PowerPoint プレゼンテーション

新しい糖尿病治療薬（インクレチン関連薬）を

知っていますか？

あなたは、今までの古い薬の治療だけで満足し

ていませんか？

2007年Asahi.comより

どちらが合併症を進行させやすいでしょう

?

Del Prato S:Int. J. Obesity,26(Suppl3),S9-S17,2002.

HbA

が同じでも・・・・・

HbA

：6.5%

血糖値

(mg/dl

)

食後高血糖の抑制が重要

食後2時間血糖値を180mg/dL以下に維持する

食後高血糖 ⇒ 酸化ストレス亢進 ⇒ 糖尿病性合併症

•α-GI

•グリニド製剤

•Insulin 【特に超速攻型】

•DPP-4阻害剤、 GLP-1受容体作動薬

(Abbatecola AM, Neurology. 2006) (Paolisso G , Diabetes Metab. 2003 )

治療法

インクレチンとは？

 インクレチンは消化管（小腸）から分泌され、インスリン

分泌を促進するホルモンである。

 インクレチンとして、GLP-1とGIPが知られている。

 2型糖尿病患者では、GLP-1の方が、GIPよりインスリ

ン分泌効果が高い

_{→GLP-1が特に注目されている。}

(GLP-1, GIP) GLUT2

GLP-1とは何か？

•GLP-1は、本来、小腸から分泌される生理的物質である。

•GLP-1注射薬は、糖尿病患者の新しい血糖降下薬として、期待さ

れている。

•糖尿病状態では、血糖-GLUT2 を介した膵



細胞からのインスリン

分泌は糖毒性により傷害されてきますが、GLP-1による膵



細胞か

らのインスリン分泌は、保たれている。

インクレチン

注射剤

内服薬

膵

_{β細胞のインスリン分泌機構}

SU剤

GLP-1

-1.8 -1.6 -1.4 -1.2 -1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0

H

bA

1c

(%

)の変化

USA

Japan

Ashner P, Diabetes Care, 2006 Nonaka K, DRCP, 2008

-1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 -0.70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 -25 -20 -15 -10 -5 0 シタグリプチン 50mg 変化量 変化量 変化量 ボグリボース 0.6mg HbA1c値（％） 食後2時間血糖値（mg/dl） 空腹時血糖値（mg/dl） -0.30 -51.0 -32.2 -19.6 -8.9

日本人2型糖尿病患者に対するＤＰＰ-4阻害剤単独療法の効果

-1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 プラセボ群 -0.41 -1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 -1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 Hb A1c の変化量 (% ) ピオグリタゾン に併用 (n=134) Hb A1c の変化量 (% ) Hb A1 c の変化量 (% ) シタグリプチン群 0.40 プラセボ群 シタグリプチン群 プラセボ群 シタグリプチン群 0.30 -0.39 0.29 -0.47 メトホルミン に併用 (n=149) グリメピリド に併用 (n=138) ベースライン HbA1c値（％） 7.62 7.73 7.93 7.72 7.90 8.14 食事･運動療法に加えてピオグリタゾン、メトホルミン、または、グリメピリドの単剤治療で十分な血糖コント ロールが得られない日本人2型糖尿病患者を対象として、シタグリプチン50mg1日1回を12週間経口投与 した。尚、併用糖尿病薬は固定容量とした。 承認時資料

ＤＰＰ-4阻害剤の多剤への併用効果

Method of administration

• Once-daily s.c. injection

• Select dose (0.6, 1.2 or 1.8 mg)

• Inject at any time, independent of mealtimes (preferably same time each day)

• Can use needles up to length of 8 mm and as thin as 32G

• Abdomen, thigh or upper arm

• Can change site and timing without dose adjustment

• Prefilled, disposable pen for s.c. injection

• Contains 18 mg liraglutide in 3 ml 0.6 mg selected 1.2 mg selected 1.8 mg selected

+1.6 24 -1.1 Glim, Met+Glargine -1.8 37 -1.3

Glim, Met+Liraglutide

BMI31 8.2 58 17 +2.1 22 -0.4 Glimepiride+Rosiglitazone -0.2 42 -1.1 Glimepiride+Liraglutide BMI30 8.4 56 26 +0.9 36 -1.0 Met+Glimepiride -2.8 42 -1.0 Met+Liraglutide 体重88.6 8.4 不明 26 +1.1 28 -0.5 Glimepiride -2.5 51 -1.1 Liraglutide BMI33 8.3 53 52 BMI (kg/m2) 体重 (Kg) HbA1c (%) 体 重 変化 (Kg) HbA1c<7% 達成率 (%) HbA1c 変化量 (%) 治療内容 Baseline 年齢 (歳) 観察 期間 (週)

