―原
著―
H2-blocker長
期 投 与 に よ る ラ ッ ト胃十 二 指 腸
粘 膜 内 重 炭 酸 脱 水 酵 素 へ の 影 響 に つ い て
三 宅 一 昌
日本 医科大学衛 生学 ・公衆衛 生学教室
Effect of long-term
H2-blocker treatment
on carbonicanhydrase
in rat gastroduodenal
mucosa
Kazumasa Miyake
Department
of Hygiene
and Public
Health, Nippon
Medical
School
Famotidine, one of the histamine H2-receptor antagonists (H2-blockers), contains a sulfamoylamidine
group. The sulfamoylamidine group contains a residue which is structurally similar to the sulfonamide group.
This group is known to have a carbonic anhydrase (CA) inhibitory action. In the present study, it was
confirmed that famotidine inhibited CA activity in vitro whereas cimetidine and ranitidine which lack
sulfonamide-like residues did not. Considering these characteristics
of the H2-blockers, the effects of long-term
administration
of the H2-blockers on CA activity in gastric and duodenal mucosa were examined using the
H2-blockers with or without CA-inhibiting action.
After male adult Wistar rats were treated for 4 weeks with famotidine (1.6mg/kg/day;
F group) or
cimetidine (32mg/kg/day;
C group), CA activity in the mucosa from the antrum, fundus or duodenum was
measured on the 1st, 3rd, 7th, 14th or 21st day after the last administration. In spite of CA inhibitory action of
famotidine in vitro, CA activity was not lower in the mucosal preparations from F group than in those from C
group. Although CA activity in the duodenal mucosa was not significantly different from that in the control,
CA activity in the gastric mucosa of both C and F groups clearly showed a decreasing tendency. These results
suggest that long-term treatment
with H2-blockers might diminish mucosal protection efficacy through
mechanisms other than the direct CA inhibitory action.
Key words:
histamine H2-receptor antagonists, carbonic anhydrase, mucosal protection
緒 言 ヒ ス タ ミ ソH2受 容 体 拮 抗 剤(H2・bl◎cker)は 胃酸 分 泌 を 強 力 に 抑 え る こ と に よ り,落 痛 の 軽 減 や 潰 瘍 の 治 癒 に 効 果 的 で あ る こ とか ら消 化 性 潰 瘍 の 治 療 に 広 く用 い られ て い る.し か し な が ら,慢 性 消 化 性 潰 瘍 は 再 発 を 繰 り返 しや す い た め,長 期 に わ た る 治 療 の 中 止 時 期 や 維 持 療 法 の 必 要 性 に つ い て 多 く論 じ られ て い る、 特 にH2-biockerに よ る 初 期 治 療 中 止 後,早 期 に 再 発 し や す い 傾 向 に あ る と言 わ れ て い る1哺. 炭 酸 脱 水 酵 素(carbonicanhydrase,CA,EC4・2・ 1.1)が 胃十 二 指 腸 粘 膜 内 に 存 在 す る こ とは 古 くか ら知 ら れ,そ の 局 在 や 役 割 につ い て報 告 さ れ て い る5).CA は主 に 胃十 二 指 腸 粘 膜 の被 蓋 上 皮 細 胞 と 胃底 腺 領 域 に お け る壁 細 胞 内 に 存 在 しト8),一般 的 に は 被 蓋 上 皮 細 胞 内CAは 重 炭 酸 分 泌9・ゆ に,壁 細 胞 内 の そ れ は 酸 分 泌U渤 に 関 わ る と され て い る.特 に 前 者 は 粘 液 と と も に粘 膜 防 御 機 構 に お い て 重 要 な 役 割 を 持 つ と考 え ら れ れ て い る13》.一方,Wollinら は壁 細 胞 内CAが,酸 分 泌 だ け で は な く細 胞 内 の 酸 塩 基 平 衡 に も強 く関 わ る と し て い る14).被蓋 上 皮 細 胞 に お け る 重 炭 酸 分 泌 は,管 腔 内 に 分 泌 さ れ たH+に よ り 刺 激 さ れ るユ詞?).H2・ blockerを 治 療 薬 と し て 用 い る と,そ の 投 与 期 間 中 は H÷ に よ る 重 炭 酸 分 泌 へ の 刺 激 が 中 断 され る こ と に な る.し た が って,H2-blockerを 長 期 間 投 与 す る とCA を 介 した 重 炭 酸 分 泌 が 減 少 し,重 炭 酸 分 泌 に 関 わ る 粘 膜 内CAの 廃 絶 性 低 下 を も た ら す 可 能 性 が あ る.
