米子医誌 JYonago Med Ass42， 277-294， 1991 277
グリコペプチド抗生物質一一パンコマイシンならびに
テイコブラニンーーのグラム陽性菌に対する作用
鳥取大学医学部細菌学教室(主任 田中吉紀教授)
田 中 古 紀
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Bacteriology， Faculty0
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Medicine， Tottori Universi飢 Yonago683， J~ρanABSTRACT
The chemical structures and antimicrobial activities of vancomycin and teicoplanin， and bacterial resistance to them were reviwed. Clinical problems on detection or treatment of the glycopeptide antibiotics-reistant strains were discussed. Contents of the articles are as follows:(1)Introduction， (2) Structures of vancomycin and teicoplanin， (3) Antimicrobial mechanism of glycopeptide antibiotics (GPs)， (4)Effects of GPs on gram-positive bacteria， (5) Mechanism of resistance to vancomycin and teicoplanin， (6)Detection of GPs-resistant strains， (7)Treatment for infection with GPs-resistant strains， and (8)Future directions and concluding remarks. 1 .はむめに 約10年前より病院内でときに見られるメチシリ ン耐性黄色ブドウ球菌 (MRSA)による感染症は 外科手術の後やcompromised hostsに対しては 特に注目されている.MRSAは問時に多剤耐性菌 である場合が多いので，その治療法が困難となる ことが多いためである.欧米ではMRSAに対し てパンコマイシン(vancomycin;VCM)やテイコ フ。ラニン(teicoplanin;TCP)な ど のglycopep -tides抗生物質 (GPs)が特に有効で、あるとしてし ばしば用いられている.将来，日本でも MRSA対 策としてGPsが頻繁に使用されるかどうかの予 (Accepted on July5， 1991) 測は難しいが， GPsについての文献的考察を行な いたい 1950年代に入って，ペニシリン (PC)耐性Sta
-ρ
hylococcus aureusが病院内を中心に流行し始め， 適切な治療法を欠いていたために以前より重症例 が見られるようになった21)37)46)69) これらの状況 下で， 1956年McCormickらはBorneoの土壌か ら分離された Strettomycesorientalisの培養櫨液 が 低 濃 度 でS，tゆhylococcusの発育を抑制するこ と を 見 つ け た53) こ の 培 養 液 は さ ら に Sta・ρ
hylococcusのみならず他のグラム陽性菌に対し ても抗菌活性があった19)22)31)98)と同時に，毒性の 低いことが報告され，臨床的にも有効で、あること278 回 中 古 記 が認められたので， 1958年にはアメリカ FDAよ り認可がおりている2).1960年代になると，penicil -linase-抵抗'性PC，メチシリン (DMPPC)，セフ アロスポリン (CEPs)などが導入されるようにな り，罰時にVCMに副作用や毒性が報告されたた めに VCMの使用量が激減し3)2印 刷4)，PCアレル ギー患者など限られた感染症にのみ使用が継続さ れていた. DMPPC耐 性St
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hylococc仰 が コ ア グ ラ ー ぞ 陽性菌，陰性菌を間わず病院内で見つかるように なってきたのは1980年頃からである叫83)91)この ためにDMPPCお よ びpenici11inase-抵抗性βー ラクタム系抗生物質が警戒されるようになり，再 びVCMが見直されてきた.VCM以外のGPsも 注目されており77)，我が国でも TCPがフェース 3の臨床研究段階に入っている. 2. Glycopeptides抗生物質(GPs)の種類と構造 GPsはVCMの他に TCP，リストセチン，リト マイシンを始めとしてGP62208，62211， 62476な ど種々の物質が開発されている77)87) VCMは図 1に 示 し た よ う に 2つ のchlorinatedβ一 hydroxy tyrosine moiety，アスパラギン， N-methyl leucineお よ び 3つ の 置 換 体 を も っ phenyl glycine moietyからなり，ペプチド結合 により大きな分子を構成している.分子内には3 つ の 環 状 構 造 が 形 成 さ れ る と と も に 1つの pheriyl glycineは グ ル コ ー ス ， さ ら にvan -cosamineと結合している. TCPはActinoPlanes teichomyceticusに よ っ て産生された抗生物質である.VCMのアスパラ ギ ン お よ びN-methyl leucineの 代 わ り に hydroxy phenyl glycineが入り，互いに結合す ることにより環状構造を形成しており，さらに， マンノース， N -acetyl glucosamineおよび N-acyl glucosamineがacyl groupに付着してい る64) N -acylglucosamineにはさらに炭素数10な いし11の脂肪酸が結合する.TCPは側鎖脂肪酸分 子の違いにより 5種類の混合物によって構成され ている(図2; TA2-1-TA2-5) 6). 3.Glycopeptides抗生物質の作用機序 VCMとTCPは化学構造の類似性から予想さ れるごとく，抗菌活性の作用機序は類似しており， 図1.パンコマイシンの佑学構造臼グリコペプチド抗生物質 279
R
TA2-1: -CO TA2-2: -CO~\/て TA2-3: -CO -CO\ハゾ\~ヘ ー CO\/\戸、~ベ 国2.テイコプラニンの化学構造64) グラム陽性菌に選択的に有効で、ある30)63)92) ペ プ チドグリカン側鎖のペンタペプチド末端に存在す るD-a1any1-D-a1anineと反応することによりペ プチドグリカン合成を阻害する60)81) この反応は 2つの分子関に水素結合ができ， glycopeptide分 子の一部に裂目あるいはポケットが形成されるの で，その結果としてD-a1any1-D-a1anine部位が 包まれてしまうことによると考えられる67).VCM (MW; 1448)や TCP(MW;約1900)は 比 較 的 大 きな分子量であるのでD-a1any 1-D-a1anine領 域 で引き続いて起こる反応を立体的に樟害している. 分子量が大きいということはグラム陰性菌の外膜 を透過できないし， porinも通過できない (porin は分子量約600da1ton以下の物質を通す).した がって， GPs はグラム桧性菌のペプチドグリカン 層に到達で、きないために作用しないと考えられて いる67) TCPは側鎖に脂肪酸をもっているので， VCMよりも細胞壁への浸透性がよく， Na塩にす ると pH7.4でフjくに溶けやすくなる性質をもって いる56) また， VCMはペプチドグリカン合成の阻 害以外に細胞膜の透過性を変化させたり32)，RNA 合成を阻害する42)という報告も見られるが詳しい 記述に乏しい. VCMとTCPの各種グラム陽性菌に対する抗 菌活性の1例として，Greenwoodの報告を表lに 示した30) コアグラーゼ(一 )Stlゅhylococcusおよ びNocardia asteroidesを除いて多くの菌種が感 受性である. 4. GPs耐性グラム陽性富 1) Leuconostoc Leuconostocはグラム陽性酸素耐性嫌気性球菌 で ， 運 動 性 な く 芽 施 の 形 成 も な い . 通 常 は Lactobacillusや1actic acid streptococcusと同 じように酪農製品や棺物に見られる23) これまで の 文 献 で は ま れ に StYlψ
tococcusρ
neumoniaι
Str，
ψ
tococcus sanguis，
viridans streptococcus などと間違って同定されている7)14)35)40)ので注意 を要する .Leuconostocはカタラーゼおよびチト クロームを欠き主適撮度が20-300 Cであるので，発 育はやや遅い.発育のための栄養要求性は綾雑で， nicotinic acid， thiamine， biotin， pantothenic acidを要求する. 最近まではヒトに病原性があるとは考えられて いなつかった23)が，臨床材料から分離されたとい う報告が増加しつつある(表2
)
.
