岡 山 医 学 会 雑 誌 第118巻January2007,pp.193-198
平成17年度岡山医学会賞(新 見賞)受 賞論文
モ デ ル 動 物 を用 い た タ ウ オ パ シ ー の 病 態 解 明 と有 効 な
薬 剤 同 定:α
トコ フ ェ ロ ー ル の 効 果 につ い て
安 田 華 枝a,b*,石 原 武 士b,寺 田 整 司b,John Q.Trojanowskic,Virginia M.-Y.Leec, 黒 田 重 利b
a三船病 院,b岡 山大学 大学 院 医歯薬 学総 合研 究科 精 神 神経病 態 学,
cCenter for Neurodegenerative Disease Research,Institute on Aging,University of Pennsylvania
キ ー ワ ー ド:タ ウ オ パ シ ー,認 知 症,神 経 変 性 疾 患,酸 化 ス ト レ ス,α ト コ フ ェ ロ ー ル は じ め に ア ル ツ ハ イ マ ー 病 を 含 む 種 々 の 神 経 変 性 疾 患 は,疫 学,遺 伝 学,病 理 学,生 化 学 等 の 研 究 報 告 か ら,病 態 解 明 や 臨 床 概 念 の 再 構 築 が 進 ん で い る.そ の1例 と し て,蓄 積 す る 蛋 白 の 病 態 か ら,β ア ミ ロ イ ド蛋 白,タ ウ蛋 白,α シ ヌ ク レ イ ン蛋 白 の 蓄 積 に よ る疾 患 群 の 分 類 ・再 編 成 が 行 わ れ,そ れ ら の 蛋 白 の 蓄 積 を呈 す る 疾 患 群 は,そ れ ぞ れ ア ミ ロ イ ドパ シ ー,タ ウ オ パ シ ー, シ ヌ ク レ イ ノ パ シ ー と総 称 さ れ て い る1).代 表 的 な 認 知 症 疾 患 で あ る ア ル ツ ハ イ マ ー 病(Alzheimer's disease:AD)で は,β ア ミ ロ イ ド蛋 白 の 蓄 積 に よ り 生 じ る 老 人 斑(Senile plaques)と,タ ウ蛋 白 の 蓄 積 に よ り生 じ る神 経 原 線 維 変 化(Neurofibrilliary tangles: NFT)を 有 す る と い う 特 徴 を持 ち,ADは ア ミ ロ イ ド パ シ ー で あ る と 同 時 に タ ウ オ パ シ ー で もあ る.ま た 近 年 そ の 有 病 率 が 高 い こ と が 確 認 さ れ 注 目 を 集 め て い る,幻 視,パ ー キ ン ソ ニ ス ム,せ ん 妄 を伴 う 認 知 症 で
あ る レ ビ ー 小 体 型 認 知 症(Dementia with Lewy bodies:DLB)は,ADと パ ー キ ン ソ ン病(Parkinson's disease:PD)で 認 め ら れ る シ ヌ ク レ イ ノ パ シ ー の 両 者 の 病 態 を 持 つ こ とか ら,三 つ の 病 態 が 関 与 して い る と考 え ら れ て い る.こ れ ら3種 の 蛋 白 だ け で な く,そ の 他 に も種 々 の 蛋 白 が 蓄 積 す る 病 態 を 解 明 す る こ と は,神 経 変 性 疾 患 を 考 え る上 で 非 常 に 重 要 で あ り,疫 学 的 知 見,遺 伝 子 同 定,細 胞 培 養 を用 い た 実 験 を 経 て, 遺 伝 子 を改 変 し た モ デ ル 動 物 を用 い て の 病 態 解 明 と生 体 で の 機 能 同 定,さ ら に は モ デ ル 動 物 を 用 い た 有 効 な 予 防 ・治 療 薬 剤 の 開 発 か ら,ヒ トで の 応 用 へ と研 究 が 進 ん で い る. タ ウ 蛋 白 と は タ ウ 遺 伝 子 は17番 染 色 体 上 に あ り,alternative splicingに よ り ヒ トの 中 枢 神 経 系 に は6種 のisoform が 発 現 して い る(図1).タ ウ 蛋 白 は細 胞 骨 格 関 連 蛋 白 で あ り,チ ュ ブ リ ン に 結 合 して そ の 重 合 を促 進 し,微 小 管 を 安 定 化 させ る 作 用 を 持 っ て い る.