妊婦の糖代謝異常
妊婦の糖代謝異常には，糖尿病が妊娠前から存在している糖尿病合併妊娠（preexisting diabetes）と，妊娠中に発見された糖代謝異常（hyperglycemic disorders in pregnancy） とがあり，後者には妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus：GDM）と妊娠時に診断 された明らかな糖尿病（overt diabetes in pregnancy）の 2 つがあるa〜c）．
GDM，妊娠時に診断された明らかな糖尿病の診断は表 1 に基づいて行うb）．
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グレード A コンセンサス グレード A コンセンサス 科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン 2013妊婦の糖代謝異常
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診 病 尿 糖 く づ 基 に 拠 根 的 学 科 診療ガイドライン2013ステートメント
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表 1 妊娠糖尿病の定義と診断基準（日本産科婦人科学会，日本糖尿病・妊娠学会） 定義：妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus：GDM）：妊娠中にはじめて発見または発症した糖尿病に 至っていない糖代謝異常である．妊娠時に診断された明らかな糖尿病（overt diabetes in pregnancy） は含めない．
診断基準：
妊娠中に発見される耐糖能異常（hyperglycemic disorders in pregnancy）には，①妊娠糖尿病（GDM）， ②妊娠時に診断された明らかな糖尿病（overt diabetes in pregnancy）の 2 つがあり，次の診断基準に より診断する ①妊娠糖尿病（GDM） 75g OGTT において次の基準の 1 点以上を満たした場合に診断する． 空腹時血糖値≧ 92mg/dL（5.1mmol/L） 1 時間値≧ 180mg/dL（10.0mmol/L） 2 時間値 ≧ 153mg/dL（8.5mmol/L）
②妊娠時に診断された明らかな糖尿病（overt diabetes in pregnancy） 以下のいずれかを満たした場合に診断する． 空腹時血糖値≧ 126mg/dL HbA1c （NGSP）≧ 6.5％ 確実な糖尿病網膜症が存在する場合 随時血糖値≧ 200mg/dL あるいは 75g OGTT で 2 時間値≧ 200mg/dL の場合 註 1）． いずれの場合も空腹時血糖か HbA1c で確認 註 1）：HbA1c（NGSP）＜ 6.5％で 75g OGTT 2 時間値≧ 200mg/dL の場合は，妊娠時に診断された明らかな糖 尿病とは判定し難いので，ハイリスク GDM とし，妊娠中は糖尿病に準じた管理を行い，出産後は糖尿病に移行す る可能性が高いので厳重なフォローアップが必要である．
妊娠前管理
妊娠初期の血糖コントロール不良により先天奇形および流産の頻度が増加する1〜4）が， 妊娠前からの厳格な血糖管理によってこれを避けることができる5）． 母体の慢性糖尿病合併症が進行していると，分娩結果および母体の予後に影響を与え る可能性がある6）． 先天奇形・流産を予防し，児の健全な発育と母体の糖尿病長期予後を損なわないために は「妊娠前管理」（表 2）を十分に行い計画的な妊娠を勧める．糖尿病網膜症
糖尿病網膜症は妊娠時に悪化する可能性があり，妊娠前の評価と妊娠中の注意深い管 理が必要である7）．特に増殖・増殖前網膜症は悪化しやすいため，眼科治療により鎮静 化させてから妊娠することを勧める8）．糖尿病腎症
