学 位 論 文 内 容
要 旨
博士 専攻分 称 博士 医 学 氏 志田 玄貴
学 位 論 文 題
Anti-lactoferrin antibodies contribute to enhancement of neutrophil extracellular trap formation and are associated with disease activity of
eosinophilic granulomatosis with polyangiitis
(抗 クトフェ ン抗体 好中球細胞外ト ップ 形
促進 寄 ,好酸球性多発血管炎性肉芽腫症 疾患 活動性 関 )
背 景 目 的 抗 好 中 球 細 胞 質 抗 体 ANCA)関 連 血 管 炎 , 血 管 を 主 体 た
pauci-immune型 壊死性血管炎 ,血清中 ANCA 出現を特徴 疾患 あ 臨
床的 肺胞出血や,半 体形 性糸球体腎炎 急速進行性腎障害を引 起こ ,
篤 経過をた こ 病因,病態 明 い い ANCA関連血管炎
顕微鏡的多発血管炎,多発血管炎性肉芽腫症,好酸球性多発血管炎性肉芽腫症 (EGPA) 含 ANCA 病 的 意 義 あ 主 対 応 抗 原 ,myeloperoxidase (MPO)
proteinase 3 (PR3) あ クトフェ ン Lf 好中球 特殊顆粒 含 ,ANCA
対応抗原 あ ,抗Lf 抗体 aLf ANCA 関連血管炎 け 陽性率や 病原性 い 明 あ 最近,Lf 好中球細胞外ト ップ NET 形 を抑制
こ 報告さ た NET 生体防御 要 機構 あ 一方,NET 過剰形 や分解 障害 ANCA関連血管炎 病態 関連 さ 々 ,膠原病患者 時 認
aLf 出現 ,ANCA 関連血管炎 い ,Lf NET 抑制効果を阻害 こ ,
NET 形 影 響 を 及 ぼ , 疾 患 活 動 性 関 い 予 想 た 本 研 究 目 的
ANCA関連血管炎 い ,aLf 出現頻度を明 ,aLf陽性患者 陰性患者 臨
床像や,疾患活動性 関連 い 検討を行い,aLf 陽性患者 特徴 い 明
こ あ た,In vitro 実験 ,NET形 け aLf 影響 い 検
討を行い,aLf 病原性 い 明 こ を目的 た
対象 方法 2005 1 2014 4 期間 海道大学病院 内科Ⅱ, く 聖マ ンナ医科大学皮膚科を受診 たANCA関連血管炎患者 保存血清65例 顕 微鏡的多発血管炎 41 例,多発血管炎性肉芽腫症 5 例,EGPA 19 例 健常人ボ ンテ 10例 い ,aLfをenzyme-linked immunosorbent assay 測定 た 患者 情報を後方視的 集 ,aLf陽性群 aLf陰性群 臨床像 特徴 い 検討 た た,aLf 力価 疾患活動性 い 検討を こ た 本研究 海道大学大学院保 健科学研究院 倫理委員会 審査を受け,承認を得 行わ た (承認番号:15-90)
た
結果 aLf陽性 4 65 例 6.2% ,全例 EGPA 4 19 例,21.1% あ た EGPA患者 い aLf陽性 4例 陰性16例 比べ 血清CRP値( 均み標準 偏差: 8.89±4.44 vs. 1.68±0.96 mg/dL ,p<0.001 ,BVAS 均み標準偏差:29.8 ±5.97 vs.
14.5 ±12.0, p<0.01 ,腎病変 病率 (4/4 (100 %) :5/15 (33.3%),p<0.05) , 意 高
た そ 加え ,aLf 力価 ,血清CRP値 (r=0.550, p<0.05) BVAS (r
=0.670, p<0.01) 正 相関を認 た こ 結果 ,aLf EGPA 疾患活動性 関
連 い こ を示 い
aLf 単 独 (1μg/mL) 好 中 球 (1×105/mL) NET 形 を 誘 た ,
suboptimal PMA (10 nM) 刺激 ,NET形 著 く促進さ た
復試行 促進効果 対照 IgG 比較 ,統計的 意差を認 た. aLf陽性 EGPA患 者血清 抽出 たIgG ,市販 aLf くNETs形 を促進 作用を認 た こ 促進作用 コンビナントLf を使用 た aLf 吸 ,完全 相殺さ た こ 実験結果 ,EGPA患者 aLf NET形 を促進 こ 示さ た
考察 本研究 ,ANCA関連血管炎患者 い 、EGPA患者 血清中 aLf 陽 性 こ あ ,aLf力価 疾患活動性 相関 こ を示 た そ 上 ,in vitro
実験 市販 aLf ,EGPA患者 aLf ,suboptimal PMA
好中球 作用さ た場合 ,NET形 を促進 作用 あ こ を示 た aLf単独 ,
NET 形 を誘 たこ ,Lf 無刺激 状態 好中球 特殊顆粒内 存在
こ 合致 い 一方 ,suboptimal PMA aLf を加えた場合
,NET 形 著 く促進さ た機序 2 機序 想定さ 間接
的 機序 ,Lf 内在性 抑制効果を阻害 こ ,suboptimal あ
PMA 刺激 い ,NET 形 亢進 機序 あ う ,直接的
機序 ,suboptimal PMA 好中球上 Lf表出を増や ,aLf 好中球表面 上 Lf 結合を ,好中球活性 を引 起こ ,NET 形 を亢進さ 機序
あ aLf , う 機構 NET 形 を促進 い ,さ 研究
必要 あ 本研究 ,ANCA 関連血管炎,特 EGPA け aLf 意義 い 注
目 た初 研究 あ
結論 本研究 , ,ANCA関連血管炎 け aLf 陽性率を明 ,EGPA 患者 い aLf 疾患活動性 間 関連 あ こ を示 た in vitro 実験 ,
suboptimal PMA 刺激 働くaLf NET形 を促進 作用 あ こ を示
,EGPA患者 血清 認 aLf 様 作用を持 こ ,aLf NET形 を EGPA 疾患活動性 関 い 可能性を提示 た こ こ ,EGPA
い ,aLf 出現 疾患活動性 増悪を予測 マーカー 得 可能性を示 た 後 ,症例 蓄積 ,aLf 産生機序,NET形 促進 具体的 経路 検討 病