スライド 1

(1)

生存時間解析の評価指標に関する最近の展開ー

RMST (restricted mean survival time)

を理解するー

2. RMST

の定義と統計的推測

○田中慎一¹、棚瀬貴紀² 、鵜飼裕之³

（¹日本新薬株式会社、²大鵬薬品工業株式会社、

3日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社）

Definition and Statistical Inference of RMST

Shinichi Tanaka

Data Science Dept., Nippon Shinyaku Co., Ltd.

(2)

要旨：

RMSTの定義と統計的推測について述べると共に，

LIFETESTプロシジャのTIMELIMオプションを用いて

RMSTの統計的推測を行う際の留意点について紹介する．

キーワード：

RMST，LIFETEST，TIMELIM

(3)

発表内容

1. RMST の定義と性質 2. RMST の統計的推測

– Kaplan-Meier

法による

RMST

の推定

–

治療群間の比較

– SAS

プログラム

3. SAS プログラミング時の留意点

4. まとめ

(4)

1. RMST の定義と性質

(5)



イベント発現までの時間を

𝑻𝑻

，

境界時間

𝝉𝝉

内での生存時間を

𝑿𝑿 𝝉𝝉 = 𝐦𝐦𝐦𝐦𝐦𝐦 𝑻𝑻, 𝝉𝝉

とした場合，

𝑿𝑿 𝝉𝝉

の平均値

が

RMST

ＲＭＳＴの定義

境界時間

𝝉𝝉

内でのイベント発現までの時間に対する平均値

𝝁𝝁 𝝉𝝉 = 𝐄𝐄 𝑿𝑿 𝝉𝝉 = 𝐄𝐄 𝐦𝐦𝐦𝐦𝐦𝐦 𝑻𝑻, 𝝉𝝉

(6)

RMST の解釈

•

生存時間

𝑻𝑻

の生存関数を

𝐒𝐒 𝒕𝒕

とすると，

RMST

は，

と表現できる

• RMST

は，「境界時間

𝝉𝝉

内における生存関数の曲線下面積」としても解釈できる

𝝁𝝁 𝝉𝝉 = �

𝟎𝟎

𝝉𝝉

𝑺𝑺 𝒕𝒕 𝒅𝒅𝒕𝒕

生存割合

生存時間

𝝁𝝁(𝝉𝝉)

𝜏𝜏

0 ⁶

(7)

生存時間 𝑿𝑿 𝝉𝝉 の分散

•

境界時間

𝝉𝝉

内での生存時間

𝑿𝑿 𝝉𝝉

の分散は，

と表せる

•

この分散は必要症例数計算時に使用される

• 𝑿𝑿 𝝉𝝉

の期待値（

RMST

）及び分散は，生存関数から

求められる．実際の解析では，観測データから

𝝈𝝈

^𝟐𝟐

𝝉𝝉 = 𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 𝑿𝑿 𝝉𝝉

= 𝐄𝐄 𝑿𝑿

^𝟐𝟐

𝝉𝝉 − 𝐄𝐄 𝑿𝑿 𝝉𝝉

^𝟐𝟐

= 𝟐𝟐 �

𝟎𝟎

𝝉𝝉

𝒕𝒕𝑺𝑺 𝒕𝒕 𝒅𝒅𝒕𝒕 − �

𝟎𝟎

𝝉𝝉

𝑺𝑺 𝒕𝒕 𝒅𝒅𝒕𝒕

𝟐𝟐

(8)

2. RMST の統計的推測

(9)

• Royston and Parmar (2013)

により，

Kaplan-Meier

法による生存曲線を積分する方法が示されている

– �𝑺𝑺 𝒕𝒕 はKaplan-Meier法による生存曲線の推定量

– 𝒕𝒕_𝟏𝟏 < 𝒕𝒕_𝟐𝟐 < ⋯ < 𝒕𝒕_𝑫𝑫は境界時間𝝉𝝉内での𝑫𝑫個のイベント発現時点 – 𝒕𝒕_𝟎𝟎 = 𝟎𝟎，𝒕𝒕_{𝑫𝑫+𝟏𝟏} = 𝝉𝝉

RMST の推定量

�𝝁𝝁 𝝉𝝉 = �

𝒋𝒋=𝟎𝟎 𝑫𝑫

𝒕𝒕

_{𝒋𝒋+𝟏𝟏}

− 𝒕𝒕

_𝒋𝒋

�𝑺𝑺 𝒕𝒕

_𝒋𝒋

(10)