Correspondence to Kazumasa Miyake, Department of
Hygiene and Public Health, Nippon Medical School,
Sulfonamide
Famotidine
Cimetidine
Ranitidine
Fig. 1 Structures of sulfonamide and three H2- blockers Knutsonら ユ8)はH2・blocker(ranitidine)を ラ ッ トに4 ∼6週 間 投 与 後,十 二 指 腸 重 炭 酸 分 泌 が 低 下 傾 向 に あ る こ とを 報 告 し て い る. H2・blockerの1つ で あ るfamotidineの 構 造 式 に は sulfamoylamidine基 が 含 まれ て い る(Fig.1) .こ の sulfamoylamidine基 は,CA活 性 を 阻 害 す る こ とで 知 られ るsulfonamide基(・SO2NH2)と 似 た構 造 を 含 有 して い る.そ こで 本 研 究 で は,ま ず 最 初 に,invitroに お い てfamotidineがCA活 性 を 阻 害 す る こ と を 確 認 した.そ して こ のfam◎tidineのCA活 性 陥 害 作 用 に 加 え,再 発 の 原 因 とな り う る 長 期 間 のH2・blocker投 与 に よ って 胃十 二 指 腸 粘 膜 内CAが ど の よ うな影 響 を受 け る か を 検 討 した 。 研 究 対 象 と方 法
(1)invitroで のH2・b1◎ckerに よ るCA活 性 阻 害
CA活 性 阻 害 実 験 で 用 い たH2・blockerは 紫 外 部 に
強 い 吸 収 を 有 す る た め,CAの 酵 素 反 応 に 基 づ くpH
変 化 を パ ル ビ ッ ー ル 酸 の 紫 外 吸 収 の 変 化 と して 分 光 光
度 計 を 用 い て 測 定 す る こ と が で き な い.そ こ でin
vitroで のH2-blockerに よ るCA阻 害 実 験 はNyman ら 蓋9)に準 じ た 方 法 に よ りpHmeterを 用 い て 行 っ た. CO2が 効 果 的 に 拡 散 す る よ う に 考 慮 し た ガ ラ ス チ ュ ー ブ とpH電 極 を 反 応 容 器 内 に 設 置 し,こ れ ら を thermostatbath(RTE・110A,エ ム エ ス 機 器 ♪ に よ り 1±0.01℃ に 維 持 し た.H2・blockerは,famotidine (Gaster,山 之 内 製 薬),cimetidine(Tagamet,ス ミ ス ク ラ イ ン ・ ビ ー チ ャ ム 製 薬)お よ びranitidine (Zantac,日 本 グ ラ ク ソ)を 用 い た.Famotidineと cimetidineはdimethylformamide(DMF)に よ り, ranitidineは 生 理 的 食 塩 水(生 食)に よ り そ れ ぞ れ 溶 解 し た.Assayは10m130mMbarbitalbuffer(pH8.6, 25℃)10μ!enzyme溶 液 お よ び0。1mlH2・blocker溶 液 を 加 え,0.41/minのCO2ガ ス を 反 応 容 器 内 へ 注 入 す る 時 点 を 反 応 開 始 と し た.対 照 はH2-blocker溶 液 の 代 わ り に0。1m1のDMF,ま た は 生 食 を 用 い てCA 活 性 を 測 定 し た. 反 応 開 始 後,反 応 液 のpHが8、75か ら7.75ま で 減 少 す る の に 必 要 な 時 間 を 測 定 し た 。 酵 素 活 性 に 依 ら な い 対 照 反 応 時 間 は,平 均57secで あ っ た(t◎=57sec) . CA活 性 の 検 量 線 は,t。 か ら 反 応 時 間 を 差 し 引 い た 値 とCA活 性 が 比 例 関 係 に あ る と 規 定 し,CA活 性 を 縦 軸 に 酵 素 濃 度 を 横 軸 に と っ て 表 し た.こ の 検 量 線 は0 ∼1 .81Uの 範 囲 で 直 線 性 を 示 し た.標 準 は,ヒ ト赤 血 球 か ら 抽 出 さ れ たCAII(2970s◎1idWilbur・Anderson IU/mg,SigmaChemica1)を 用 い た. (2)H2-blocker長 期 投 与 に よ る ラ ッ ト 胃 十 二 指 腸 粘 膜 内CA活 性 へ の 影 響 Wistar系 雄 性 ラ ヅ ト(190∼210g)に4週 間 cimetidine(32mg/kg/日,C群),ま た はfamotidine (1.6mg/kg/日,F群)を 胃 管 に て 連 日 投 与 し た. Cimetidineとfamotidineは 生 食 を 用 い て 懸 濁 し,投 与 液 量 は 体 重100gあ た り0.5m1と し た 。対 照 群 は 生 食 の み4週 間 投 与 し た. 投 与 期 間 が 終 了 後,1,3,7,14お よ び21日 目 に 12時 間 絶 食 さ せ た 後,100mg/kgpentobarbital sodiumsolution(Nembuta1,Abbott)の 腹 腔 内 投 与 に よ っ て 麻 酔 し,開 腹 し た 。 胃 十 二 指 腸 を 摘 出,大 変 切 開 を 加 え,冷 生 食 で 胃 内 容 物 を 洗 浄 し た 後,十 二 指 腸 領 域,胃 幽 門 腺 領 域 お よ び 胃 底 腺 領 域 に 切 離 し た . Kivillaaks◎ ら20)の 方 法 を 用 い て 粘 膜 を 剥 離 こ れ を tight一丘ttingPestleを 用 い て,300μ 」の 冷 生 食 中 で ホ モ ジ ナ イ ズ し ・10,000×9・30分 間 遠 心 後 の 上 清 を 検 体 と し た.