タ ウ 蛋 白 は 過 剰 に リ ン酸 化 さ れ る と本 来 の 機 能 で あ る 微 小 管 結 合 能 力 を 失 い,さ ら に タ ウ 蛋 白 同 士 の 重 合 を起 こ し て 細 胞 内 に 集 積 し,NFTを 形 成 す る.タ ウ蛋 白 は 本 来 非 常 に 平 成18年8月 受 理 *〒700-8558岡 山 市 鹿 田 町2-5-1 岡 山 大 学 医 学 部 ・歯 学 部 附 属 病 院 精 神 神 経 病 態 学 電 話:086-235-7242FAX:086-235-7246 E-mail:[email protected] ◆ プ ロ フ ィ ー ル ◆ 安 田 華 枝 平成9年 岡 山大 学 医 学 部卒 業.平 成17年 岡 山大 学 大 学 院医 歯 学総 合 研 究 科博 士 課 程修 了.現 在 精神 神 経 病 態学 講 座 客員 研 究 員.現 在 まで の研 究 テ ー マ は,同 講 座 にお け る組 織研 究 グル ー プ にお ける認 知 症 や 神経 変 性 疾 患 を対 象 と した臨床 病 理 学 的研 究 と,大 学 院 時 代 か らの 同 講座 の石 原 武士 先 生 の指 導 下 で,遺 伝 子 改 変 マ ウ ス を用 い た タ ウ蛋 白の機 能 や タ ウオパ シー へ の薬 剤 効 果 の応 用 に 関 す る研 究.臨 床病 理 学 研 究 か らは 日常 臨床 にお ける1症 例 毎 の積 み重 ね の大 切 さ を痛 感 し,一 方 で 生化 学 的 な ミ ク ロ レベ ル で の機 能解 明 が 臨床 へ のfeedbackさ れ る 過程 を肌 で 感 じ られる面 白 さに触 れ られた こ とは,大 変 恵 まれ た大 学 院 環境 だ った と感 じてい る.研 究 的 視野 を 常 に持 ちつ つ,そ の 知 見 を実 際 の診 療 で活 か せ る臨床 医 と な るこ とを 目指 して いる. 193
図1タ ウ遺伝 子 と タウisoformの 模 式 図 ヒ トの タ ウ遺 伝 子 は第17番 染 色 体 に存 在 す る が,mRNAの exon2,3,10の 選択 的 ス プ ライシ ング に よって6種 のisoform を発 現す る.C末 側 の繰 り返 し配列 を介 してチ ュブ リ ンに結合 し,微 小 管重 合促 進 な ど安 定化 に関与 す る とされ てい る.繰 り 返 し配列 の うちexon10の 挿 入 の ない もの は3repeatタ ウ,挿 入 のあ る もの は4repeatタ ウ と呼 ばれ,疾 患 に よって蓄積 す る isoformの 割 合 が異 な る とされ て い る.こ の模 式 図 の うち最 下 段 の最 も短 いisoformを マ ウス 中枢 神経 系 に過剰 発現 した もの がPrPT44Tgで あ る. 溶 解 性 が 高 い 性 質 で あ る が,NFTな ど の 病 理 的 状 態 で は 著 し く不 溶 化 し て お り,か つ 強 く リ ン酸 化 し て い る こ と が 知 ら れ て い る.AD患 者 脳 や 高 齢 者 脳 か ら は, NFTの 出 現 分 布 と 程 度 が 認 知 症 の 重 症 度 と よ く相 関 し て い る こ と2)な ど,タ ウ 蛋 白 の 蓄 積 が 神 経 細 胞 脱 落 へ 到 る 重 要 な 機 序 の1つ と し て,病 態 に深 く関 与 し て い る こ と が 示 唆 さ れ て き た. タ ウ 病 変 を もつ タ ウ オ パ シ ー に は,AD以 外 にPick 病,進 行 性 核 上 性 麻 痺(progressive supranuclear palsy:PSP),皮 質 基 底 核 変 性 症(corticobasal degeneration:CBD)な ど多 くの 疾 患 が あ る が,疾 患 に よ っ て タ ウ の 蓄 積 部 位 や 蓄 積 形 態,isoformが 異 な っ て い る.し か し こ の 中 で も共 通 して 認 め ら れ る の は, 蓄 積 タ ウ は 過 剰 に リ ン酸 化,不 溶 化 し て い る と い う こ と で あ る.