RMST の推定量 �𝝁𝝁 𝝉𝝉 の分散

• Greenwood

の公式により，

– 𝒀𝒀

_𝒋𝒋はイベントが発現した時点

𝒕𝒕

_𝒋𝒋でのリスク集合の大きさ

– 𝒅𝒅

_𝒋𝒋は時点

𝒕𝒕

_𝒋𝒋でのイベント数

𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 �𝝁𝝁 𝝉𝝉 = �

𝒋𝒋=𝟏𝟏 𝑫𝑫

�

𝒊𝒊=𝒋𝒋 𝑫𝑫

𝒕𝒕

_{𝒊𝒊+𝟏𝟏}

− 𝒕𝒕

_𝒊𝒊

�𝑺𝑺 𝒕𝒕

_𝒊𝒊

𝟐𝟐

𝒅𝒅

_𝒋𝒋

𝒀𝒀

_𝒋𝒋

𝒀𝒀

_𝒋𝒋

− 𝒅𝒅

_𝒋𝒋

× × ×

𝑡𝑡₀ 𝑡𝑡₁ 𝑡𝑡₂ … 𝑡𝑡_𝐷𝐷

𝑌𝑌₁ 𝑌𝑌₂ … 𝑌𝑌_𝐷𝐷

リスク集合 0

𝑡𝑡_𝐷𝐷+1 = 𝜏𝜏 𝜏𝜏

𝑑𝑑₁ 𝑑𝑑₂ … 𝑑𝑑_𝐷𝐷

イベント数

(11)

• lifetest

プロシジャ

timelim

オプションを利用

•

構文

– timelim=

Ｌには境界時間

𝝉𝝉

を表す数値を指定

– time

は時間変数

– censor

は打ち切り変数（

0

は打ち切りを表す）

RMST を求めるための SAS プログラム

(12)

例

•

データセット

SAMPLE

• SAS

プログラム

TIME CENSOR

1 0

2 1

3 1

4 1

5 0

(13)

出力結果

(14)

治療群間の比較（ RMST の差）

•

群

𝒈𝒈

（対照薬群を

𝟎𝟎

，実薬群を

𝟏𝟏

）の

RMST

の推定量を

�𝝁𝝁

_𝒈𝒈

𝝉𝝉

，その分散を

𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 �𝝁𝝁

_𝒈𝒈

𝝉𝝉

• 2

群の

RMST

の差の推定量

•

分散

�𝝁𝝁

_𝟏𝟏

𝝉𝝉 − �𝝁𝝁

_𝟎𝟎

𝝉𝝉

𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 �𝝁𝝁

_𝟏𝟏

𝝉𝝉 − �𝝁𝝁

_𝟎𝟎

𝝉𝝉 = 𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 �𝝁𝝁

_𝟏𝟏

𝝉𝝉 + 𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 �𝝁𝝁

_𝟎𝟎

𝝉𝝉

(15)

差の信頼区間、検定統計量

• 2

群の差の

𝟏𝟏𝟎𝟎𝟎𝟎 𝟏𝟏 − 𝜶𝜶 %

信頼区間

– 𝒛𝒛

_𝜶𝜶は標準正規分布の上側

𝟏𝟏𝟎𝟎𝟎𝟎𝜶𝜶%

�𝝁𝝁

_𝟏𝟏

𝝉𝝉 − �𝝁𝝁

_𝟎𝟎

𝝉𝝉 ± 𝒛𝒛

_{𝜶𝜶 𝟐𝟐}_⁄

𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 �𝝁𝝁

_𝟏𝟏

𝝉𝝉 + 𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 �𝝁𝝁

_𝟎𝟎

𝝉𝝉



帰無仮説

𝑯𝑯

_𝟎𝟎

: 𝝁𝝁

_𝟏𝟏

𝝉𝝉 − 𝝁𝝁

_𝟎𝟎

𝝉𝝉 = 𝟎𝟎



対立仮説

𝑯𝑯

_𝟏𝟏

: 𝝁𝝁

_𝟏𝟏

𝝉𝝉 − 𝝁𝝁

_𝟎𝟎

𝝉𝝉 ≠ 𝟎𝟎



検定統計量

𝑠𝑠

𝒔𝒔

_𝑫𝑫

= �𝝁𝝁

_𝟏𝟏

𝝉𝝉 − �𝝁𝝁

_𝟎𝟎

𝝉𝝉

𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 �𝝁𝝁

_𝟏𝟏

𝝉𝝉 + 𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 �𝝁𝝁

_𝟎𝟎

𝝉𝝉

(16)