CA活 性 は,Nymanら19)に 準 じ た 方 法 を 用 い て,分 光 光 度 計(BeckmannDU68)にkineticmoduleを 装 備 し て 測 定 し た.検 体 の 蛋 白 量 測 定 はBradford法 を 用 い て 行 い21),粘 膜 内CA活 性 はEnzymeUnit(EU)/ mgproteinと し て 表 し た.検 体 に 混 在 す る ヘ モ グ ロ ビ ソ 濃 度 は,シ ア ン メ ト ヘ モ グ ロ ビ ソ 法 を 用 い て 測 定 し た22). な お,結 果 はmean±S.D.で 示 し た.検 定 はStudent's t-testを 用 い,危 険 率5%以 下 を 有 意 差 あ り と 判 定 し た. 結 果
1.i蹴vitmで のH2・bbckerに よ るCA活 性 阻 害 Fig.2の ご と く,famotidineはinvitroに お い て CA活 性 を 阻 害 し た.他 のH2-blocker(cimetidine,
Fig. 2 Effect of H2-blocker on purified human car-bonic anhydrase and dose-response
relation-ship between H2-blocker and carbonic anhy-drase activity. The values plotted are the means of one representative experiment in duplicate.
Fig. 3 CA activity in rat duodenal mucosa treated with saline (control), famotidine or cimetidine. The samples were taken on 1, 3, 7, 14 or 21 days after last administration of the drug. Height of each bar represents the mean•}SD (n= 6). Statistical evaluation was done by the Students's t-test.
ranitidine)で は阻 害 を 認 め な か っ た. (1)H2.blocker長 期 投 与 に よ る ラ ッ ト十 二 指 腸 粘 膜 内CA活 性 へ の 影 響 Fig.3に 示 す よ うに,十 二 指 腸 粘 膜 内CA活 性 は ・ 対 照 群 と比 較 しCお よ びF群 と も に 有 意 差 を 認 め な か っ た 。 ま た,CとF群 間 に も 有 意 差 は な か っ た ・ (2)H2制ocker長 期 投 与 に よ る ラ ヅ ト 胃 幽 門 腺 領 域 粘 膜 内CA活 性 へ の 影 響 Fig.4に 示 す よ う に,胃 幽 門 腺 領 域 粘 膜 内CA活 性 は,対 照 群 と比 較 し,21日 目のF群 を 除 い てCお よ び F群 と も に 有 意 差(P<0.01)を 認 め た.CとF群 間 に お い て,7,14日 目で 有 意(p<0.05)にC群 の 方 が 低 く,他 の1,3,21日 目 もC群 の 方 が 低 い傾 向 に あ っ た. (3)H2・blocker長 期 投 与 に よ る 胃底 腺 領 域 粘 膜 内 CA活 性 へ の 影 響 Fig.5に 示 す よ う に,胃 底 腺 領 域 粘 膜 内CA活 性 は,対 照 群 と比 較 し,14と21日 目のF群 を 除 い てC お よびF群 と もに 有 意 差(pく0.01)を 認 め た.CとF 群 間 に お い て,粘 膜 内CA活 性 は7日 目 を 除 き 有 意 (p<0.01)に,C群 の 方 が 低 か った. 赤 血 球 の 混 入 に 対 す るCA活 性 の 補 正 は,血 液 の
Fig. 4 CA activity in rat antral mucosa treated with saline (control), famotidine or cimetidine. The samples were taken on 1, 3, 7, 14 or 21 days after last administration of the drug. Height of each bar represents the mean•}SD (n=6). Statistical evaluation was done by the Student's t-test.