GLP-1注射薬 (Liraglutide (ビクトーザ))の臨床効果

インクレチン作用の特徴

Schemitz O: J Clin Endocrinol Metab 93, 375-377, 2008

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4 インクレチン 活性の維持 DPP-4阻害薬 インスリン グルカゴン 血糖コントロール改善 膵島機能改善 インクレチン 反応の低下 2型糖尿病 インスリン グルカゴン 高血糖 膵島機能悪化

インクレチンによる膵島機能の改善

インスリン分泌を増加させ、グルカゴンの過剰分泌を抑制する

スルホニル尿素薬 速効型インスリン分泌促進薬

従来の経口血糖降下薬の作用：

多彩な要因に対する治療の必要性

2型糖尿病歴と膵β細胞機能低下

Lebovitz H.E.:Diabetes Reviews,7,139,1999.より改変

100 75 50 25 0 -12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14 （年数）

膵



細胞機能（

%

）

糖尿病の診断

膵

_{β細胞機能}

＝正常の50%

β細胞複製 ビルダグリプチン コントロール ビルダグリプチン ビルダグリプチン β細胞アポトーシス β細胞量 ビルダグリプチン 60mg/kg 生後21日目 コントロール インスリン陽性細胞 生後7日目 生後21日目

Duttaroy A, et al: Diabetes 54（Suppl1）, A141 Abstract 572-P and poster presented at ADA, 2005

コントロール コントロール 方法：生後2日目のラットにビルダグリプチン60mg/kgまたは蒸留水（コントロール）を1日1回19日間反復経口投与し、膵臓の組織切片 の免疫組織化学的検討および形態計測を行った。β細胞の複製はBrdU抗体、アポトーシスはTUNEL法で検出し定量した。 β細 胞量は、膵臓全体における膵島のインスリン陽性細胞の面積比に、膵臓の重量を乗じて推定した。 p＜0.05 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 0.14 陽 性 細 胞 p＝0.001 0 20 40 60 80 100 120 ア ポ ト ー シ ス 細 胞 p＜0.05 （μ㎡×105_） 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 （mg） β 細 胞 量

DPP-4阻害剤の膵β細胞量増加作用（ラット）

100 75 50 25 0 -12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14 （年数）

膵



細胞機能（

%

）

糖尿病の診断

2型糖尿病歴と膵β細胞機能低下

Drucker DJ: Cell Metab 3, 153-165, 2006

Drucker DJ, et al： Lancet 368, 1696-1705, 2006より作成、改変

脳 心臓 肝臓 筋肉 消化管 胃 膵臓 GLP-1 糖産生

GLP-1の作用 （臓器保護効果）

Timmers L, J Am Coll Cardiol.;53(6):501-10, 2009

Li Y et al. PNAS 2009;106:1285-1290

©2009 by National Academy of Sciences

26

Case 1 80歳男

(SU剤2次無効でのDPP-4阻害剤著効例）

身長160cm, 体重52kg, BMI 20.3kg/m

糖尿病（2型）（10年前～）+腎症2期＋神経症

高血圧

糖尿病内服薬を種々変更するも糖尿病コントロールは

長期不良(HbA1c 9-10%)で、最近は、グリミクロン

80mg+メトホルミン750mgを服用で、HbA1c9.1%で、

SU剤の2次無効状態であった。インスリン治療（BOT)を

進めるも同意が得られなかった。

27 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0 2月 3月 4月 5月 6月 7月 8月 9月

HbA1c (%

)

28

Case 2 63歳男

(SU剤2次無効でのDPP-4阻害剤著効例）

身長165cm, 体重73kg, BMI 26.8kg/m

糖尿病（2型）（8年前～）＋神経症

高血圧

糖尿病内服薬を種々変更するも糖尿病コントロールは

長期不良(HbA1c 9-10%)で、最近は、グリミクロン

160mg+アクトス30mg+メトフォルミン750mg+ベイスン

0.9mgを服用で、HbA1c9.1%で、SU剤の2次無効状態

であった。インスリン治療（BOT)を進めるも同意が得ら

れなかった。

29 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0 2月 3月 4月 5月 6月 7月 8月 9月

H

bA1c (%

)

30

Case 3 77歳男

(DPP-4阻害剤単剤著効例）

身長165cm, 体重47kg, BMI 17.3kg/m

糖尿病（2型）（5年前～）

出血性脳梗塞で脳外科入院中

高血圧

アルコール性肝障害

出血性脳梗塞で脳外科入院時、糖尿病コントロール不良

のため、内科依頼。

初診時 HbA1c 9.2％

糖尿病内服治療歴なし

6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0 4月 5月 6月 7月 8月 9月

HbA1

c (%

)

ジャヌビア50mg開始

Case ４ 76歳女

(DPP-4阻害剤による重症低血糖例）

糖尿病（2型）（20年前～）+網膜症+腎症4期

高血圧

慢性心不全

10年前よりインスリン導入、今までは、ノボラピッド

30mix30-14単位で試行していたが、低血糖を繰り返す

ようになり、 30mix20-10単位に変更。その後も低血糖

の繰り返しあり、ランタス8単位に変更したが、低血糖を

繰り返すため、紹介。

来院時 HbA1c 5.4％, BS 290mg/dl, BUN 16.5mg/dl, Cre 1.1mg/dl 抗GAD抗体＜1.4, S-CPR 2.4, CPI index 0.83

