1）長崎大学病院脳神経外科 2）同 脳卒中センター （2014 年 6 月 5 日受付，2014 年 6 月 23 日受理）
リバーロキサバン内服中に発症した脳内出血の 3 例
出端亜由美1） 立石 洋平2） 濵邊 順平2） 堀江 信貴1） 出雲 剛1） 林 健太郎1） 鎌田 健作1） 松尾 孝之1） 永田 泉1） 辻野 彰2） 要旨：症例 1 は 71 歳男性．慢性心房細動に対しリバーロキサバン 15 mg を内服中に左視床出血を 発症した．降圧療法を行い，出血の増加はみられなかった．症例 2 は 76 歳男性．慢性心房細動に対 しリバーロキサバン 15 mg を内服中に，脳室穿破を伴う右尾状核出血を発症した．脳室ドレナージ 術，内視鏡による血腫除去術を行ったが，血腫の増大があり第 3 病日に死亡した．症例 3 は 80 歳男 性．深部静脈血栓症に対しリバーロキサバン 10 mg を内服中に，脳室穿破を伴う右視床出血を発症 した．脳室ドレナージ術を施行したが，血腫の増大があり，第 2 病日に死亡した．リバーロキサバ ンは第 Xa 因子阻害薬であり，非弁膜症性心房細動による塞栓症予防に有効である．しかし，出血性 合併症のリスクはある．特に，脳内出血を発症した場合は致死的になることもあり，注意を要する．Key words: rivaroxaban, anticoagulation therapy, intracerebral hemorrhage
はじめに 2012 年 4 月，本邦で使用可能となったリバーロキサ バンは凝固因子である第 Xa 因子の直接阻害薬である． 非弁膜症性心房細動患者を対象とした ROCKET AF 試験 の結果，リバーロキサバン投与群における塞栓症の頻度 はワルファリン群と同等であることが証明された．さら に出血性合併症全体もリバーロキサバン投与群とワル ファリン投与群で同等で，頭蓋内出血においてはリバー ロキサバン投与群で有意に少なかった（0.5％ vs. 0.7％， p=0.02）1）．しかし，実地臨床においてリバーロキサバン 内服中に頭蓋内出血を発症した症例の特徴や経過などを 示した報告は少ない2）．今回われわれは，リバーロキサ バン内服中に脳内出血を発症した患者を 3 例経験した． 2例は入院後早期に死亡した．リバーロキサバン内服中 の脳内出血は致死的になりうることを考慮する必要が ある． 症 例 症例 1：71 歳，男性 主訴：右半身の脱力，言葉がしゃべりにくい． 既往歴：高血圧症があり降圧剤を処方されていたが， 内服していなかった．心房細動がありリバーロキサバン 15 mgを内服しており，抗血小板薬は内服していなかっ た．脳卒中の既往はなかった．喫煙歴や過度の飲酒歴は なかった． 現病歴：10 時頃，自宅で気分不良が出現し，同時に 呂律の回りにくさと右手足の脱力が出現したので，救急 車で当院に搬送された． 入 院 時 現 症： 身 長 165 cm， 体 重 52.3 kg， 血 圧 141/98 mmHg，JCS I-1，GCS E4V5M6，構音障害，上肢 3/5，下肢 4/5 の右片麻痺，右半身の感覚低下を認めた． NIHSSスコアは 7 であった． 血液検査：末梢血検査で貧血はなく，血小板数も正常 範囲内であった．血液生化学的検査で異常はなく，随時 血糖は 110 mg/dl であった．Cockcroft-Gault の式により 得られた推算クレアチニンクリアランスは 74.0 ml/min で あ っ た． 血 液 凝 固 学 的 検 査 で，PT 95 ％，PT-INR 1.02，APTT 28.9 秒と正常範囲内であった． 画像所見：頭部 CT で左視床に 10 ml 程度の出血が あった．側脳室および第 3 脳室へ穿破を伴っていたが， 明らかな水頭症の併発はなかった．頭部 MRI で右視 床・基底核に計 3 箇所の microbleeds を認めた（Fig. 1）． 入院後経過：降圧薬による保存的加療を行い，血腫の
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症例報告