• ODS OUTPUTステートメントを用いて、

RMSTと標準誤差をデータセット化

– データセット例

• TRANSPOSEプロシジャなどを用い加工することにより

2群のRMSTの差、標準誤差を計算

RMST の差を求めるための SAS プログラム

- timelim=Ｌには境界時間𝝉𝝉を表す数値を指定 - timeは時間変数

- censorは打ち切り変数（0は打ち切りを表す）

- groupは群変数

(17)

3. SAS プログラミング時の留意点

(18)

SAS プログラミング時の留意点

• timelim

に指定した時間より後にイベントが発現している場合，

強制的に最終イベント発現時点までの

RMST

が算出される

【

SAS/STAT(R) 14.1 User's Guide

抜粋】

TIMELIM=time-limit

specifies the time limit used in the estimation of the mean survival time and its standard error. The mean survival time can be shown to be the area under the Kaplan–Meier survival curve. However, if the largest observed time in the data is censored, the area under the survival curve is not a closed area. In such a situation, you can choose a time limit L and estimate the mean survival curve limited to a time L (Lee 1992, pp. 72–76).

This option is ignored if the

largest observed time is an event time.

(19)

例（境界時間 𝝉𝝉 = 𝟑𝟑 の場合）

TIME CENSOR

1 0

2 1

3

= 𝜏𝜏

¹

4 1

5 0

 SAS

プログラム

最終イベント



出力結果

最終イベント発現時点（時点

4

）

(20)

事前に，データセットの加工が必要

• DATA

ステップで，境界時間

𝝉𝝉

より後に発生したイベントを打ち切りに変換したデータセットを作成する

•

境界時間

𝝉𝝉 = 𝟑𝟑

の場合

TIME CENSOR

1 0

2 1

3 1

4 1

5 0

TIME CENSOR

1 0

2 1

3 1

4 0

5 0

(21)

lifetest プロシジャによる標準誤差

– 𝒀𝒀

_𝒋𝒋はイベントが発現した時点

𝒕𝒕

_𝒋𝒋でのリスク集合の大きさ

– 𝒅𝒅

_𝒋𝒋は時点

𝒕𝒕

_𝒋𝒋でのイベント数．

𝒎𝒎 = ∑

_{𝒋𝒋=𝟏𝟏}^𝑫𝑫

𝒅𝒅

_𝒋𝒋

•

一方，

Klein (2003)

，

Collett (2015)

等では

𝒎𝒎 𝒎𝒎 − 𝟏𝟏 ⁄

を掛けない分散が記載されている

𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 �𝝁𝝁 𝝉𝝉

= 𝒎𝒎

𝒎𝒎 − 𝟏𝟏 �

_{𝒋𝒋=𝟏𝟏}

𝑫𝑫

�

𝒕𝒕

_{𝒊𝒊+𝟏𝟏}

− 𝒕𝒕

_𝒊𝒊

�𝑺𝑺 𝒕𝒕

_𝒊𝒊

𝟐𝟐

𝒅𝒅

_𝒋𝒋

𝒀𝒀

_𝒋𝒋

𝒀𝒀

_𝒋𝒋

− 𝒅𝒅

_𝒋𝒋

(22)

2 つの分散の性質

•

シミュレーションにより，

–

被験者

𝒊𝒊 𝒊𝒊 = 𝟏𝟏, ⋯ , 𝒏𝒏

の生存時間

𝑻𝑻

_𝒊𝒊が指数分布に従う

–

境界時間

𝝉𝝉

内での打ち切りが存在しない

これらの場合について，

2

つの分散の性質を確認

•

イベント数による影響を評価

𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽_𝑺𝑺𝑺𝑺𝑺𝑺 = 𝒎𝒎

𝒎𝒎 − 𝟏𝟏 �_{𝒋𝒋=𝟏𝟏}

𝑫𝑫

�

𝒕𝒕_{𝒊𝒊+𝟏𝟏} − 𝒕𝒕_𝒊𝒊 �𝑺𝑺 𝒕𝒕_𝒊𝒊

𝟐𝟐 𝒅𝒅_𝒋𝒋

𝒀𝒀_𝒋𝒋 𝒀𝒀_𝒋𝒋 − 𝒅𝒅_𝒋𝒋 𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽_𝑲𝑲𝑲𝑲𝑲𝑲𝒊𝒊𝒏𝒏 = �

𝒋𝒋=𝟏𝟏 𝑫𝑫

�

𝒕𝒕_{𝒊𝒊+𝟏𝟏} − 𝒕𝒕_𝒊𝒊 �𝑺𝑺 𝒕𝒕_𝒊𝒊

𝟐𝟐 𝒅𝒅_𝒋𝒋

𝒀𝒀_𝒋𝒋 𝒀𝒀_𝒋𝒋 − 𝒅𝒅_𝒋𝒋

(23)