1998年 にfrontotemporal dementia and parkinson-ism linked to chromosome-17(FTDP-17)と い う 遺 伝 性 認 知 症 疾 患 に お い て,複 数 の タ ウ遺 伝 子 の 変 異 が 報 告3・4)され,タ ウ 遺 伝 子 変 異 に よ る タ ウ病 変 だ け で も 認 知 症 を 呈 す る こ とが 明 らか と な っ て か ら,タ ウ オ パ シ ー の 細 胞 モ デ ル や 動 物 モ デ ル の 作 成 が 盛 ん に 行 わ れ る な ど,タ ウ 研 究 が 一 気 に加 速 した 経 緯 が あ る.6種 の タ ウisoformが 産 生 さ れ る 比 率 が 変 化 す る な ど の タ ウ の 量 的 バ ラ ン ス の 乱 れ や,タ ウ の 機 能 障 害 が 明 らか に な り,そ れ を 反 映 さ せ た 遺 伝 子 改 変(Tg)マ ウ ス か ら は,タ ウisoformの 量 的 バ ラ ン ス が 崩 れ る こ とや, タ ウ が 異 常 機 能 を獲 得(凝 集 能 の 亢 進)す る こ と に よ り軸 索 輸 送 を 阻 害 し,そ の 結 果 と して 神 経 変 性 を き た す とい うgain of toxic functionと,タ ウ凝 集 に よ り正 常 な微 小 管 結 合 機 能 が 低 下 し神 経 変 性 を き た す とい う loss of functionの 両 者 が 神 経 変 性 の 主 な 原 因 と し て 提 唱 さ れ て き た. タ ウ 過 剰 発 現Tgマ ウ ス こ の う ち 我 々 の 用 い たPrPT44Tgマ ウ ス は1999年 に 米 国 ペ ン シ ル ヴ ァ ニ ア 大 学 で 作 成 さ れ た マ ウ ス5,6) で,ヒ ト タ ウ 蛋 白 の 最 も 短 いisoformで あ る3RON (T44)を,マ ウ スPrPプ ロ モ ー タ ー を 用 い て 中枢 神 経 系 に過 剰 発 現 さ せ る こ と で,タ ウ の 量 的 バ ラ ンス の 崩 れ を再 現 させ た モ デ ル で あ る.病 理 学 的 に は 生 後1 ヶ 月 か ら脊 髄 に タ ウ 抗 体 陽 性 の 封 入 体 が 出 現 し,生 後 6∼9ヶ 月 ま で は 月 齢 と と も に増 加 し,そ の 後 減 少 す る と い う経 時 変 化 を と る.生 化 学 的 に は,封 入 体 は 過 剰 に リ ン酸 化 さ れ,か つ 不 溶 化 さ れ た タ ウ か ら成 っ て お り,ヒ トの タ ウ オ パ シ ー に み ら れ る も の と類 似 の 病 理 所 見 を マ ウ ス の 中枢 神 経 系 に 再 現 させ る こ と に成 功 して い る(図2).一 方 で 病 理 と生 化 学 で の所 見 時 期 と 一 致 し て ,四 肢 の 引 き つ り様 異 常 運 動 を 呈 す る.こ の マ ウ ス の 特 徴 は,病 理 が 緩 徐 進 行 性 で あ る こ と か ら, 急 激 に 強 い 病 理 を 呈 す る他 の モ デ ル マ ウ ス と異 な り, 慢 性 疾 患 モ デ ル と して 予 防 治 療 の 薬 剤 効 果 判 定 が 可 能 な 点 で あ る.こ のPrPT44を 用 い て,既 に 臨 床 応 用 さ れ て い る 薬 剤 の タ ウ 病 変 へ の 影 響 の 検 討 を 行 っ て き た7,8,9). 酸 化 ス トレ ス と 神 経 変 性 疾 患 多 くの 報 告 か ら,種 々 の 神 経 変 性 疾 患(AD,PD, 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症,ハ ン チ ン ト ン病 な ど)や 正 常 老 化 に お い て,酸 化 ス ト レ ス が そ の 発 症 機 序 に 関 わ る と 考 え ら れ て お り10,11),疫学 的 研 究,ま たin vivo,in vitro の 研 究 で,抗 酸 化 作 用 を持 つ 薬 剤 が 神 経 変 性 に予 防 的 に作 用 す る と の 報 告 が あ る12).