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脳卒中37: 41–46, 2015脳卒中 37 巻 1 号（2015：1） 37：42 増大はなかった．改善傾向ではあったが右片麻痺 4/5， 右半身の感覚障害が残存し，第 14 病日リハビリテー ション継続のため転院した． 症例 2：76 歳，男性 主訴：意識障害，嘔吐 既往歴：高血圧症に対し降圧薬を内服し，心房細動で リバーロキサバン 15 mg を内服しており，抗血小板薬 は内服していなかった．喫煙歴や過度の飲酒歴はな かった． 現病歴：20 時頃自宅で嘔吐が頻回にあり，自力でト イレに行ったが動けなくなった．ドアを叩く音がして家 族が見に行くと，意識がもうろうとしており救急車で当 院に搬送された． 現症：身長 174 cm，体重 80.2 kg，血圧 209/96 mmHg， JCS III-200，GCSE1V1M4，両側瞳孔 2.5 mm で対光反射 は sluggish で あ り， 左 上 下 肢 1/5 の 麻 痺 を 認 め た． NIHSSスコアは 38 であった． 血液検査：末梢血検査で貧血はなく，血小板数も正常 範囲内であった．血液生化学的検査で異常はなく，随時 血糖は 204 mg/dl であった．Cockcroft-Gault の式により 得られた推算クレアチニンクリアランスは 100.4 ml/min であった．血液凝固学的検査で，PT 79％，PT-INR 1.17， APTT 32.4秒と正常範囲内であった． 画像所見：3 ml 程度の右尾状核出血を認めた．脳室内 に穿破した血腫が両側側脳室から第 4 脳室に充満してお り，閉塞性水頭症の状態であった．左小脳に無症候性脳 梗塞を認めた（Fig. 2）． 治療経過：ビタミン K 20 mg，乾燥人血液凝固第 IX 因子複合体 500 単位，新鮮凍結血漿 450 ml を投与し， 両側脳室ドレナージ術を施行した．血腫は非常に固くド レーンからの髄液および血腫の流出がほとんどなかっ た．術後も意識状態の改善はみられなかった．脳圧管理 のため高浸透圧利尿薬を用い，血圧はニカルジピン塩酸 塩でコントロールし 140/70 mmHg 程度で経過した．翌 日頭部 CT で再出血，水頭症の増悪があった．硬性内視 鏡による血腫除去および脳室ドレーン再挿入を行った が，血腫が非常に固く，術中に可及的に血腫を除去した 以外はドレーンからの血腫の排液はほとんどなかった． 術後頭部 CT で脳出血の拡大と水頭症の進行に加え全体 的に大脳半球の皮髄境界が不鮮明となっており，第 3 病 日に死亡した． 症例 3：80 歳，男性 主訴：左手足が動かない 既往歴：高血圧症があり降圧薬を内服中であった．深 部静脈血栓症に対してリバーロキサバン 10 mg を内服し ており，抗血小板薬は内服していなかった．脳卒中の既 往はなかった．喫煙歴や過度の飲酒歴はなかった． 現病歴：胸部大動脈瘤ステント留置術後に近医で入院 療養中であった．11 時頃シャワー中に左片麻痺が出現 し，当院に搬送された． 現症：身長 163 cm，体重 59.2 kg，血圧 151/81 mmHg， JCS I-2，GCSE4V4M6，顔面を含めた上肢 2/5，下肢 3/5 の左片麻痺があった．左半身の感覚が脱失していた． NIHSSスコアは 10 であった． 血 液 検 査： 末 梢 血 検 査 で RBC 3.52×106/μl，Hb 11.7 g/dl，Hct 34.7％と軽度の貧血と，Plt 8.4×104/μl と軽 度の血小板減少があった．BUN 24 mg/dl，Cre 1.19 mg/dl， Cockcroft-Gaultの式により得られた推算クレアチニンク Fig. 1 症例 1 A：入院時頭部 CT：脳室穿破を伴う左視床出血を認めた． B：入院時頭部 MRI：T2 star weighted MR angiography で右基底 核に microbleeds を認めた．
A B
リアランスは 41.5 ml/min と軽度の腎機能障害があっ た．随時血糖は 100 mg/dl であった．PT 79％，PT-INR 1.14，APTT 29.1 秒と正常範囲内であった． 画像所見：頭部 CT で右視床に 15 ml 程度の不整形の 出血があった．右側脳室への脳室穿破がみられ，全体的 な脳萎縮により脳室は拡大傾向にあったが，明らかな水 頭症はなかった．頭部 MRI で両側大脳半球皮質下や両 側小脳に微小出血が散見された（Fig. 3）． 治 療 経 過： 降 圧 薬 を 使 用 せ ず に 収 縮 期 血 圧 90∼ 120 mmHg，拡張期血圧 60∼80 mmHg で経過した．入院 6時間後に意識レベル II-1，GCSE3V5M6 に低下した． 頭部 CT で右視床出血は増大し，左側脳室後角や第 3 脳 室から第 4 脳室にかけての脳室内穿破も増加しており， 急性閉塞性水頭症を併発していた．