アマリール1mg 朝前 昼前 夕前 就寝前血糖値 3/10 271 -371 -322 -288 3/11 225 -362 -260 -301 アマリール1mg＋アクトス15mg 3/12 254 -325 -261 -318 3/13 229 -328 -224 -285 3/14 180 -251 -256 -272 アマリール2mg＋アクトス15mg 3/15 184 -257 -252 -268 3/16 147 -226 -230 -254 3/17 190 -226 -201 -216 アマリール2mg＋アクトス15mg＋ジャヌビア50mg 3/18 168 -259 -164 -212 3/19 110 - 97 -76 -66 -81 内服すべて中止 3/20 39 -45 -142 -122 -35 -45 -151 -46 -115 -26 3/21 128 -29 -61 -47 -87 -20 -103 -39 -28 -113 -79 -49 -167 3/22 69 -167 -51 -141 -102 -290 -325 3/23 378 -397 -385 -355 アマリール2mg 3/24 302 -355 -337 -339 3/25 237 -338 -282 -269 3/26 176 -264 -281 -285

34 症例 年齢 性 シタグリプチン 投与量 併用血糖降下薬 投与開始時中 止薬 投与開始後 低血糖発現日 低血糖発現時の 血糖値 転帰 1 50歳代 女 50mg グリメピリド2mg/日 メトホルミン750mg/日 - 2日目 40mg/dl 回復 2 90歳代 女 50mg グリメピリド6mg/日 ブホルミン150mg/日 ミグリトール 2日目 42mg/dl 回復 3 80歳代 男 50mg グリクラジド120mg/日 ボグリボース 2日目 ？ 回復 4 80歳代 女 50mg グリメピリド6mg/日 ピオグリタゾン30mg/日 - 4日目 23mg/dl 回復 5 60歳代 女 50mg - ナテグリニド 4日目 53mg/dl 回復 6 60歳代 男 50mg グリベンクラミド5mg/日 - 4日目 ？ 回復 7 60歳代 女 50mg グリメピリド7.5mg/日 メトホルミン250mg/日 - 5日目 58mg/dl 回復 8 70歳代 男 50mg グリメピリド6mg/日 メトホルミン500mg/日 ピオグリタゾン30mg/日 アカルボース300mg/日 - 5日目 30mg/dl 回復 9 80歳代 男 25mg - グリメピリド 10日目 51mg/dl 回復 10 80歳代 女 50mg グリメピリド4mg/日 ボグリボース0.6mg/日 - 17日目 ？ 軽快 11 70歳代 女 50mg グリメピリド3mg/日 ボグリボース0.6mg/日 - 21日目 24mg/dl 回復 12 80歳代 女 50mg グリメピリド3mg/日 ミグリトール150mg/日 - 約1カ月目 33mg/dl 回復 13 年齢不明 男 50mg グリメピリド6mg/日 インスリン 34日目 25mg/dl 回復

ＤＰＰ-４阻害剤（シタグリプチン）の重症低血糖例

＊重篤な低血糖を起こすケースには以下の特徴を認め

た。

1）高齢者

2) 軽度腎機能低下

3) SU薬の高用量内服

4) SU薬ベースで他剤併用

5) シタグリプチン内服追加後早期に低血糖が出現

＜推奨事項＞

SU薬ベースで治療中の患者でシタグリプチン・ビルダグリプチンを追

加投与する場合、SU薬は減量が望まし い。SU薬・ビグアナイド薬の

併用にシタグリプチンを追加投与する場合は一層の注意を要する 。

特に高齢者（65歳以上）、軽度腎機能低下者(Cr 1.0mg/dl 以上)、あ

るいは両者が併存する場合、シタグリプチン・ビルダグリプチン追加の

際にSU薬の減量を必須とす る。

グリメピリド（アマリール）2mg/日を超えて使用している患者は2mg/

日以下に減じる。 グリベンクラミド(オイグルコン、ダオニール）

1.25mg/日を超えて使用している患者は1.25㎎/日以下に減じる。 グ

リクラジド（グリミクロン）40㎎/日を超えて使用している患者は40mg/

日以下に減じる。

シタグリプチン・ビル ダグリプチン併用後、血糖コン

トロールが不十分な場合は、必要に応じてSU薬を増量し、低血糖の

発現がみ られればSU薬をさらに減量する。

もともとSU薬が上記の

量以下で治療されていて、血糖コントロールが不十分な場合はそのま

ま投与のうえシ タグリプチン・ビルダグリプチンを併用し、血糖の改善

がみられれば、必要に応じてSU薬を減量する。