RMST の推定量 �𝝁𝝁 𝝉𝝉 の分散

•

境界時間

𝝉𝝉

内で打ち切りが存在しないとき，

RMST

の推定量

�𝝁𝝁 𝝉𝝉

は各被験者の生存時間

𝑿𝑿

_𝒊𝒊

𝝉𝝉

の単純平均

となるため，その分散は

�𝝁𝝁 𝝉𝝉 = 𝟏𝟏

𝒏𝒏 �

_{𝒊𝒊=𝟏𝟏}

𝒏𝒏

𝑿𝑿

_𝒊𝒊

𝝉𝝉

𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 �𝝁𝝁 𝝉𝝉 = 𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 𝑿𝑿

_𝒊𝒊

𝝉𝝉 𝒏𝒏 ⁄

境界時間𝝉𝝉内での生存時間を 𝑿𝑿_𝒊𝒊 𝝉𝝉 = 𝐦𝐦𝐦𝐦𝐦𝐦 𝑻𝑻_𝒊𝒊,𝝉𝝉

(24)

𝑻𝑻 _𝒊𝒊 がハザード 𝝀𝝀 の指数分布に従う場合

•

境界時間

𝝉𝝉

内での生存時間

𝑿𝑿

_𝒊𝒊

𝝉𝝉

の分散は

Royston and Parmar (2013)

により，

•

シミュレーションにより，

𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 𝑿𝑿

_𝒊𝒊

𝝉𝝉 𝒏𝒏 ⁄

との変化率

の平均値を求め，

2

つの分散のズレの大きさを評価

𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 𝑿𝑿

_𝒊𝒊

𝝉𝝉 = 𝟏𝟏 − 𝟐𝟐𝝀𝝀𝝉𝝉𝑲𝑲𝟐𝟐𝟐𝟐 −𝝀𝝀𝝉𝝉 − 𝑲𝑲𝟐𝟐𝟐𝟐 −𝟐𝟐𝝀𝝀𝝉𝝉

𝝀𝝀

^𝟐𝟐

𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽_𝑲𝑲𝑲𝑲𝑲𝑲𝒊𝒊𝒏𝒏 − 𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 𝑿𝑿

_𝒊𝒊

𝝉𝝉 𝒏𝒏 ⁄ 𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 𝑿𝑿

_𝒊𝒊

𝝉𝝉 𝒏𝒏 ⁄

𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽_𝑺𝑺𝑺𝑺𝑺𝑺 − 𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 𝑿𝑿

_𝒊𝒊

𝝉𝝉 𝒏𝒏 ⁄ 𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 𝑿𝑿

_𝒊𝒊

𝝉𝝉 𝒏𝒏 ⁄

，

(25)

シミュレーション条件

•

シミュレーション回数

100,000

•

境界時間

𝝉𝝉 = 𝟐𝟐

年

• 2

年生存率

0.9

，

0.7

，

0.5

，

0.3

，

0.1

の指数分布

•

被験者数

30

，

50

，

100

例

(26)

シミュレーション結果（被験者数

30

例の場合）

2年

生存率 𝝉𝝉までの期待

イベント数 𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 𝑿𝑿_𝒊𝒊 𝝉𝝉 /𝒏𝒏 𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽_𝑲𝑲𝑲𝑲𝑲𝑲𝒊𝒊𝒏𝒏の変化率 𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽_𝑺𝑺𝑺𝑺𝑺𝑺の変化率

0.9 3 ^0.004127 -0.047423 (0.002316) [4319] 0.625805 (0.002877) [18628]

0.7 9 ^0.011167 -0.036021 (0.001002) [ 3] 0.090282 (0.001061) [ 34]

0.5 15 ^0.015778 -0.034887 (0.000580) [ 0] 0.035939 (0.000610) [ 0]

0.3 21 ^0.017257 -0.034298 (0.000408) [ 0] 0.015037 (0.000435) [ 0]

0.1 27 ^0.013316 -0.033068 (0.000639) [ 0] 0.004680 (0.000670) [ 0]

 Mean (SE) [計算不可回数]（𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉_𝐾𝐾𝐾𝐾𝐾𝐾𝐾𝐾𝐾𝐾はイベント0， 𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉_𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆は0及び1の回数）

(27)

50

例の場合）

2年

0.9 5 ^0.002530 -0.026240 (0.001720) [501] 0.268747 (0.001870) [3456]