新鮮凍結血漿 5 単 位，血小板 10 単位投与し，右脳室ドレナージ術を施 行したが，術後も血腫再増大があり，第 2 病日に死亡 した． 考 察 今回，われわれはリバーロキサバン内服中に脳出血を 発症した 3 例を報告した．症例はすべて高齢男性であっ た．用量はクレアチニンクリアランス推算式（Cockcroft-Gaultの式）に基づいた適正量であり，来院時の PT-INR は正常範囲であった．これまでの報告で指摘された抗凝 固 薬 服 用 時 に お け る 出 血 の 危 険 因 子 と し て 低 体 重 （<50 kg），喫煙習慣や過度の飲酒歴，脳卒中の既往，抗 血小板薬の併用，慢性閉塞性肺疾患や肝機能障害があ る3）．症例 3 に軽度腎機能障害があり，全症例が高血圧 症で降圧薬を内服していた．なお，発症前の血圧管理の 状況について詳細な情報は聴取できなかったが，来院時 に過度の高血圧があったのは症例 2 のみであった．その 他，症例 2 は左小脳に陳旧性の無症候性脳梗塞を認め， 症例 3 では胸部大動脈瘤と頭 MRI でアミロイドアンギ オパチーによると思われる非常に多数の microbleeds を 認 め た4）． 来 院 後， 全 症 例 で 血 圧 は 速 や か に 140/90 mmHg以下にコントロールされた．危険因子や合 併症のあった症例 2 と症例 3 は，脳室ドレナージが施行 されたが，治療の甲斐なく不幸な転機をたどった． 新規抗凝固薬（new oral anticoagulants; NOAC）のランダ ム 化 比 較 試 験 で あ る RE-LY 試 験（ダ ビ ガ ト ラ ン）5）， Fig. 2 症例 2 A：入院時頭部 CT（発症 2 時間後）：脳室穿破を伴う右尾状核出血を認めた． B：両側脳室ドレナージ術後の頭部 CT（発症 16 時間後）：脳出血および脳室内の血腫が増加し， 水頭症が進行した． C：神経内視鏡的血腫除去術後の頭部 CT（発症 25 時間後）：脳室はわずかに縮小したが，脳室内 の血腫は残存しており基底核が不鮮明となった． B A C
脳卒中 37 巻 1 号（2015：1） 37：44 ROCKET AF試験（リバーロキサバン）1），ARISTOTLE 試 験（アピキサバン）6）において，ワルファリンと比較して 頭蓋内出血と致死的出血の頻度は人種に関係なく明らか に有意に低かった．一方で，それぞれの試験における International Society of Thrombosis and Haemostasis（ISTH） 基準（致死的出血，重要な部位または臓器における症候 性出血，かつ／または，ヘモグロビン値の 2 g/dl 以上の 低下をもたらす出血，全血または赤血球 2 単位以上の輸 血に至る出血）による重大な出血の頻度は，ワルファリ ンに比べて，ダビガトランでは，高用量群で同等，低用 量群で有意に低く，アピキサバンでも有意に低下してい たが，リバーロキサバンでは同等であった．日本人によ るリバーロキサバンのサブ解析である J-ROCKET AF 試 験7）でも同様の結果であったが，大出血の発現率を部位 別にみると，頭蓋内出血や消化管出血は半減しており， それ以外の出血（関節内出血，眼内・網膜出血，筋肉内 出血など）が多く認められた．また，重大ではないが臨 床上問題となる小出血に関しても，ワルファリンとリ バーロキサバンは同等で，他の NOAC と比較して皮下 出血や鼻出血など皮膚や外表に近いところの粘膜や組織 からの出血が多かった． ダビガトランとアピキサバンは，1 日 2 回投与である が，リバーロキサバンは，1 日 1 回投与でピークとトラ フ時の血中濃度の比が 12：1 と他の薬剤よりもかなり大 きい8）．今回の 3 症例のうち 2 例は，服薬後 3∼4 時間後 の最大血中濃度発現時間に発症した．したがって，血中 濃度のピークとトラフの差が大きい場合は，ピーク時に 大出血を起こしやすいのかもしれない． 抗凝固薬による出血性合併症の機序を考えるときに， 凝固線溶のカスケードの問題を考察することは重要であ る．凝固カスケードの最終段階はフィブリンの生成であ る．ダビガトランはフィブリノーゲンからフィブリンへ 変換させるトロンビンを直接阻害することにより，抗凝 固作用を発揮する．一方，リバーロキサバンはその一つ 上流の第 Xa 因子を阻害する．それによりプロトロンビ ンからトロンビンへの変換が抑制され，最終的にフィブ リンの生成が減少する．生理的状態で何らかの理由で産 生されたトロンビンは，内皮細胞上のトロンボモジュリ Fig. 3 症例 3 A：入院時頭部 CT（発症 3 時間後）：脳室穿破を伴う右視床出血を認めた． B：症状増悪時の頭部 CT（発症 7 時間後）：脳出血および脳室内の血腫が増加した． C：両側脳室ドレナージ術後の頭部 CT（発症 13 時間後）：脳出血は増加しており，水頭症が進行した． D：術翌日の頭部 CT（発症 24 時間後）：脳出血はさらに増加し，正中偏位が著明となった．