糖尿病腎症は，妊娠時に尿中微量アルブミン排泄量あるいは尿蛋白量が増加し，妊娠 高血圧症候群および早産のリスクを高める可能性があるので，注意深い管理が必要で ある9）． 腎機能低下例では妊娠により腎機能がさらに低下するリスクがあり，周産期予後も不良 のため，妊娠の是非および継続について慎重にカウンセリングを行う10）．GDM のスクリーニング
GDMのスクリーニングは，リスク因子からだけでは見逃される例が多いので，一律 に血糖検査によりスクリーニングすることが望ましく11），その時期は初診時および妊 娠 24〜28 週d, e）が勧められる（表 3）．陽性者に経口ブドウ糖負荷試験（75g OGTT）を 行い診断する．妊娠時の血糖管理
妊娠時の血糖管理の目的は周産期合併症や巨大児出生の予防であり，その目的達成の ためには厳重な血糖管理が重要である12〜14）． グレード B2
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グレード A グレード A グレード A コンセンサス グレード A グレード A コンセンサス5
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グレード A 表 2 妊娠前管理 【目安：HbA1c（NGSP）＜7.0％】 ACE 阻害薬，ARB，スタチン，フィブラートなどの薬剤の中止妊娠時の血糖管理は，低血糖のリスクを最小限にとどめ，可能な限り健常妊婦の血糖 日内変動範囲に近付けることを目標とする．その基準値は空腹時血糖値 70〜 100 mg/dL，食後 2 時間血糖値 120 mg/dL 未満とする． 厳格な血糖管理のためには頻回の血糖自己測定（SMBG）が望ましい15〜17）．
食事療法
食事療法は妊婦に必要十分な栄養を付加し，胎児の健全な発育と母体の厳格な血糖コ ントロールおよび適正な体重増加を目指すものとする．インスリン療法
食事療法のみで目標血糖値が達成できない場合はインスリン療法とする．経口血糖降下 薬は妊婦に推奨はできないのでf, 18），原則としてインスリン療法に変更する． 厳格な血糖コントロール維持のために，インスリン療法は血糖自己測定を併用した強化 療法が望ましい．頻回注射と持続皮下注入療法（CSII）の間に優劣はない19）． 超速効型インスリンアナログの母児への影響は速効型ヒトインスリンと差がないこと が示されてきているが20, 21），インスリングルリジンは安全性未確立である． 持効型インスリンアナログのインスリンデテミルは妊婦に使用できる22）がインスリン グラルギンは現段階では妊婦への安全性が確立していない．運動療法
運動療法を糖代謝異常妊婦に推奨する根拠はないg）．分娩と分娩後
分娩の時期および様式は産科的適応による．増殖網膜症進行例で経腟分娩を避ける場 合もある． 児は糖尿病母体児として監視し，合併症の発生およびその可能性が高い場合は NICU に収容する． 授乳は勧められる．9
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グレード A コンセンサス グレード A グレード B グレード B グレード C コンセンサス100
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グレード A コンセンサス グレード A グレード A コンセンサス グレード B コンセンサス グレード A コンセンサス グレード A 表 3 GDM スクリーニング法の違い 日本産科婦人科学会 日本糖尿病・妊娠学会 日本糖尿病学会 IADPSG 妊娠初期 対象 全妊婦 全妊婦 全妊婦 or ハイリスク妊婦 方法 随時血糖 随時血糖 空腹時血糖，HbA1c， 随時血糖のいずれか 妊娠中期 対象 初期スクリーニング陰性者 初期スクリーニング陰性者 初期スクリーニング陰性者 方法 50g GCT or 随時血糖 随時血糖 75g OGTTGDM 母体の耐糖能の再評価