これらの報告は 同時に LeuconostocがGPs耐 性 で あ る こ と を 示 しており (MIC;>128μg/ml)，さらに酪農製品や 他 の 臨 床 材 料 以 外 か ら 分 離 さ れ たLeuconostoc spp.(L.mesenteroides， L. ραramesenteroide~280 問 中 吉 紀 表1.各種グラム陽性菌のパンコマイシン (VCM)ならびに テイコプラニン (TCP)に対する感受性30) 菌 種 全株数 Sta
ρ
hylococc附 aureus 1，353 Coagulase(一)Staphylococci 713 Streptococcus faecalis 464 Other Streptococci 483 Clostridium dijficile 136 Clostridiumρ
e1'プシingens 128 Other Clostridia 24 Anaerobic cocci 58 ProPionibacterium ac幻 自 24 Listeria monocytogenes 26 Corynebacterium jeikeium 105 Nocardiaαsteroides 12 L.lactis， L.oenosなど)はVCMに市t
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性で、あっ たという61) このことから Leuconostocは遺伝的 に耐性の性質をもっているのであろう .Leucono -stocsPP. が分離された患者はほとんどが日和見 感染にかかりやすい基礎疾患を患っていたことが 注百される.VCM耐性のLeuconostocspp.が他 の薬剤に感受性があるかどうかを調べたところ， TCPにも雨t
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生 で あ る こ と カfわ か っ た と い う7)1刷 出8) しかしながら， βーラクタム系，マクロ ライド， AGsなどの抗生物質には感受性であるこ とが多い7)川 15) 2) Lactobacillus グラム陽性酸素耐性嫌気性梓菌で，運動性なく 芽抱非形成菌である.糖の代謝は主として乳酸発 酵である.酪農製品，野菜，果物にみられ，ヒト や動物の口腔内，腸管，生殖器の正常細菌叢の一 部を形成している43) Lactobacillusを同定すると き注意すべきはStreptococcusとの混同である.本 来はLactobacillusであるべきものがVCM酎 性 のviridans streptococcusや Streptococcus san -guisと同定されることが多い79) 便 を 含 め た 臨 床 材 料 か ら 分 離 さ れ た25株 の LactobacillusはすべてVCMに耐性 (MIC;256 μg/ml)であったという72)(表3). Ruoffらによ ると，傷口あるいはドレーンより Lactobacillusが 分離されたが，発熱，白血球増加，局所の炎症な MIC(mg/1) 施設数 Vancomycin Teicoplanin 16 0.03-8 0.03-8 15 0.03-.:10 0.05-32 12 0.12-8 0.03-3.1 7 0.2-3.1 0.008-3.1 7 0.06-3.2 <0.007-3.2 6 0.2-6.4 0.02-3.2 2 0.2-3.1 0.02-1.6 2 0.02-0.5 0.02-0.25 4 0.8-1.6 0.4-1.6 1 0.1-1.6 0.2-1.6 2 0.2-1.6 0.1-3.1 1 8-256< 32-256< どを欠いていたので，臨床的に意義があったかど うかは疑問であるという.一方，臨床疲状のある 3人の患者から肝，腹腔，血液材料のj昆合培養で VCM耐 性Lactobacillusが 得 ら れ た と い う72) HollimanとBoneは大動脈の移植を受けた患者 由来の膿汁や心内膜炎の疑いの患者の血液から， そ れ ぞ れVCM耐 性 (MIC;l，OOOμg/ml) -Lactobacillus casei subsp.rhamnosusを分離し たという町.このように臨床材料から分離された Lactobacill仰 の 多 く は VCMに耐性であるので， 本菌は遺伝的に VCM耐性である遺伝子を持って いる可能性がある41)しかし， Vescovoらは L acidoρhilusの多剤耐性プラスミドを持った株が ethidium bromideあるいはacriflavine処理によ って他の抗生物質に対する耐性とともに VCMに 対 す る 耐 性 を 失 う こ と を 示 し ， 少 な く と も LactobaciUωに関してはVCMに 対 す る 耐 性 が プ ラ ス ミ ド 性 で あ る 可 能 性 を 主 張 し た90) Lactobacillωは病原性がないか，あっても非常に 弱いので，抗生物質使用の対象になるかどうか疑 わ し い が ， 本 菌 に よ る 敗 血 症 が 増 え て く れ ば VCM耐性遺伝子も積極的に検討されねばならな しミ 3) Pediococcus Pediococcusはlactic acid bacteriaで四連球 菌である24) グラム陽性通性嫌気性菌で運動性は281 グリコペプチド抗生物質 Leuconostoc spp.の臨床分離株とGPs感受性 表2. TCP感受性 MIC(μg/ml) VCM感受性 MIC(μg/ml) 報告者(文献) 料 L.mesenteroides L. mesenteroides L.mesenteroides L. dextranicum L.ρaramesenteroides L.lactis Leuconostoc spp. Leuconostoc spp. Leuconostoc spp. Leuconostoc spp. Leuconostoc spp. Leuconostoc spp. Leuconostoc spp. (40) (70) (68) (7) (40) (24) (14) (7)
(
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(51) (51) (34) Horowitz et a.1 Rubin et a.1 Riebel et a.1 Buu-Hoi et a1. Horowitz et a1. Green et a.1 Coovadia et a1. Buu-Hoi et a.1 Ruoff et. a.1 Ruoff et. a1. Lutticken et a1. Lutticken et a1. Handwerger et a.1 Rb) >256 >256 >128 >128 _a) >256 >256 > 1，024 >256 >256 R >256 >256 >256 >256 >128 >128R