Fig. 5 CA activity in rat fundic mucosa treated with saline (control), famotidine or cimetidine. The samples were taken on 1, 3, 7, 14 or 21 days after last administration of the drug. Height of each bar represents the mean•}SD (n=6). Statistical evaluation was done by the Student's t-test.
CA活 性 が1,1001U/m1で あ る と仮 定 し,検 体 の ヘ モ グ ロ ビソ 量 か ら求 め た 赤 血 球 由来 のCA活 性 を 差 し引 く こ と に よ り行 った.補 正 し たCA活 性 は い ず れ の検 体 も全 体 の10%未 満 で あ った. 考 察 Fig.2の ご と くfamotidineはinvitroに お い て 用 量 依 存 性 にCA活 性 を 阻 害 し,0.77mMfamotidine に よ り1.51UのCA活 性 が50%阻 害 さ れ た.Fig.1 に 示 す よ う にfamotidineはsulfamoylamidine基 と guanidinothiazole環 を 組 み 合 わ せ た 化 合 物 で あ る.前 者 に はCA活 性 阻 害 を 示 すsulfonamide基 と 似 た 構 造 が 含 まれ て お り,こ れ がfamotidineのCA活 性 阻 害 作 用 に 関 与 す る と 思 わ れ た.他 のH2-blocker (cimetidine,ranitidine)に はsulfonamide基 お よび そ れ に 類 似 す る構 造 は な くCA活 性 阻 害 作 用 もほ とん ど 認 め ら れ な か った. ラ ッ トを 用 い た 薬 物 投 与 実 験 で はinvitroに お い て CA活 性 阻 害 作 用 を 示 したF群 と 示 さ な か ったC群 に 分 け,そ れ ぞ れ4週 間H2-blockerを 投 与 中 止 し た 後,十 二 指 腸 領 域,胃 幽 門 腺 お よ び 胃底 腺 領 域 に 分 け て,粘 膜 内CA活 性 を 時 間 的 経 過 を追 っ て 検 討 した. Fig.3に 示 す よ うに,Fお よ びC群 の比 較 に お い て 長 期 間 のH2-blocker投 与 に よ り,十 二 指 腸 粘 膜 内CA 活 性 は有 意 差 を 示 さ な か った.ま た,FLig.4,5が 示 す
よ うに,胃 粘 膜 内CA活 性 で はinvitroに お い てCA
活 性 を 阻 害 したF群 よ り阻 害 し な か っ たC群 の 胃 粘 膜 内CA活 性 の 方 が 逆 に 低 い 傾 向 に あ った. 胃 粘 膜 領 域 に お い てF群 よ りC群 の 方 が 逆 に 低 い 傾 向 を 示 した 原 因 と して,本 実 験 で はC群 の 胃酸 分 泌 抑 制 作 用 がF群 よ り強 か った た め に,粘 膜 内CA活 性 の 低 下 が 大 き くな り,famotidineの 持 つCA活 性 阻 害 作 用 が 隠 され た 可 能 性 が あ る.本 実 験 で は 活 動 性 消 化 性 潰 蕩 へ のH2-blockerの 投 与 量 に 基 づ き ラ ッ トに 対 す る 投 与 量(famotidine:1.6mg/kg,cimetidinel32 mg/kg)を 決 定 し た.一 方,川 島 ら23)はhistamineに よ り刺 激 した 時 の50%胃 酸 分 泌 抑 制 値(ED50)に つ い てcimetidineお よ びfamotidineが そ れ ぞ れ0,68 mg/kg,0.0177mg/kgで あ る こ とを 示 し た.つ ま り histamineに よ る 刺 激 に 対 しfamotidineは cimetidineの 約38.4倍 の 胃酸 分 泌 抑 制 作 用 を 持 っ こ と に な り,本 実 験 で の 投 与 量 で はfamotidineの 方 が 強 く酸 分 泌 を抑 制 して い る こ と に な る.し た が っ て 投 与 量 が 原 因 でF群 よ りC群 の 方 が 胃 粘 膜 内CA活 性 を