GDM母体の耐糖能は分娩後 6〜12 週の間に 75g OGTT を行い再評価するd, e）． 分娩後耐糖能が正常化しても，GDM 既往女性は将来の糖尿病発症のハイリスク群で あり，長期にわたる追跡管理が必要である23, 24）．妊婦の糖代謝異常
糖代謝異常のある妊婦（糖尿病合併妊娠，妊娠中に発見された糖代謝異常）では母児にさ まざまな合併症が生じうる．糖尿病合併妊娠では，母体に妊娠高血圧症候群などの産科的 合併症，網膜症などの糖尿病合併症の増悪，児に先天奇形，巨大児，肩甲難産，新生児低 血糖症，高ビリルビン血症などの周産期合併症および成長後の肥満，耐糖能異常・糖尿病 などのリスクが高まり，妊娠糖尿病例でも巨大児・過体重児とそれに伴う分娩異常が起こ りやすくなる（表 4）． 妊娠糖尿病は元来妊娠によるインスリン抵抗性の増大のために妊娠中に一過性に出現す る軽い糖代謝異常を指す．その定義には変遷がみられ，この 10 年あまりは治療の必要性と いう実際的見地から「妊娠時にはじめて発症または発見された糖代謝異常」と定義するこ とが世界的傾向で，わが国でも同様な定義がなされていたh）．この定義によると妊娠糖尿病 には軽度から重度にわたる幅広い糖代謝異常が含まれる．母児のリスクは血糖の上昇とと もに高くなること，妊娠初期から糖尿病域の高血糖を呈する例は妊娠前から糖尿病であっ た可能性が高く，場合によってはすでに細小血管症を合併している可能性もある．そのた め，糖尿病域の高血糖を呈する例は取り扱いのうえで区別することが勧められていた．2010 年の診断基準の改訂で妊娠糖尿病は“妊娠中にはじめて発見または発症した糖尿病にいたっ コンセンサス グレード B グレード A1
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表 4 糖代謝異常妊娠の母児合併症 母体合併症 児合併症 1）糖尿病合併症 糖尿病ケトアシドーシス 糖尿病網膜症の悪化 糖尿病腎症の悪化 低血糖（インスリン使用時） 2）産科合併症 流産 早産症 妊娠高血圧症候群 羊水過多（症） 巨大児に基づく難産 1）周産期合併症 胎児仮死・胎児死亡 先天奇形 巨大児 肩甲難産による分娩障害 新生児低血糖症 新生児高ビリルビン血症 新生児低カルシウム血症 新生児多血症 新生児呼吸窮迫症候群 肥大型心筋症 胎児発育遅延 2）成長期合併症 肥満・IGT・糖尿病解 説
説
解
ていない糖代謝異常”と定義され，リスクのより高い妊娠時に診断された明らかな糖尿病 （overt diabetes in pregnancy）は GDM の範疇に含まれないことが明確にされているa〜c）．
妊娠糖尿病の意義は糖尿病域に至らない軽い糖代謝異常でも児の過剰発育が起こりやす く周産期のリスクが高くなることと，母体の糖代謝異常が出産後いったん改善しても一定 期間後に糖尿病を発症するリスクが高いことにある．年齢や肥満などの因子から独立して 軽い糖代謝異常そのものが周産期のリスクを高めるか否か議論があったが，軽度でも周産 期の異常は生じ，治療介入によりこれが改善されることが明らかになった16, 17）． これまで国際的に統一された GDM の診断基準はなく，わが国では 75g OGTT で，負荷前 値 100 mg/dL 以上，1 時間値 180 mg/dL 以上，2 時間値 150 mg/dL 以上のうち 2 点以上を 満たすものとされていたg）．診断基準は元来，母親の将来の糖尿病発症を指標として定めら れていたが，近年，周産期合併症に基づく診断基準作成のための研究が行われ25），この結 果を受けて新しい診断基準の勧告が出されたc）．わが国もこの基準値を取り入れ，75g OGTT で，空腹時血糖値≧92 mg/dL，1 時間値≧180 mg/dL，2 時間値≧153 mg/dL の 1 点以上を 満たすものを妊娠糖尿病と診断しa, b），明らかに糖尿病と診断されるものは妊娠糖尿病から除 外される（表 1）．この新基準では，全妊婦に 75g OGTT を施行した場合の GDM の頻度は 12.08％となり，旧基準の 2.92％の 4.1 倍の頻度になるi）．