し か し こ れ ら の 疾 患 の 病 態 に 酸 化 ス トレ ス が ど の よ う に 関 与 して い る の か は 未 だ 十 分 に 解 明 さ れ て お らず,研 究 の 多 く は β ア ミ ロ イ ド13)やα シ ヌ ク レ イ ン14,15)に関 連 し た も の で あ り, タ ウ オ パ シ ー モ デ ル 動 物 に お け る 酸 化 ダ メ ー ジ の 詳 細 を示 し た 報 告 は極 め て 少 な い.近 年 の 培 養 細 胞 で の 実 験 報 告16,17)で は,酸 化 ス ト レ ス が タ ウ 病 変 を促 進 す る こ と や,タ ウ 蛋 白 の 過 剰 発 現 や 過 剰 リ ン酸 化 が 酸 化 ス ト レ ス に よ る 神 経 変 性 を 引 き起 こす こ とが 示 さ れ て い
タ ウオパ シー モデ ル動物 で の治療効 果 及 び薬剤 の検討:安 田華枝,他5名 る.そ こ で 我 々 は,PrPT44Tgマ ウ ス に お い て,抗 酸 化 作 用 を持 つ α ト コ フ ェ ロ ー ル(ビ タ ミ ンE)の 効 果 を検 証 す る研 究 を行 っ た. α トコ フ ェ ロ ー ル 長 期 投 与 に よ る 酸 化 ス ト レ ス の 抑 制 前 述 の よ う な 背 景 か ら,α ト コ フ ェ ロ ー ル の 長 期 投 与 を行 い,タ ウ病 変 に よ る 神 経 変 性 を 軽 減 し う る か ど う か に つ い て 検 討 し た.濃 度 の 異 な る α トコ フ ェ ロ ー ル 含 有 飼 料 を作 成 し,投 与 期 間 と投 与 量 に よ り,4群 を 設 定 し た(図3).濃 度 に つ い て は 飼 料1kg当 り49 IUの α ト コ フ ェ ロ ー ル 含 有 飼 料 をcontrolと し,約3 倍 量 の 中 等 用 量 投 与(160IU)群 と,有 害 事 象 の 確 認 の た め 高 用 量 投 与(1,500IU)群 の3種 を 設 定 し,9 ヶ 月 齢 ま で の 長 期 投 与 で の 効 果 の 検 討 を行 っ た.こ の う ち胎 生 期 投 与 群 で は 中 等 用 量 飼 料 を 母 体 へ 投 与 す る こ とで,胎 生 期 新 生 児 期 に お け る α トコ フ ェ ロ ー ル 投 与 の 予 防 効 果 も検 討 し た.PrPT44Tgマ ウ ス に お け る 主 な 病 理 所 見 で あ る脊 髄 タ ウ 陽 性 封 入 体 の 数 が 最 大 と な る6ヶ 月 と,そ の 後 減 少 が 始 ま る9ヶ 月 時 点 で,タ ウ 陽 性 封 入 体 の 病 理 学 的 変 化,抽 出 し た タ ウ の 生 化 学 的 変 化,酸 化 蛋 白 質 の 定 量,お よ び 行 動 学 的 解 析 を行 っ た. そ の 結 果,血 漿 α ト コ フ ェ ロ ー ル 濃 度 と脳 内 α ト コ フ ェ ロ ー ル 濃 度 は 相 関 し て お り,高 用 量 投 与 群 に お い 通 常 の 飼 料:α ト コ フ ェ ロ ー ル49IU/飼 料1kg 中 等 用 量:α ト コ フ ェ ロ ー ル160IU/飼 料1kg 高 用 量:α ト コ フ ェ ロ ー ル1,500IU/飼 料1kg 図3薬 物 投 与 飼 料1kgあ た り49IUの α トコ フ ェ ロ ー ル を含 む もの を 通 常 飼 料 と して,実 験 終 了 ま で 投 与 した 群 をcontrol群 と した.同160 IU含 む 飼 料 を 中 等 用 量,同1,500IU含 む 飼 料 を高 用 量 と して, 生 後 よ り長 期 投 与 し た 群 を そ れ ぞ れAT(+):中 等 用 量 投 与 群,AT(++):高 用 量 投 与 群 と し,胎 生 期 間 に母 体 へ 中等 用 量 を 添 加 し た 群 をAT-R:胎 生 期 投 与 群 と設 定 し た.