低 下 さ せ た と は 考 え に く く,長 期 間 のH2・blocker投 与 に お い てfamotidineの 持 つCA活 性 阻 害 作 用 は 胃 十 二 指 腸 粘 膜 内CA活 性 に 直 接 影 響 を 与 え な い と思 わ れ た. Sulfonamide基 を 持 つacetazolamide(CA活 性 阻 害 定 数,Ki:6xlo需9M)は,強 力 にCA活 性 を 阻 害 す る24).Acetazolamideを 投 与 す る と重 炭 酸 分 泌 の 抑 制9β5)や粘 膜 の 酸 に 対 す る抵 抗 性 の 減 弱13・26鋤を 認 め る.し た が っ て こ の 前 投 与 が 出 血 性 シ ョ ッ ク やin・ domethacinに よ っ て 誘 発 され る 胃 粘 膜 障 害 を 増 悪 さ せ 得 る.一 方acetazolamideが 粘 膜 保 護 作 用 を 示 す と い う 報 告28向30》も あ る.こ の 粘 膜 保 護 作 用 はacet・ azolamideだ け で な く,sulfonamide基 の よ う な 酸 化 ・還 元 され たSH基 を 含 有 す る 化 合 物 に み られ る28). これ らの 化 合 物 はprostaglandins(PG)分 泌 を 刺 激 す る こ とに よ り,粘 膜 保 護 作 用 を 発 揮 す る と考 え られ て い る29・30).本実 験 で はinvitroに お い てfamotidineの CA活 性 阻 害 作 用 が 確 認 さ れ た が,Strausら31)の 方 法 を 用 い て 本 実 験 の 結 果 か ら導 い たfamotidineのKi は,0.6Mと 弱 く,常 用 量 で 粘 膜 内CA活 性 を 直 接 阻 害 す る と は 考 え難 い.本 実 験 で はH2-blocker長 期 投 与 後 の 胃 粘 膜CA活 性 に お い てF群 よ りC群 の 方 が 逆 に 低 い 傾 向 に あ り,特 に 胃底 腺 領 域 で は7日 目を 除 い て 有 意 にC群 がF群 に比 べ 低 下 して い る(Fig.5). し た が っ てinvivoで のfamotidineのsul-fam◎ylamidine基 に よ る薬 理 作 用 は,CA活 性 阻 害 作 用 よ りむ し ろ 粘 膜 保 護 作 用 を 発 揮 して い る可 能 性 の 方 が 高 い よ うに 思 わ れ る. Fig㌧4,5が 示 す よ うに 胃 幽 門 腺 お よ び 胃 底 腺 領 域 で は,Fお よ びC群 と も に 粘 膜 内CA活 性 は 対 照 群 に 比 べ 明 ら か な 低 下 傾 向 を 示 し た.ラ ッ トか ら切 離 し た 胃 十 二 指 腸 粘 膜 に は 少 な く と も 肉 眼 的 に 明 ら か な び ら ん や 潰 蕩 を 認 め な か った こ とか ら,本 実 験 で 示 され た 胃粘 膜 領 域 のCA活 性 の 低 下 は 粘 膜 細 胞 内CA活 性 の 減 少 に 基 づ く胃 粘 膜 防 御 能 の低 下 を 反 映 して い る と思 わ れ た.し か しな が ら,こ れ らのCA活 性 低 下 は,被 蓋 上 皮 細 胞 や 壁 細 胞 な どい ず れ の 細 胞 の 変 化 に よ る も の か とい っ た 局 在 性 に つ い て は 病 理 組 織 学 的 お よ び免 疫 組 織 化 学 的 検 討 が 必 要 と思 わ れ る. Puscasら32》 は,ヒ ス タ ミン と カ ル シ ウ ムの 相 互 作 用 に よ り 胃粘 膜 内CAが 活 性 化 され る と報 告 し て い る. した が っ て 今 回 認 め た 胃 粘 膜 内CA活 性 の 低 下 は,H÷ に よ る重 炭 酸 分 泌 刺 激 の 減 少 に 伴 うCA活 性 の 廃 絶 化 に 加 え,ヒ ス タ ミ ンに よ るCAの 活 性 化 の 欠 如 が 原 因 と し て 考 え られ る.