また，日常診療でスクリーニング 陽性者に 75g OGTT をした場合の GDM 頻度は 7〜9％と推測される． わが国の新しい診断基準に関しては，GDM は全学会同じであるが，日本産科婦人科学 会と日本糖尿病・妊娠学会の“妊娠時に診断された明らかな糖尿病”b, c）と，日本糖尿病学会 の“明らかな糖尿病”a）との間に差異がある．すなわち，前 2 学会では International Asso-ciation of the Diabetes and Pregnancy Study Groups（IADPSG）同様，日本糖尿病学会診断 基準での糖尿病型が 1 回診断された時点で，“妊娠時に診断された明らかな糖尿病”と診 断されるが，日本糖尿病学会では糖尿病型を他日にもう一度認めた場合にはじめて，“明 らかな糖尿病”と診断する．今後，この点の調整が望まれる． 妊娠を契機に発症する劇症 1 型糖尿病例が存在する26）．母児の予後が極めて不良である ためこのような病態があることを認識し早期に診断し迅速に対応することが求められる．
妊娠前管理
妊娠前管理の目的の第一は，妊娠初期の血糖コントロール不良による先天奇形・流産を 予防することである．妊娠前管理の有無による奇形発生率の明らかな違い1, 27）から，先天奇 形の予防は血糖値を正常化し計画妊娠する以外に方法はなく糖尿病妊婦管理の最重要点で ある． 妊娠初期の母体血糖レベルと先天奇形・流産の関連は用量反応関係的で安全閾値はみら れない．HbA1c（NGSP）7.0％，あるいは初診時空腹時血糖値が 120 mg/dL を超える場合 は，先天奇形・流産のリスクが高くなる可能性があるj, 2〜4）．高血糖のまま妊娠した場合，そ のリスクにつき十分説明し妊娠継続か否かの決定は本人および配偶者の意志を尊重する． 第二の管理目的は，妊娠による慢性合併症（網膜症，腎症など）の悪化およびそれの母体 長期予後に及ぼす影響を最小限に抑えるために，糖尿病合併症の状態を評価し対処するこ とにある． 医療者は糖尿病と妊娠に関する情報を患者に正確に伝達し，妊娠全経過を通じて妊婦を 支援するチーム医療の体制を整え，妊娠前より表 2 に示す項目を実施する．2
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糖尿病網膜症
糖尿病網膜症は妊娠中から出産後 1〜2 ヵ月までにわたって悪化する可能性がある．悪化 は一過性のことも多く，単純網膜症では妊娠を避ける必要はない．妊娠に固有の内分泌・ 代謝，血液凝固，血行動態などの変化とともに，糖尿病の罹病期間，血糖コントロールの 不良およびその急速な改善，高血圧などが影響することが示唆されている8）．妊娠前管理の 段階で糖尿病網膜症を評価し対策を講じ，妊娠中の検査の頻度や治療は網膜症所見による．糖尿病腎症ほか
早期腎症の尿所見の悪化は出産後改善することが多い．しかし，顕性腎症では妊娠高血圧 症候群を併発し早産を余儀なくされる可能性が高く，児の未熟性によるリスクが高まる28, 29）． 顕性腎症後期では腎機能は非可逆的に低下し，透析導入の時期を早める可能性も指摘され ている． （腎症治療の）たんぱく制限食は児の発育の観点から勧められず，ACE 阻害薬，ARB は その催奇形性から禁忌とされている． 網膜症，腎症は妊娠を契機に悪化することはあっても，母体の長期予後からは妊娠が不 利に作用することはみられないとの報告30, 31）がある．ただし，妊娠時にすでに腎機能が低下 している例は検討されていない． 1 型糖尿病では甲状腺疾患を伴うことがまれではない．このような例では妊娠，分娩を 契機に病勢が変化するので注意が必要である．GDM のスクリーニング