キ オ 血 痕 血 液 鵠床材料 血 液 血 液 小児糞便 脳 脊 髄 液 血 液 血 液 気管切開部 血 液 創 傷 臨床材料 株 数 τiTiqL 唱i q L 円 L τ i 1 i ワ U1A1eA1 ・ 4 t u 種 菌 b)R:ディスク法で耐性 札:報告なし、 Lactobacillus spp.の臨床分離株とGPs感受性 表3. 報告者(文献) L.leichmaniib ) L.acidoPhilus(
7
2
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(90) (90) (38) (38)(
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(18) (18) (68) Ruoff et a1. Vescovo et a1. Vescovo et a1. Holliman et a1. Holliman et a.1 Ruoff et a.1 Ruoff et. a.1 Riebel et a1. Green et a1. Ruoff et a.1 Vescovo et a.1 Ruoff et a.1 Colman et a1.e) Facklam et a1. Facklam et a1. Riebel et a.1 VCMa) Sd) Rd) S > 1，000 > 1，000 >256 >256 > 1，024 R >256R
>256 R R (disk) S(disk) > 1，024 料 ATCCC) 豚、牛の糞便 豚、牛の糞便 膿 汁 ( 術 後 ) 血液(心内膜炎疑い) ATCC ATCC 臨床材料 小児糞便 ATCC 豚、牛の糞便 便を含む臨床材料 血 液 ヒト材料 ヒト材料 臨床材料 キ オ 株 数 1 i A 性 P 0 1 A 1 i 1 ム 1 i 円 ， L d 斗A1intoEU1innud 伎 町 、 U 1 i n L q d L.casei subゆ.rhamnosus L.casei subゆ.rhamnosus L.Plantarum L.confusus L.confusus L.jermentum L.reuteri Lactobacillus spp. Lactobacillus spp. Lactobacillus spp. 種 菌 Lactobacillus spp. a)MIC(μg/ml) b)Bergey's Manual of Systematic Bacteriology (1986)で、はL.delbrueckii subsp.lactisと命名 c)American Type Cu1ture Collectionより供与された保存株 d)R: VCM-耐性、 S:VCM-感受性 e)Colman and Efstratiou (1987). editoria1.J
Hosp Infect 10，1-3.282 田 中 古 紀 ない.栄養要求性が強<， nicotinic acid， pantoth網 eic acid， biotinなどを要求する.カタラーゼおよ びチトクロームを欠く.本菌は酪農製品，野菜， アルコール飲料中に存在し，ヒトをふくむ動物な らびに植物には非病原性であるとされてきた刊. しかし，最近ヒト糞便から VCM耐性菌が3株分 離された72)また，ヒト由来の VCM耐性菌がCol -manおよびEfstratiou，Facklamらによっても 報告されている(表4). Pediococcusの臨床的意 義については現在のところよく解っていない. 4) Eη'sipelothrix この属には ErysiPelothrix rhusio
α
ρ
thiaeのみ が存在する.グラム陽性で多形態性を示す.通性 嫌気性で運動性なく，芽胞形成もない66) カタラー ゼは陰性である.血液寒天培地上では α一溶血を示 す.Viridans streptococcus， Lactobαcillus， Lis -teria monocytogenes， Corynebacteriumなどとの 区別が必要で、ある.血液培養ではviridansstrep -tococcusと誤って同定されたり，混入したグラム 陽性梓茜として捨てられてしまうこともある.広 い範囲の暗乳動物，鳥類，魚類および無脊椎動物 に寄生する.一部の菌株はヒトを含む晴乳動物お よび鳥類に病原性がある.ヒトへの感染はまれで あり，起こるとすれば職業的な暴露による27)66)局 在性あるいは全身性の皮膚感染として，あるいは 心内膜炎の際に敗政症として発症する.Gorbyお よびPeacockは5株 の 臨 床 分 離 株 が い ず れ も VCM耐性であったと報告した27)が，VCM耐性が 本菌の遺伝的特性なのかどうかを判断するにはも っと多くの菌株を調べる必要があるだろう. 5) Enterococcus Enterococciはグラム陽性球菌で，非運動性無 芽胞菌である.カタラーゼおよびチトクロームを 欠く酸素耐性嫌気性繭である.糖を発酵的に分解 して主として乳酸を産生する.本菌はヒト腸管の 常在綿菌叢を形成するが， compromised hostsに 対しては日和見感染を起こす.敗血症や心内膜炎 を含めた重症感染に対しては治療が掴難である. 1986年以来， VCM耐性enterococciの分離に 関して世界中から報告されている(表5).主な菌 はE.
f
aecalis，E.
f
aeciumであるが，E.avium， E. gallinarumも含まれる.感染あるいは定着が認め られるのは病院内であって，一般病院では腎疾患 治療者に限られている.しかも， VCM投与を受け ていたか現在受けている患者がほとんどである. Kaplanらによると， VCM耐性 E.gallinarumが 分離された患者は透析を続けながら VCMの予防 的投与を受けていたという44) 欧米では腎疾患患 者に共通な点として，長期間の入院，免疫能低下， セファロスポ1)ン (CEPs)への暴露， VCMの予 防 的 投 与 な ど が 指 摘 さ れ て い る .VCM耐 性 enterococciに対する VCMお よ びTCPのMIC を調べると，これらの菌の耐性は2つのグループ に 分 け る こ と が で き る . 1つはVCM(MIC; 64-2，000μg/ml)およびTCP(抗IC;孟8μg/mI) と も に 高 度 耐 性 グ ル ー プ 印 刷8)49)76)78)89)で，E. faecalis， E.