実 験 の pointは6ヶ 月,9ヶ 月 と し た. て も一般 健 康 状 態 の 悪 化 は 認 め ら れ ず,投 与 群 で 若 齢 死 亡 率 が 低 下 し た.こ れ は胎 生 期 の み 投 与 し た 群 で も 同 様 で あ っ た.病 理 学 的 に タ ウ 陽 性 封 入 体 の 数 は 投 与 群 全 て で 減 少 し,胎 生 期 投 与 群 で も生 後9ヶ 月 の 時 点 ま で そ の 効 果 は 持 続 し て い た.Western blot法 で の 不 溶 化 タ ウ の 定 量 で も,長 期 投 与 群 で は 減 少 を 示 し た. しか し リ ン酸 化 状 態 の 変 化 に つ い て は,各 種 の タ ウ 抗 体 を 用 い て 病 理 学 的,お よ び 生 化 学 的 に 詳 細 に 検 討 し た もの の,捉 え る こ と は で き な か っ た.こ れ に 関 し て は,タ ウ の 主 要 な リ ン酸 化 酵 素 で あ るGSK3β を 抑 制 す る リ チ ウ ム を こ の マ ウ ス に 投 与 し た 実 験8)に お い て,急 性 期 の リ ン酸 化 抑 制 効 果 は認 め る も の の 慢 性 期 に は 抑 制 さ れ て い な か っ た こ と か ら,α ト コ フ ェ ロ ー ル の 場 合 も,慢 性 投 与 後 で は何 ら か の 代 償 メ カ ニ ズ ム が 作 用 し,リ ン酸 化 状 態 の 変 化 を捉 え ら れ な か っ た 可 能 性 が あ る と考 え られ る.病 理 学 的,生 化 学 的 所 見 に 一・致 して ,行 動 学 的 異 常 運 動 に 関 し て も長 期 投 与 群 で 軽 減 が 認 め ら れ た. 野 生 型 マ ウ ス に比 してTgマ ウ ス で は,DNAへ の 酸 化 ス ト レ ス の 指 標 で あ る 抗8-OHdG蛍 光 染 色 に お い て 脊 髄 白 質 や 運 動 神 経 核 周 囲 に 強 い シ グ ナ ル が み ら れ,酸 化 蛋 白 質 の 定 量 で も増 加 が 認 め ら れ た.こ の よ う なTgマ ウ ス で の 酸 化 ス ト レ ス 増 加 の 所 見 も,α ト コ フ ェ ロ ー ル の 長 期 投 与 に よ っ て 減 弱 し た(図4).つ ま り タ ウ を過 剰 発 現 す る こ と で 酸 化 ス ト レ ス が 増 加 し て い た が,そ の 所 見 も α トコ フ ェ ロ ー ル に よ り拮 抗 さ れ た こ と が わ か る. 抗 酸 化 作 用 の 病 態 こ の 実 験 か ら明 らか と な っ た の は,ヒ トタ ウ 蛋 白 を マ ウ ス に 過 剰 発 現 す る と 酸 化 ス ト レ ス を 生 じ る こ と, お よ び α トコ フ ェ ロ ー ル の 長 期 投 与 に よ っ て そ の 酸 化 ス ト レ ス は 軽 減 し得 る こ と で あ る.最 大9ヶ 月 間 の α ト コ フ ェ ロ ー ル 投 与 を行 っ た 結 果,脊 髄 に 形 成 さ れ る タ ウ 陽 性 封 入 体 の 著 明 な減 少 と不 溶 化 の 軽 減 な ど,酸 化 ス ト レ ス が タ ウ 過 剰 発 現 マ ウ ス の 病 理 形 成 に 関 与 し て い る こ とが 明 らか と な っ た.更 に こ の 封 入 体 数 の 減 少 は,マ ウ ス の 死 亡 率 が 改 善 す る こ とや,運 動 神 経 の 変 性 に 由 来 す る 運 動 機 能 障 害 を 改 善 す る こ と と も相 関 し て い た. 一 方 で ,酸 化 ス ト レ ス が タ ウ 病 理 に 影 響 す る だ け で な く,む し ろ 過 剰 発 現 し た タ ウ が 酸 化 ス ト レ ス を 高 め て い る 可 能 性 も示 唆 さ れ る が,お そ ら く生 体 内 で は 両 195
A 1
mo
Tg
T14
E 6
mo
Tg
RMdO9(H)