E：入院時頭部 MRI：T2 star weighted MR angiography で多発する microbleeds を認めた．
B
A C D
ンに捕捉されてトロンビン・トロンボモジュリン複合体 となり，その凝固促進活性を失うとともに，血中のプロ テイン C を活性化して凝固カスケード反応にネガティブ フィードバックをかけ，血管内の凝固反応を阻止して血 液循環の維持に働く．一方で，トロンビン・トロンボモ ジュリン複合体は thrombin activatable fibrinolysis inhibitor （TAFI）と呼ばれる線溶阻止因子を活性化し，プラスミ ノーゲンからプラスミン産生を抑制することによって血 栓の安定化を図る．興味深いことに，ダビガトランは， 少なくとも部分的に TAFI が関与したメカニズムに作用 することで，血栓溶解を促進させることが示唆されてい るが9），一方でトロンビン分子の活性化中心に選択的， 可逆的に結合するだけなので，この TAFI の活性化には 影響しないという報告もある．リバーロキサバンは TAFIに影響しない可能性が示唆されている10）．第 Xa 因 子が阻害されるとトロンビンの総量が少なくなる．その ため TAFI が活性化されにくくなり，相対的に線溶系が 優位になって血腫が増大するのかもしれない．そもそも トロンボモジュリンは脳内に少ない11）．脳内では，トロ ンビンが Protease-activated receptor-1（PAR-1）を活性化す ることが明らかになってきた12）．PAR-1 は血小板凝集や 血管内皮の炎症を促し，また内皮下組織の細胞増殖を高 めて，止血と創傷治癒を促進する．PAR-1 は第 Xa 因子 によっても活性化される．新しい抗血栓薬である PAR-1 antagonistは脳内出血が多いことが示唆されている13）． リバーロキサバン内服により第 Xa 因子とトロンビンの 両方が抑制されるので，PAR-1 活性化がより不十分とな り，脳内出血を惹起するのかもしれない． 最近，ROCKET AF 試験のサブ解析で，比較的長期の リバーロキサバンとワルファリンの有効性と安全性が比 較された．脳卒中，全身塞栓症，大出血，頭蓋内および 消化管出血の発生頻度に差はなかった14）．さらに，脳内 出血による死亡率は，ワルファリン内服中で 59％，リ バーロキサバン内服中で 53％と，共に高率であるもの の，差はなかった15）．今回の報告でリバーロキサバン内 服中の脳内出血 3 例中 2 例が死亡した．実地臨床では， 臨床試験と比較して，患者の高齢化，癌や認知症など合 併症の有無，併用薬剤との相互作用，服薬アドヒアラン スの問題など，NOAC の効果と安全性に対して複雑な要 因が絡んでくると考えられる．NOAC をより効果的，ま た安全に使用するためには，血液凝固・線溶系のモニタ リングや大出血時の有効な治療法の開発が急務である． 結 論 リバーロキサバン内服中に発症した脳出血の 3 例を経 験した．いずれも高齢者であり，2 例は死亡したことか ら，高齢者へのリバーロキサバン投与には注意が必要と 考えられる． 筆頭著者ならびにすべての共著者に開示すべき利益相 反はありません． 参考文献
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脳卒中 37 巻 1 号（2015：1） 37：46
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Abstract
Three cases of spontaneous intracerebral hemorrhage on rivaroxaban
Ayumi Debata, M.D.,1) Yohei Tateishi, M.D., Ph.D.,2) Jumpei Hamabe, M.D.,2) Nobutaka Horie, M.D., Ph.D.,1)