f
aecium， E.aviumが含まれる.他は VCM 低度耐性(MIC;32-64μg/ml)-TCP感受性 (MIC; 豆;1μg/mI)グループで， E.
f
aecalis， E. faecium， E.gallinarumに 見 ら れ る も の で あ る村)51)73)77)93)95) これらのVCM耐性enterococci の2つのグループの菌はGPs耐性の遺伝子型お よび表現型に関して互いに異なっているのかもし れない 6)St~ρhylococcus Staρhylococcusはグラム陽性通性嫌気性菌で房 状に配列した球菌である.運動性なく，芽抱形成 もない.カララーゼは腸性であるが，オキシダー ゼは陰性である. S.aureusは 院 内 感 染 な ら び にcomunity-ac -quired infectionの重要な原因菌となっている. メチシリン(DMPPC)のみならずシフ。ロフロキサ シン (CPF)を含む広範囲の抗生物質に耐性であ る5.aureusが特に病院内において著明に増加し ていることは臨床的に重大な意味を持つ.このよ うな状況の下に欧米ではVCMおよびTCPの使 用頻度が増加した .S.aureusについては21ヵ閣か ら集めたDMPPCおよび多剤耐性株106株叫に， そ-して NY州から集めた169株の多剤耐性株に， いずれも VCMおよびTCP耐性株が見つからな かったといっ28) 院内感染敗血症および留置カテーテJv，心臓弁 置換のような異物に伴う感染の重要な原因閣であ るcoagulase-negativestaphylococcus (CNS)が 注目されている45)55)88) CNSはまた腹膜漂流を受 けている患者に腹膜炎をおこす原因になることも ある62)96) S.aureusの 場 合 と 同 様 に CNSにも DMPPC耐性や他の抗菌剤に対する耐性株が増 加しつつある.言い換えれば， VC討の使用機会が 増えてきつつあり，これに伴ってGPs耐性CNSグリコペプチド抗生物質 283 表4. Pediococcusspp.およびEη'sipelothrixspp.臨床分離株とVCM感受性 菌 種 株数 材 料 VCM-感受性 報 告 者 (文献) P.acidilactici 6 ヒト臨床材料 R(> 1，024) Riebel et al. (68) Pediococcusspp. 3 ヒト糞便 Ra) Rouff et al. (72) Pediococcusspp. 3 ヒト材料 R Colman Efstratioub) Pediococcusspp. 26 ヒト材料 R Facklam et al. (18) Pediococcusspp. 12 ヒト以外の材料 R Riebel et al. (68) Erysipelothrixspp. 5 臨床分離株 R(>25) Gorby Peacock (27) a)R:VCM-耐性，かっこ内はMIC(μg/mO b)Colman and Efstratiou (1987). editorial.J Hosp Infect 10，1-3. 表5.臨床材料より分離されたGPs-耐性enterococci 菌 種 株数 材 料 VCMa) Tcpa) 報 告 者 (文献) E
.
f
aecalis 15 種々臨床材料 み512 >64 Uttley et al. (89) E.
f
aecalis 3 種々臨床材料 128 8-64 Alonso et al.b) E.
f
aecalis 1 意1{毎 孟128 Reguera et al.c) E.
f
aecalis 3 血液、尿 32-64 孟0.5 Sahm et al. (73) E.
f
aecalis 1 尿 256 16 Shlaes et al. (78) E.
f
aecalis I 血 液 1，024 Bingen et al. (5) E.
f
aecium 27 種々の臨床材料 ~512 >64 Uttley et al. (89) E.
f
aecium 4 糞 便 主主512 注64 Leclerq et al. (48，49) E.
f
aecium 1 血 液 1，000 主主64 Shlaes et al. (76) E.
f
aecium l 尿 32 0.5 Williamson et al. (93) E.
f
aecium 1 脹 膜 32 0.5 Lutticken et al. (51) E.
f
aecium リ意 {毎 註128 Reguera et al. C) E.
f
aecium 1 不 詳 >256 32 Handwerger et al. (33) E.avium 3 種々の臨床材料 ~64 主主64 Uttley et al. (89) E.gallinarum 1 血 液 16 1 Kaplan et al. (44) Enterococcusspp. 5 小児糞便 R Green et al. (24) a)MIC(μg/mOb) Alonso et al.(1989) Abstr.4th Eur Congr Clin Microbiol.p.175. C)Reguera et al.(1989) Abstr.4th Eur Congr Clin Microbiol.p.275.
株の報告が増加傾向にある.1981年Cherubinら は 臨 床 か ら 分 離 し た30株 の S.ePidermidisの VCMに対する MICは2から16<μg/mlであっ たと報告した12) TuazonおよびMillerによると 敗血症，心内膜炎あるいは骨髄炎に躍った8人の 患者から分離した S.ejうidermidisのVCMに対す るMICが10-20μg/mlで、あったという88) 1987年， S. haemolyticusによって引き起こされた腹膜炎患 者を VCMのみで治癒できなつかった症例が報告 された75) 1人の患者から83日間に渡って得られ たS.haemo似た仰の8株はVCM耐 性 がMIC2 から 8μg/mlに徐々に増大したという.同じ患者 から最初に分離された株は TCPに対してMIC が16μg/mlで、あったが，引き続いて分離された 7 株はTCPに対する耐性に変化がなかった.した がって， CNSはTCPに対する耐性よりもより容
284 問 中 古 紀 表6. Stゆhylococcusspp.臨床分離株とGPs-感受性 蘭 種 株 数 材 料 VCMa) Tcpa) 報 告 者 ( 文 献 ) S.aureus 106 臨床材料b) SC) S 制apleet al. (52) S.aureus 169 臨床材料b) S S Gorzynski et al. (28) S.aureus 147 腹膜透析患者 S Leme et al. (50) S.e
ρ
idermidis 30 種々の臨床材料 2-16 Cherubin et al. (12)s
.