Ｉ 6 mo Tg o-TubulinB 6
mo
Tg
T14
F 6
mo
Tg
Rmo55(M)
J 6mo
Tg
17026
C 12
mo
Tg
T14
G 6
mo
Tg
NFL
K 6
mo
Tg
RMdO9
6 mo Tg PHF1 H 6 mo TgNFL(Ling43)L 6
mo
Tg
17026RMdo9
図2 PrPT14Tgマ ウ ス の 脊 髄 病 理 像 生 後1ヶ 月 よ リ タ ウ 抗 体 陽 性 の 封 入 体 が 出 現 し(A),そ の 数 ヒ た き さ が6ケ 月 前 後 で 最 大 に 達 し(B),以 後 は 滅 少 す る 経 時 変 化CI を と る.そ の'1生状 は ヒ ト タ ウ オ パ シ ー で 見 ら れ る も の と 同 様 に 過 剰 リ ン 酸 化 し て お り(D).ニ ュー ロ フ ィ ラ メ ン トや チ ュ ブ リ ン を 内 包 し て い る(E-L).A
B
C
D
E
F
G
H
I
図4α ト コ フ ェロ 一 ル 長 期 投 与 群 で の タ ウ と8-OHdGの 二重 染 色 野 生 型 マ ウ ス で は 酸 化 ス ト レ ス の 指 標 と さ れ る8-OHdGの 発 現 は な い が,Tgマ ウ ス で タ ウ を 過 剰 発 現 さ せ る と8-OHdGの 染 色 性 が 細胞 体 核 周 囲 に 強 く 認 め ら れ る よ う に な る.こ こ へ 長 期 間 の α ト ニコ フェ ロ ー ル を 投 与 さ れ る と,8-OHdGの シ グ ナ ル は 滅 弱 し,タ ウ の 過 剰 発 現 に よ り 誘 導 さ れ た 酸 化 ダ メ ー ジ は α ト コ フ ェ ロ ー ル 長 期 投 与 に よ っ て 抑 制 さ れ てい た. 196タ ウオパ シーモ デ ル動 物 で の治療効 果及 び薬 剤 の検討:安 田華 枝,他5名
方 の メ カ ニ ズ ム が 働 い て い る と考 え られ る.こ れ ま で の タ ウ蛋 白 過 剰 発 現 マ ウ ス で の 研 究 か ら は,タ ウ の 軸 索 で の 凝 集 が 軸 索 輸 送 を 阻 害 し そ の 結 果 と し て 神 経 変 性 を き た す と い うgain of toxic functionと,タ ウ凝 集 に よ り正 常 な 微 小 管 結 合 機 能 が 低 下 し神 経 変 性 を き た す と い うloss of functionの 両 者 が 神 経 変 性 の 主 な 原 因 と して 提 唱 さ れ て き た が,今 回 の 結 果 か ら は,酸 化 ダ メ ー ジ も タ ウ に よ る 神 経 変 性 メ カ ニ ズ ム の 一 因 で あ る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た. 抗 酸 化 物 質 の 有 効 性 ビ タ ミ ンEの 目標 摂 取 量 は α トコ フ ェ ロ ー ル 換 算 で 成 人8mg/日(約12IU)と さ れ て い る.し か し食 事 で 摂 取 す る不 飽 和 脂 肪 酸 が 増 加 す る と ビ タ ミ ンE必 要 量 も増 加 し,吸 収 障 害 や 併 存 す る 疾 患 に よ っ て は1日300 mg(450IU)が 必 要 と さ れ,米 国 で は1,0001U/日 程 度 が 推 奨 さ れ て い る.こ の マ ウ ス の 体 重 と餌 摂 取 量 で 計 算 す る と,control群 で は50kgヒ ト換 算 で200IU前 後, 中 等 用 量 投 与 群 で は700IU前 後,高 用 量 投 与 群 は 7,000IUと な り,非 常 に 高 用 量 と な る.マ ウ ス に お け る α トコ フ ェ ロ ー ル 投 与 で は,中 等 用 量 投 与 群 と 高 用 量 投 与 群 で は10倍 近 い 差 が あ る に もか か わ ら ず,結 果 に 明 らか な 差 が 見 ら れ な か っ た こ と よ り,α トコ フ ェ ロ ー ル の 効 果 は用 量 依 存 性 で は な い と考 え ら れ た.