ま た,本 実 験 に お け る時 間 的 経 過 の 範 囲 内 に お い て 胃 底 腺 領 域 に お け るF群 で は 粘 膜 内CA活 性 低 下 の 緩 徐 な 改 善 傾 向 を 認 め る も の の,胃 底 腺 領 域 のC群 お よ び 胃 幽 門 腺 領 域 のFとC群 で は い ず れ も明 ら か な 改 善 傾 向 を 認 め な か った(Fig.4, 5)。 こ れ らは 胃 粘 膜 領 域 で 示 され たCA活 性 の 低 下 が 長 期 に 及 ぶ 可 能 性 を示 唆 し て い る.一 方 胃 潰 瘍 の 再 発 に つ い てH2・blockerと 他 の 薬 剤 に よ る 治 療 を 比 較 し た 報 告 に 一 定 の 見 解 は な く,本 実 験 で 示 さ れ たH2・ blocker長 期 投 与 に よ る 胃粘 膜 内CA活 性 の 低 下 が 直 接 再 発 に 結 び つ く とは 考 え難 い が,H2-blocker投 与 に よ る潰 瘍 の 治 癒 後 は粘 膜 防 御 能 の 低 下 を きた す 可 能 性 が あ り,再 発 の 予 防 に は そ れ を 補 う よ うな 粘 膜 防 御 因 子 増 強 薬 を 含 め た 治 療 の 継 続 が 必 要 と思 わ れ た. 胃底 腺,胃 幽 門 腺 領 域 は 対 照 群 と比 べ,F,C群 と も に 粘 膜 内CAに 有 意 な低 下 を 認 め た が(Fig.4,5),十 二 指 腸 領 域 で は 有 意 差 を 認 め な か っ た(Fig.3).原 因 は 明 ら か で な い が,Dannyら33)や 鈴 木 ら鋤 が 示 した 報 告 と 同様 に 本 実 験 で も ラ ッ トの 十 二 指 腸 粘 膜CA活 性 は 胃粘 膜 の1/5∼1/10し か な い た め,微 小 な 変 化 を検 出 で きな か っ た 可 能 性 が あ る.ま た,十 二 指 腸 の 基 礎 重 炭 酸 分 泌 量 は ヒ トに お い て173μeq/cm2/h,ウ サ ギ で は170μeq/cm2/hで あ る の に対 し,ラ ヅ トで は10 μeq/cm2/hと か な り少 な い こ と35》な どか ら,ラ ッ トの 十 二 指 腸 で は 粘 膜 内CAや 重 炭 酸 分 泌 は 粘 膜 防 御 機 構 に お い て 主 要 な 役 割 を 担 っ て い な い よ うに 思 わ れ た. 胃十 二 指 腸 に お け る管 腔 内 へ の 重 炭 酸 分 泌 機 序 は, 様 々 な 因 子 に よ り修 飾 され,CAを 介 し た 経 路 の 他 に HCO3・ClexchageやPGを 介 し た 経 路 が あ る.強 力 に CA活 性 を阻 害 す るacetazolamideを 前 投 与 して お く と,Flemstr6mら9)に よ るinvitroの 実 験 で は,PGに よ るHCO3分 泌 促 進 作 用 に 影 響 を 与 え な い が,一 方 Gunnarら25)に よ るinvivoの 実 験 で は,PGに よ る 重 炭 酸 分 泌 促 進 作 用 を 抑 制 す る と い う報 告 が あ る.ま た, 胃 の 重 炭 酸 分 泌 はdibutyrylcGMP,carbacho1や cholecystokininに よ り刺 激 され るが,十 二 指 腸 で は こ れ らに は刺 激 され ず,dibutyrylcAMPやGIPに よ り 刺 激 され る25).こ の よ うに 胃 と十 二 指 腸 の 間 に は 重 炭 酸 分 泌 機 序 に い くつ か の 違 い が 認 め られ る.本 実 験 で 示 さ れ た よ うに,H2・blockerの 長 期 投 与 に よ り粘 膜 内 CA活 性 は十 二 指 腸 領 域 で は 影 響 を 受 け ず 胃底 腺 お よ び 胃 幽 門 腺 領 域 で は 影 響 を 受 けた とい う知 見 の基 礎 に は,そ れ ぞ れ の 領 域 に お け る重 炭 酸 分 泌 に 伴 う粘 膜 防 御 機 構 の 違 い が 関 与 し て い る と思 わ れ る.ま た,現 在
