongly influenced Ronnie Brown to introduce in [5] the fundamental groupoid on a set of base points, and so to give

In this, the first ever in-depth study of the econometric practice of nonaca- demic economists, I analyse the way economists in business and government currently approach

I give a proof of the theorem over any separably closed field F using ℓ-adic perverse sheaves.. My proof is different from the one of Mirkovi´c

Keywords: continuous time random walk, Brownian motion, collision time, skew Young tableaux, tandem queue.. AMS 2000 Subject Classification: Primary:

This paper presents an investigation into the mechanics of this specific problem and develops an analytical approach that accounts for the effects of geometrical and material data on

The object of this paper is the uniqueness for a d -dimensional Fokker-Planck type equation with inhomogeneous (possibly degenerated) measurable not necessarily bounded

While conducting an experiment regarding fetal move- ments as a result of Pulsed Wave Doppler (PWD) ultrasound, [8] we encountered the severe artifacts in the acquired image2.