神 経 変 性 疾 患 に対 す る 高 用 量 投 与 試 験 が 相 次 い で 報 告 さ れ る 中,meta-analysisで は150IU/日 以 上 の 摂 取 に よ り死 亡 率 が 高 ま る と警 告 し た 報 告18)も あ る が,反 論 も 多 く適 切 な 摂 取 量 に つ い て は 再 考 が 必 要 と考 え ら れ る.ま た 摂 取 方 法 も サ プ リ メ ン ト と し て で は な く食 物 か ら の 摂 取 で な け れ ば 効 果 は な い と い う報 告19)も あ っ た.更 に 強 力 な 抗 酸 化 物 質 で あ るcurcumin(カ レ ー 粉 の 成 分 で も あ る タ ー メ リ ッ ク な ど に含 ま れ る)がAD の 発 症 予 防 に 有 効 で あ る と い う報 告20)も あ り,今 後, 抗 酸 化 とい う ア プ ロ ー チ は,安 全 性 が 確 保 さ れ れ ば 積 極 的 に 臨 床 応 用 さ れ て い く可 能 性 が あ る. ま た今 回 の 研 究 に お い て,胎 生 期 に の み 母 体 に 中 等 用 量 を投 与 し,生 後 は 通 常 量 を 投 与 さ れ た 胎 生 期 投 与 群 に お い て も 一 定 の 効 果 が 得 ら れ た こ と は興 味 深 く, 妊 娠 期 間 や 出 生 直 後 の 抗 酸 化 物 質 の 摂 取 状 況 が,そ の 後 長 期 間 を経 て 発 症 す る 疾 患 に 影 響 を 与 え て い る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た.こ れ はThe fetal origins of adult disease(栄 養 状 態 や 有 害 物 質 へ の 曝 露 な ど,胎 生 期 ・ 新 生 児 期 の 環 境 因 子 が 数 十 年 後 の 循 環 器 疾 患 や 糖 尿 病 な ど の 発 症 や 病 態 に 影 響 を与 え る と い う概 念)と して 近 年 注 目 さ れ て お り21),神 経 変 性 疾 患 の 予 防 に も何 ら か の 影 響 を与 え る 可 能 性 が あ る 点 は,今 後 の 検 討 課 題 と考 え ら れ る. お わ り に タ ウ蛋 白 の 過 剰 発 現 に よ り引 き起 こ さ れ る 神 経 変 性 に 酸 化 ダ メ ー ジ が 関 与 して い る こ と,お よ び α トコ フ ェ ロ ー ル の 長 期 投 与 に よ り タ ウ蛋 白 に よ っ て 引 き起 こ さ れ る所 見 を減 弱 し得 る こ と を,病 理 学 的,生 化 学 的, 行 動 学 的 に示 し た.α トコ フ ェ ロ ー ル な ど の 抗 酸 化 物 質 は,種 々 の タ ウ オ パ シ ー に お け る 神 経 変 性 へ の 効 果 が 期 待 で き る と考 え られ,既 に 臨 床 使 用 さ れ て 長 く, 安 価 で 安 全 性 も高 い こ とか ら,今 後 の 臨 床 で の 更 な る 応 用 が 期 待 さ れ る.今 回 の 研 究 の よ う に,タ ウ オ パ シ ー の モ デ ル マ ウ ス を 用 い て,既 に 臨 床 応 用 さ れ て い る か,も し くは 臨 床 応 用 に 近 い 薬 剤 の 効 果 を検 討 す る こ と は,今 後 ます ます 増 加 が 見 込 ま れ る 認 知 症 関 連 疾 患 に 対 す る有 効 な 治 療 法 の 発 見 に つ な が る こ と が 期 待 さ れ る. 謝 辞 今 回 の研 究 にお きま して,ご 指導 とご支援 を頂 きま した,黒 田重 利教 授,石 原 武士 先生,そ して精神神 経 病態 学教 室組 織研 究 グル ープ の皆 様 と,米国ペ ンシ ルヴ ァニ ア大 学Virginia M.-Y. Lee,John Q.Trojanowski両 教授 に深 謝 致 します.