0.7 15 ^0.006700 -0.022728 (0.000783) [ 0] 0.048542 (0.000810) [ 0]

0.5 25 ^0.009467 -0.021683 (0.000449) [ 0] 0.019680 (0.000462) [ 0]

0.3 35 ^0.010354 -0.020878 (0.000311) [ 0] 0.008282 (0.000323) [ 0]

0.1 45 ^0.007989 -0.019464 (0.000496) [ 0] 0.003021(0.000510) [ 0]

(28)

100

例の場合）

2年

0.9 10 ^0.001265 -0.013414 (0.001210) [ 3] 0.099393 (0.001263) [26]

0.7 30 ^0.003350 -0.011406 (0.000556) [ 0] 0.022994 (0.000566) [ 0]

0.5 50 ^0.004733 -0.010854 (0.000317) [ 0] 0.009474 (0.000321) [ 0]

0.3 70 ^0.005177 -0.010532 (0.000218) [ 0] 0.003894 (0.000222) [ 0]

0.1 90 ^0.003995 -0.009718 (0.000353) [ 0] 0.001458 (0.000358) [ 0]

(29)

考察

• 𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽_𝑲𝑲𝑲𝑲𝑲𝑲𝒊𝒊𝒏𝒏

は，

𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 𝑿𝑿

_𝒊𝒊

𝝉𝝉 /𝒏𝒏

より小さくなる傾向

• 𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽_𝑺𝑺𝑺𝑺𝑺𝑺

は，

𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 𝑿𝑿

_𝒊𝒊

𝝉𝝉 /𝒏𝒏

より大きくなる傾向

• 𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽_𝑺𝑺𝑺𝑺𝑺𝑺

はイベント数が少ない状況では，

𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 𝑿𝑿

_𝒊𝒊

𝝉𝝉 /𝒏𝒏

より大きくなってしまうことがあるが，

イベント数が増えると，

𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕𝐕 𝑿𝑿

_𝒊𝒊

𝝉𝝉 /𝒏𝒏

に近くなる傾向

(30)

分散まとめ

• Klein (2003)

，

Collett (2015)

，

R

の

survfit

関数では，

𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽_𝑲𝑲𝑲𝑲𝑲𝑲𝒊𝒊𝒏𝒏

が示されている

• SAS

は，

Kaplan (1958)

及び

Lee (1992)

を参考に

𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽_𝑺𝑺𝑺𝑺𝑺𝑺

の式を用いている

•

どちらの分散式を用いるべきかのコンセンサスは得られていない

•

日本製薬工業協会医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース

4

生存時間解析チームが作成した報告書では，

RMST

の推定量に対する分散式として

𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽_𝑲𝑲𝑲𝑲𝑲𝑲𝒊𝒊𝒏𝒏

を用いている

(31)

• ODS OUTPUTステートメントを用いて、

標準誤差及びイベント数をデータセット化

– データセット例

標準誤差イベント数

𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽𝑽_𝑲𝑲𝑲𝑲𝑲𝑲𝒊𝒊𝒏𝒏

を求めるための

SAS

プログラム

変数名：StdErr

変数名：Failed

(32)

4. まとめ

(33)

まとめ

• RMST

–

定義：境界時間

𝝉𝝉

内でのイベント発現までの時間に対する平均値

–

境界時間

𝝉𝝉

内における生存関数の曲線下面積

– Kaplan-Meier

法による生存関数を積分し，推定

– lifetest

プロシジャ

timelim

オプションを用いて計算可能

•

プログラミング時の留意点

•

以下の

SAS

プログラムを報告書に記載

–

境界時間

𝝉𝝉

より後のイベントを打ち切りに変換

– 2

群の

RMST

の差および比の信頼区間，

P

値

(34)

参考文献

• Royston P, Parmar MKB. Restricted mean survival time: an alternative to the hazard ratio for the design and analysis of randomized trials with a time-to-event outcome. BMC Med ical Research Methodology 2013; 13:152.

• Klein JP, Moeschberger ML. Surival Analysis: Techniques for Censored and Truncated Data second edition. Springer-

Verlag: New York: 2003.

• Collett D. Modelling survival data in medical reseach, third edition. CRC Press: 2015.

• Kaplan EL, Meier P. Nonparametric Estimation From

Incomplete Observations. Journal of the American Statistical Association. 1958: 53(282): 457-481.

• Lee ET, Wang JW. Statistical Methods for Survival Data Analysis. Second edition. John Wiley & Sons: New York:

1992.