ψ
idermidis 8 敗血症，心内膜 10-20 Tuazon&
Miller (88) 炎、骨髄炎血液 S.eρ
idermidis 1 pacing-wire先端d) 2 16 Wi1son et al. (94)s
.
ψ
idermidis 1 腹 1葉 炎 1.6 12.8 Grant et al. (29) S.eρ
idermidis 1 敗 血 症 16 Espinouse&
Chomarat (17) S. haemo lyticus 8 腹 1莫 jj又ζ 2-8e) 16 Schwalbe et al. (75) S. haemolyticus 2 敗 血 症 16 Espinouse&
Chomarat (17) CNSfl 12 健康人体表 0.8-1.6 12.8-25 Grant et al. (29) CNS 2 敗 血 症 10 Calain et al. (9) a)MIC(μg/ml)， b)DMPPC， PCを含めた薬剤に多剤耐性蘭 C)S:感受性 d)心意中隔欠損手術後、 TCP予防投与中 e)本文参照、， flCoagulase-negative staphylococci 易にVCM耐性を誘導してくる可能性がある41)と いえるだろう. 5 .パンコマイシン(VCM)およびテイコプラニ ン (TCP)耐性機構 グラム陽性菌のGPsに対する耐性機構の研究 はあまり進んで、いない.耐性困子がどのように作 用してGPsのペプチドグリカン生合成阻害作用 を阻止するのか，耐性遺伝子がどのDNAに存在 するのかなど解明されねばならない開題が多い. GPs耐性困子の細胞聞における伝達機構は主と してenterococciを用いて研究されてきた.現在 のところ耐性遺伝子がプラスミドに存在するとい う考えと，染色体DNAの上にあるという報告が 交錯している. 1)プラスミド性耐性遺伝子 LeclercqらはVCM耐 性E.
f
aecium臨 床 分 離 株2株の耐性遺伝子がプラスミド上にあることを 始めて報告した48) E.
f
aecium臨床分離株のプラ スミドは接合により E.
f
aeciumに伝達されたが， E.
f
aecalisJH2-2およびBM4110には伝達されな かった.これら 2株からフラスミド DNAを精製 してトランスフォームさせると ，St.
a
ρhylococcus sanguis Cha11isにVCMおよびTCP耐性が伝達 されたという48) 同じ研究グループはさらに 2株 のVCM耐性E.
f
aeciumを分離し， VCMおよび TCP耐性が接合により E.
f
aecium(BM4107)に伝 達されたと報告した49) アyゲロースゲル電気泳動 によってtransconjugantに伝達されたプラスミ ドの存在も証明された.さらに， mating実験によ り2株のうち 1株はプラスミドにコードされた耐 性遺伝子を他のグラム陽性菌 (Strψ，tococcussaル guis， Streρ
tococcus lactis， Streρ
tococcus pyogenes， Listeria monocytogenes)に伝達できた という.しかしながら S.aureusあるいはBacil -lus subtilisに伝達しようとする試みは失敗に終 わった49) プラスミドが介在する E.
f
aecium伝達 性VCM耐性因子についてはRegueraらによっ ても確認されている(表7参照). 最近， Handwergerらはフェロモン説を明らか にした.即ち ，E.
f
aeciumの高度GPs耐性をコー ドしているフ。ラスミドは recipient strainで、ある E.
f
aecalisや Strゆ，tococcus sanguisによって産生 されるフェロモンに反応したという33) もっとも 耐性は E.
f
aecalisのみに伝達されたにすぎなかっ た 2 )染色体性耐性遺伝子 染色体性の耐性遺伝子と考えられる報告も見らグリコペプチド抗生物質 285 れる. ShlaesらはE
.
f
aeciumD399がVCMおよ びTCP耐性をE.
f
aecalis]H2-2に伝達したが， donorにも transconjugantに も プ ラ ス ミ ド は 検 出できなかったので，染色体性の耐性遺伝子を考 え ト ラ ン ス ポ ゾ ンtransposonの 存 在 を 推 定 し た川 UttleyらはE.
f
aeciu1匁 2株 のGPs耐 性 の 伝達について報告している89) GPs耐性因子を持 つ 2株はいずれも 3ないし 4つのプラスミドを持 ち，そのうち1つがVCMr，Tcpr， EMr， cprの 24MDプラスミドであり， resipientのE.
f
aecalis ]H2-2に伝達できたという.しかし， donor strain から得られたcuredvariantはこれら 4剤に対す る耐性を失っていたが，プラスミドはすべて持っ ていたという.Uttleyらはまた， GPs耐 性 がin vitroでE.
f
aecalisの 細 抱 間 で 伝 達 さ れ た と 報 告 した89) Donor株は40MDプラスミドをもってい たが，GPs(VCMおよびTCP)耐性で，さらにEM にも耐性のtransconjugantsにはプラスミドが存 在しなかったという.ShlaesらはE.
f
aecalis 256 のVCM耐性の伝達を調べた結果， donor株は 4 つのプラスミドを持っていたが，20株のtranscon -jugantsのうちプラスミドを持たないものが17株 あったという78) これらのことから ，E.
f
aecalisの VCMおよびTCP耐性遺伝子は染色体上にコー 表7. GPs…耐性遺伝子の局在と伝達方法 (1)耐性遺伝子がプラスミドに存在すると考えられる報告 Donors 伝達因子 DNAの所在 Recipients 伝達方法 文 献 E.
f
aecium VCM-耐性 plasmid E.
f
aecalis]H2-2 xa) 48 E.
f
aecalisBM4110 × E.
f
aecium 接 合 48 E.
f
aecium VCM&TCP-耐性 精 製plasmid Streρ
.sanguisChallis 形質転換 48 E.
f
aecium VCM&TCP-耐性 plasmid E.
f
aeciumBM4107 接 合 49 E.
f
aecium VCM&TCP-耐性 plasmid Streρ
.sanguis 接 合 49 Streρ
.lactis 接 合 Streρ
.pyogenes 接 合 Listeria monocytogenes 接 合 E.
f
aecium VCM…耐性 plasmid Staρ
hylo.aureus × Bacillus subtilis × E.
f
aecalis VCM-耐性 40kbp plasmid E.
f
aecalis Reguerab) a)伝達できなかったb)Reguera et.al.(1989). Abstr.4th Eur Congr Clin Microbiol.p.275.