Tsuyoshi Izumo, M.D., Ph.D.,1) Kentaro Hayashi, M.D., Ph.D.,1) Kensaku Kamada, M.D., Ph.D.,1)
Takayuki Matsuo, M.D., Ph.D.,1) Izumi Nagata, M.D., Ph.D.,1) and Akira Tsujino, M.D., Ph.D.2)
1)Department of Neurosurgery, Nagasaki University Hospital 2)Cerebrovascular Center, Nagasaki University Hospital
We here report three cases of intracerebral hemorrhage on rivaroxaban. Case 1: A 71-year-old man taking rivar-oxaban 15 mg/day due to atrial fibrillation suffered 10 ml left thalamic hemorrhage. He was successfully managed nonoperatively. Case 2: An 80-year-old man presented with left hemiparesis and sensory deficit who took rivaroxaban 10 mg/day because of deep venous thrombosis. CT showed 15 ml right thalamic hemorrhage with obstructive hydro-cephalus. Although he was performed cerebral ventricle drainage, he died of hematoma expansion and progression of hydrocephalus on day 2. Case 3: A 76-year-old man with atrial fibrillation using rivaroxaban 10 mg/day developed 3 ml caudate nucleus hemorrhage with obstructive hydrocephalus. External ventricular drainage and neuroendoscopic removal of intraventricular hematoma were performed. However, he died 3 days after presentation because of rebleeding and massive hydrocephalus despite reoperation using endoscopy. Rivaroxavan, a direct factor Xa inhibitor, is a new oral anticoagulant for nonvalvular atrial fibrillation. However, it has risks of hemorrhagic adverse events. Especially, we have to pay attention to the development of intracerebral hemorrhage that could be a fatal outcome.
Key words: rivaroxaban, anticoagulation therapy, intracerebral hemorrhage
(Jpn J Stroke 37: 41–46, 2015)
15） Hankey GJ, Stevens SR, Piccini JP, et al: Intracranial h e m o r r h a g e a m o n g p a t i e n t s w i t h a t r i a l f i b r i l l a t i o n anticoagulated with warfarin or rivaroxaban: the rivaroxaban once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation. Stroke 45: 1304–1312, 2014