の と こ ろ粘 膜 内CAに お い て,免 疫 組 織 化 学 的 に 明 ら か に さ れ て い る 主 なCAisoenzymeは1とIIで あ る と され て い た が,Wistrandら36}が 膜 結 合 型CAisoen・ zymelVの 存 在 を 示 唆 した こ とか ら,他 のisoenzyme の 影 響 も考 慮 す る必 要 が あ る. 最 近 に な って,十 二 指 腸 潰 瘍 の 既 往 を 持 つ 患 者 は 正 常 人 に 比 べ 十 二 指 腸 の 基 礎 重 炭 酸 分 泌 量 やH+刺 激 に 伴 う重 炭 酸 分 泌 量 が 低 い こ とが 明 ら か に な った3?・38). 先 に 述 べ た よ うに 重炭 酸 分 泌 に は い くつ か の 経 路 が 推 論 さ れ て い る が,慢 性 消 化 性 潰 瘍 の 素 因 の 一 つ と し て 粘 膜 内CA活 性 の低 下 に伴 う重 炭 酸 分 泌 量 や 粘 膜 防 御 能 の 低 下 が 関 与 して い る可 能 性 が あ り,今 後 の 検 討 課 題 と 言 え る. 結 論 1)invitroに お い て,famotidineはCA活 性 を 阻 害 す る が,cimetidineとranitidineは 阻 害 し な か っ た.
Famotidineに あ るsulfamoylamidine基 は,CA活
性 を 阻 害 す る こ とで 知 ら れ るSulfonamide基 と似 た 構 造 を 含 有 して お り,こ れ がCA活 性 の 阻 害 に 関 与 し て い る と思 わ れ た. 2)ラ ヅ トを 用 い てH2・blocker長 期 投 与 に よ る 胃 十 二 指 腸 粘 膜 内CA活 性 へ の 影 響 を 検 討 し,以 下 の 結 果 を得 た. i)F群 はc群 よ り 粘 膜 内CA活 性 が 低 下 し な か っ た.し た が ってinvitroで 示 さ れ たfamotidineの CA活 性 阻 害 作 用 は ラ ヅ ト胃十 二 指 腸 粘 膜 内CA活 性 に 影 響 を 与 え な い こ とが 示 唆 され た. ii)対 照 群 との 比 較 に お い て,十 二 指 腸 領 域 で は 有 意 差 を 認 め な か った が,胃 幽 門腺 お よ び 胃底 腺 領 域 で は,Fお よ びC群 と もに 明 らか な 粘 膜 内CA活 性 の低 下 傾 向 を 認 め た. 以 上 の 結 果 よ りH2・blocker長 期 投 与 は,H2-blockerの 直 接 的 なCA阻 害 作 用 以 外 の 機 序 を 介 し て,粘 膜 防 御 能 が低 下 す る可 能 性 の あ る こ とが 示 唆 さ れ た. した が って 恥 ・blockerに よ る消 化 性 潰 瘍 の 治 療 後 は,粘 膜 防 御 能 の低 下 に伴 う再 発 の 危 険 性 が あ るた め, 治 癒 後 も粘 膜 防 御 因 子 増 強 剤 を含 め た 治 療 の継 続 が 必 要 と考 え ら れ る. 稿 を終 えるにあた り,本 研究を御指導,御 鞭燵i下さい ました 日 本医科大学衛生学 ・公衆衛生学教室南 正康教授に深い謝意を表 す るとともに,御 助 言,御 協力をいただ きま した稲垣弘文氏,勝 又聖 夫 氏 を は じめ とす る教 室 員 各 位 に 深 謝 い た し ます 、 なお,本 論 文 の 一 部 は 第33回 日本 消 化 器 病 学 会(平 成3年10 月)に お いて 発 表 した.
文
献
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