( 2 )耐性遺伝子がプラスミド以外に存在するという報告 Donors 伝達因子 Plasmids Recipients Transconjugants 文 献 E
.
f
aeciumD399 VCM&TCP-耐性 E.
f
aecalis]H2-2 VCMr，Tcpr 76 plasmid(一) E.
f
aecium VCM&TCP-耐性 24MD-plasmid E.
f
aecalis]H2-2 24MD plasmid 89 (VCMr，Tcpr，E
M'，cpr) しかし， cured variantはVCMS，TCpS，EMS，CpSのplasmid(十) E.
f
aecalis VCM&TCP-耐性 40MD-plasmid E.
f
aecalis plasmid(一) 89 (VCMr， Tcpr，EMr) E.
f
aecalis 256 VCM-耐性 4 plasmids E.
f
aecalis 17/20にplasmid(一) 78286 田 中 ド さ れ て い る と い う こ と が 強 く 示 唆 さ れ る . Enterococcusのトランスポゾンについては他に 詳しく記載されている13) 3) Van A遺伝子 E. faeciumのVCMおよびTCPの高度耐性を コードしている遺伝子がクローン化された(vanA gene)と い う のutka-Malenら，未発表).クロ ーンイちされた遺伝子は塩基配列が決定され，vanA に特異的な290bpのプロープとなった.このプロ ープを dotblot hybridization assayに用いて， vanA遺伝子はVCMお よ びTCPに高度耐性を 示すE
.
f
aeciumおよびE.
f
aecalisに存在している ことがわかった.対照的に，このプロープはVCM 低度耐性ならびに TCP感受性を示すE.
f
aecalis およびE.gallinarumとhybridizeしなかった.ま た，このプロープは遺伝的に GPsに耐性であると 考えられる leuconostocs，lactobacilli， peptococ・ ciなどと hybridizeしなかったし， TCP摘す?生 CNSにも hybridizeしなかったという (Leclercq ら，未発表).VCMならびにTCP耐性遺伝子やそ の伝達機構の解析が進むことによって， GPs耐性 の全貌が明らかになるのもそう遠い将来ではない だろう. 4) GPs酔￨生の誘導 VCMを不活化すれば感受性菌も増殖するだろ うという考えの下に， VCMをVCM耐性菌とイ ンキュベートした後，感受性菌と接触させるとい う方法で不活化酵素の産生がE.
f
aecalis78)回)， E. faecium48)叫76)89)およびLeuconostocSpp.61)で調 べられたが，不活化酵素の産生は検出できなかっ た.初期のGPs耐性機構の研究で注目されたこと はenterococciのVCM耐性が誘導性であるとい うことであった叫59)76)制.すなわち，対数増殖期の 菌を発育抑制濃度以下の濃度のVCM存在下で培 養すると， lag phaseが数時間続いた後に増殖し 始めるが，菌をあらかじめVCMに接触させた後 希釈して上記と同じ濃度のVCM存在下で培養す ると， lag phaseが見られなかったという. 5) GPs耐性に関与する蛋白 SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動 (SDS-PAGE)による分析ではVCMならびに他の GPs 耐性の誘導は細胞膜における新しい蛋自の合成を 引き起こす.VCMとTCPに高度耐性である E. faeciumやE.
f
aecalisには分子量39kの蛋白が見 つかった59)76)78) 引き続いて， Williamsonらは 紀 VCM低度耐性， TCP感受性のE.
f
aeciumD 366 に誘導された蛋自が分子量39.5kであることを報 告した93) 部分分、解によって得られた調者のペプ チドパターンを比較し， immunoblottingによる 交差反応を調べた結果， 39kDと39.5kDの蛋自は 構造的にも，抗原的にも異なっていることが明ら かにされた (AI-Obeidら，未発表).一方では， 両蛋白がペプチドグリカンのベンタペプチド側鎖 に結合して酵素的に修飾し，結果としてGPsがペ プチドグリカンの標的と相互反応することを防止 しているという考え1)も提示されている. 6) Enterococciに対する薬剤間の交差耐性 E.
f
aecalisおよびE.
f
aeciumをVC悶 を 含 む 培 地に培養すると，VCM耐性のみならずTCPや他 のGPs(62208， 62211， 62476)にも耐性が誘導され してくる.逆に，他のGPsで誘導した耐性はまち まちである78)93) ShlaesらはE.
f
aecalisA 256を 用いて，TCPを徐くすべてのGPsが，さまざまな 程 度 のself-resistanceを誘導すると報告した閣 が，一方で・ WilliamsonらはE.
f
aeciumD 366を 用いて， GP62208がそれ自体およびVCMに対し て耐性を誘導したが， GP62211あるいは TCPに はそのような活性が見られなかったと報告してい る93) Nicasらによると， TCPはE.
f
aeciumおよ びE.
f
aecalisにVCM耐性を効果的に誘導したと いう悶.これらの研究の一致しない点が実験方法 の違いによるものか， enterococciのGPs耐性の 誘導に対する感受性の差によるものかを決めるに はさらに詳細な研究が必要で、あろう. 7)その他の細菌のGPs耐性機構 見かけ上遺伝的に VCM耐性であると思われる leuconostocs， lactobacilli， pediococciなどは， 耐性が表現されるのに誘導を必要としない58) GPs耐性E.
f
aeciumに存在する誘導性39kD蛋白 を抗原とする抗体はL.mesenteroides， L.citreum， L.lactis， L.co.
n
ル
sus，Pediococcus acidilacticiあ るいはp
.
ρentosaceusから精製された膜と反応し なかった.これらの菌はすべてVCM(MIC;>
1
.
000μg/ml)お よ ぴTCP(r日IC;丞256μg/ml)に構 造上高度耐性であった問.これらの事実はクロー ン化されたvanA遺伝子フ。ローブが遺伝的に耐性 の菌種とはhybridizeしなかった(前出)という事 実とともに，耐性機構がこれらの菌と enterococ -ciとでは異なっていることを示唆するものであ る.グリコペプチド抗生物質 287 6. GPs耐性菌の検出 遺 伝 的 に 耐 性 で あ る 属 の 菌 や 一 部 のSta -ρhylococcusを除くと，臨床的に意義のある GPs 耐性蕗は現在のところ CNSとenterococciに眠 られている.先にも述べたように invitroにおい て， enterococciのGPs耐性因子は菌株間で伝達 されることが示されたので，自然界でも GPs耐性 因子が伝達される可能性があり，結果として耐性 菌の拡散の危険性が示唆されている. したがって， 病院や検査室ではVCM耐性が正しくチェックさ れているかどうかを強力に監視する必要があるだ ろう. EnterococciのVCMお よ びTCP耐 性 に 対 す るスクリーニング法として，30μgの薬剤を含んだ ディスク法が提案されている.高度耐性閣は阻止 円が見られないので決定が容易で、あるが，低度酎 性菌の判定が難しいと考えられていた Barryら は30μgのVCMを含むディスクを用いて盟止円 が10mm以下で、あれば耐性(MIC;>8.0μg/mlに相 当)， 15mm以上で、あれば感受性(MIC;<8.0メLg/ml に相当)であるという基準を提案したり.同様に， 30μg含有TCPディスクを用いて，阻止円10mm以 下で耐性(MIC;>8.0μgに相当)， 14mm以上で、感 受性(MIC;壬4μg/mlに相当)としている.これ はそれ以前の報告を若干修正したものであるが， 簡便な方法として推奨できるであろう. しかしながら， VCMのMICがか16μg/mlで、あ るenterococciはディスク法で'17-18mmの担止円 を作り感受性ありと見られることがあったために， Swensonらはディスク拡散法を再検討した85) 1987年に発表された National Committee for Clinical Laboratory Standard Criteriaでは， MICがか32μg/mlの株がディスク法では感受性 または中程度耐性として間違って同定されること がわかった.53株のenterococciを用いて得られ た結果をみると，大きな誤り (MICが32μg/ml、で ある株がディスク法では感受性とされた)と小さ な誤りがそれぞ、れ1.9お よ び11.5%あ っ た と い う85) Barryら自身による結果では13.5%の小さ な誤りがあったが，大きな誤りはなかったとい うり.Swensonらの結果では，15mm以上の阻止円を 感受性， 14mm以下を耐性とすると， MICが32μg/ mlで、ある株に対して感受性ありと間違って分類す るという危険は除去できる.しかし， MICが8 μg/mlで、ある株を分類するには依然として問題が 残されている.これらの株では， MICが4μg/ml 以下である感受性株と区別するためにMICを測 定することが推奨された85) このようにして得ら れたenterococciの結果が，他のグラム陽性菌種 (例えば，低度耐性のS.haemo lyticus)の感受性の 評価にあてはまるかどうかは現在のところ不明で ある.少なくとも enterococciを用いた場合には， ディスク法とともに4μg/mlのVCMを含む感受 性テスト用培地へのspotisolationを併用するこ とが望ましい.理想的には，そのようなスクリー ニング用プレートに発育してきた株をMIC法 で 調べるべきである.さらに， enterococciおよび他 のstreptococciとpediococci，lactobacilli， leuconostocsなどの遺伝的に耐性である菌とを はっきり区別するために，菌の再定がしっかりし ていなければならない18) 抗生物質感受性の迅速決定に用いられる AMS Vitek自動システムはE
.
f
aecalisのVCM低度耐 性株3株を検出することが出来なかった73) これ はこのテストの培養時聞が短すぎて耐性が誘導さ れなかったか耐性の発現が出来なかったためであ ろう78) インキュベーション時間が短いというこ とは，低度耐性のE.
f
aeciumや高度耐性のenter -ococciを検出するとき常に起こってくる問題で ある. Felminghamらによると，s.ψ
idermidisおよび S.haemolyticusに対する VCMのMICは 感 受 性 テスト用培地の違い，血液の有無，接種菌量など によって影響を受けないことがわかったが，同じ 菌株に対する TCPのMICにはこれらの違いが 結果として大きな差となっているという20) その他の細菌については報告が少ない. Swen-sonらによると， VCM耐 性 のLeuconostoc， PediococcusおよびLαctobacillusの抗生物質感受 性をディスク法と MIC法で比較したところ，大 きな誤りはなく，小さな誤りは19.3%であったと いう86) さらに，詳細な基礎的研究が望まれる. 7. GPs耐性菌による感染の治療 GPs耐性菌が見つかった患者の予後を左右す る条件として，①臨床的背景，②特定の菌種が純 培養状態で分離されたか混入閣の一部として分離 されたかということ，③菌が定着しているだけか， 感染を起こしているかを判断すること，④どの抗288 問 中 吉 紀 菌剤に感受性であるかを注意深く調べること，な どが挙げられる.今日まで感染巣から純培養状態 で分離され，最も頻発した GPs耐性菌は Enter -ococcusである.先に述べたとおり enterococciは ヒト腸管内常在菌であり， 日和見感染を起こすの みであるので，通常は種々の薬剤に感受性である enterococciは必ずしも抗生物質による治蝶を必 要とせず，膿の吸引や挿入したカテーテルなどの 装置を除去して経過を観察すれば良い.GPs耐性 enterococciによる感染の治療例は限られている ので，決定的な刀、イドラインを作製するには症例 の増加が必要で、あろう. 1) E. faecalis GPs高度耐性のE
.
f
aecalisが腎透析患者から分 離されたが， 15株すべてがペニシリン (PC)感受 性であった附.このようなPC感受性株で合併症 を伴わない尿路感染痕の治療には， PCアレルギ ーに注意しさえすれば，アンピシリン(ABPC)や アモキシシリンが適当である.VCM耐性enter -ococciは表8にも見られるように多くの薬剤に 交差耐性を示すが， CPFには感受性であった.E. faecalisのGPs耐性株によって引き起こされる敗 血 症 の よ う な 重 症 感 染 症 ん に 対 し て は PCと AGsの併用が望ましい47) しかし，腎透析患者から分離された15株のうち 13株がゲンタミシン (GM)耐性(MIC;1，000μg/ ml)で，ストレプトマイシン (SM)にはお株すべ てが耐性 (MIC;>
1 ， 000μg/ml)であったおこ のようなことから， AGsは透析患者には適用でき ないかもしれない .E.
f
aecalisのSMおよびカナ マイシン (KM)高度耐性株は1970年以来多くの報 告が見られ世界中に広がっていることが窺われ る川71)80)84)97).E.
f
aecalisのG M耐性株は1979年に フランスで報告された39)が，その後世界各地で見 られるようになった57)65)80)89)97) SMおよびG M と， GPsの両方に高度耐性の株によって引き起こ された重症感染症の治療に当たってはABPCと CPFの併用が考えられなければならない.再薬剤 の効果は相乗作用を示きないが74)，VCM感受性 E.j加calisによっておこった心内膜炎患者2人の 治療に有効で、あったという80) 2) E. faecium E.
f
aeciumによる重症感染症の治療に対して， 現在のところ相乗作用のある PCとG Mの併用 療法が最良と考えられている.以前， G M耐性因 子がE.j加calisから E.j加ciumへ伝達されること がinvitroで示されたことがあるが11)，今日まで AGsお よ びGPsの 両 方 に 高 度 耐 性 を 持 つE. faeciumは報告されていない.PCアレルギー患者 の重症enterococci感染やPC耐性株による感染 の治療法として，VCM(あるいはTCP)-GM併用 療法が考えられる.PCを使用できない患者で高 度のGPs耐 性enterococciに感染した場合には CPFや新キノロン類が適用となる. 表8. VCM耐性enterococciに対する種々の薬剤感受性41) 各種抗蘭剤に酎'性で、ある株数(眼界MIC;μg/ml)a) 菌 種 株 数 ABPC CP CPF CLDM EM F A RFP TC TMP G M (HL) (>8) (>8) (>4) (>1) (>1) (>4) (>2) (>2) (>2) (>1，000) E.
f
aecalis 15 O 13 1 15 15 12 3 15 15 E.
f
aecium 27 27 25 6 27 26 21 23 25 25 E.avium 3 2 O O l 1 3 l 2 1 Total 45 29 38 7 43 42 36 27 42 41 (%) (100) (64) (84) (16) (96) (93) (80) (60) (93) (91) a) ABPC : ampici11in; CP: chloramphenicol; CPF: ciprofloxacin CLDM : clindamycin; EM: erythromycin; F A : fusidic acid; RFP: rifampin TC : tetracycline; TMP: trimethoprim; G M (HL) : high-level gentamicin 13 O O 13 (29)グ1)コペプチド抗生物質 289 VCM低度耐性 (MIC;16μg/ml)のE.gallinar -umはinvitroでGMとの併用で効果があった58) 3 )コアグラーゼ陰性St.ゅhylococcus(CNS) VCMあるいはTCP耐性萄による感染の治療 に別のGPsを使用するのは交差耐性を誘導する ことになる.VCMによる治療が長号
i
いてVCM イ民度耐性になった S.haemolyticusが， TCPにも 耐性(MIC;16μg/ml)であった問ということは興 味あることである.この株による感染には VCM およびトブラマイシン併用療法が錦然に反応した. このことから， GPs 低 度 耐 性 のCNSに対して VCMとAGsが相乗作用を示すと考えられる. 4 )その他の菌種 Leuconostocs， lactobacil1iおよびpediococci はcompromised hostsからときに日和見感染菌 として分離される.PC， C班， EMおよびG Mな どのよく使用される抗菌剤が有効で、ある15) VCMには遺伝的に耐性であるEη'sipelothrix rhusioρ
α
thiaeはPCや CEPsに感受性である27)66) 心 内 膜 炎 に よ る 敗 血 症 の 治 療 に は 経 験 的 に VCM十AGsの併用が有効で、ある.とくに， PCア レルギーの患者にはこの併用療法が適当である. 8 .おわりに VCMや TCPは日本ではあまり使用されてい ない.国内では他の抗生物質が多数開発されたこ とにもよるのであろう.抗菌スペクトルの狭さも 原因かもしれない.しかし，本抗菌剤の作用部位 が細菌細胞壁であり，分子量が比較的大きな物質 であるので，研究の対象としては興味深いものが ある.ペプチド性の抗生物質として， daptomycin (LY146032)やramoplanin(MDL62198)が注目さ れている.Daptomycinは半合成抗生物質で，その 構造はlipophilicな側鎖を持つ環状ペプチドであ る.VCMや TCPとは違った部位で縮菌細胞援の 生合成を阻害する8) In vitroではenterococci， leuconostoc， lactobacilli， pediococci， sta -phylococciなどに優れた抗菌作用示す15)16)73)75)89) Ramoplaninはlipoglycopeptide抗生物質て1 グ ラム陽性菌細鞄壁ペプチドグリカンの生合成を阻 害 す る82) Enterococciな ど に 有 効 でMICsも daptomycinに類似している89) これらの抗生物 質が臨床の場に投入され，病原微生物との戦いに 効果的に働いてくれることを望みたい. 本文は第3閉山絵骨関節感染症談話会 (1991. 3. 2 )での講演に加筆したものである.文献収集に協力 いただいた藤沢薬品KK学術部に感謝いたします. 文 献 1) AI-Obeid，S.， Collatz，E. and Gutmann，L. (1990).問echanism of resistance to van -comycin inEnterococcus faeciumD366 and Enterococcus faecalis A256. Antimicrob Agents Chemother 34， 252-256. 2) Anderson，R.C.， W orth，H.M.， Ha汀is，P.N.and Chen，K.K.(1957). Vancomycin， a new antibiotic. IV.Pharmacologic and tox -icologic studies. Welch，H. and Marti -Ibanez，F.(edよ Antibiotics Annual 1956 -1957， p.75-81.Medical Encyclopedia Inc.， New York.
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