表 3 の方法でスクリーニングした場合のわが国の新基準による GDM の頻度は全妊婦の およそ 7〜9％と推定される．わが国は人種的に妊娠糖尿病のハイリスク群に入ることk）， 尿糖陽性，糖尿病家族歴，肥満，過度の体重増加，巨大児出産の既往，加齢などのリスク 因子だけでは見逃される例が多いことから，全妊婦にスクリーニングを行うことが望まし いe）．その時期もインスリン抵抗性の高まる妊娠中期（24〜28 週）だけでなく妊娠初期にも スクリーニングを行うことが勧められているe）．その理由は GDM の約 70％が妊娠初期に 検出され32），これらの多くは妊娠前から存在し見逃されていた糖代謝異常（糖尿病を含む） である可能性が高く，これらを早期に検出するためである． スクリーニング法には随時血糖値と 50g ブドウ糖負荷試験（グルコースチャレンジテス ト：GCT）がある．負荷後 1 時間のカットオフ値を 140 mg/日とする 50g GCT の感度，特異 度はおおむね 70〜80％といわれ，随時血糖値より優れるとされる33）．わが国では 100 mg/dL 以上を陽性とする随時血糖値によるスクリーニングが勧められており，簡便で初診時スク リーニングには適すが，妊娠中期以降に出現する妊娠糖尿病の検出には GCT のほうが効率 がよいとの報告がある32）．GDM のスクリーニング法は各学会により若干の差異がある（表 3）a, c, e）．日本産科婦人科学会「産婦人科診療ガイドライン—産科編 2011」では，妊娠初期は 随時血糖法，妊娠中期は 50g GCT か随時血糖法を用いることを推奨している．血糖管理目標—厳格な血糖コントロール
健常妊婦の血糖値は正常非妊婦よりも低く，連続グルコース・モニタリング（CGM）によ5
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ると妊娠末期の早朝空腹時血糖値は 75（51〜99）mg/dL，食後の最高値は約 70 分後で 110 （68〜140）mg/dL との報告がある34）．食後 1 時間血糖値 140 mg/dL 以下を目標にコント ロールすると周産期合併症が減少12），空腹時血糖値が 95 mg/dL 以上で巨大児が増加13），し かし平均血糖値 86 mg/dL 以下では低体重児が増加14）などの報告がみられる． 血糖レベルが糖尿病域に達しない IGT 域で治療介入により，周産期死亡，周産期合併症， 巨大児が減少する事実16）から，厳格な血糖コントロールの必要性はますます明白になって きた．しかし，無自覚低血糖を起こしやすい例などでは母体の安全のために個々の状態に 応じて目標基準を柔軟に考える必要がある． 厳格な血糖管理目標の達成・維持のために血糖のモニタリングは不可欠である．血糖自 己測定（SMBG）の結果が遅滞なく治療の修正に反映できる患者教育と医療側の態勢が重要 である．現在，SMBG はインスリン使用症例，ハイリスク GDM，妊娠時に診断された明ら かな糖尿病に対してのみ保険適用が認められている．CGM は今後妊婦で低血糖を回避しな がら厳格な血糖コントロールを維持するうえで有力なツールになることが期待されるl, 35）． 厳格な血糖コントロールのためのその他の指標としてグリコアルブミン（GA）が有用で あることが報告された36, 37）．日本妊娠・糖尿病学会は周産期合併症と HbA1c および GA と の関連を検討し，正常妊婦を対象に基準値を HbA1c（NGSP）4.4〜5.7％，GA 11.5〜15.7％ と定めた36）．次に糖尿病合併妊娠例および GDM 例の周産期合併症を HbA1c が 5.8％未満 の群と 5.8％以上の群および GA が 15.8％未満の群と 15.8％以上の群で比較検討したとこ ろ，HbA1c ではすべての合併症で有意差がつかず，GAでは新生児低血糖，多血症，呼吸
障害，large for date（LFD）で両群間に有意差を認めた37）．また，治療に伴い GA は血糖値と 並行して推移したが HbA1c は血糖値の推移と乖離した．HbA1c で有意差を認めなかった原 因，および血糖値の推移と乖離した理由は，HbA1c が鉄欠乏状態の影響を受け，血糖コント ロール状態を反映しないためと考えられる38, 39）．これらのことから，GA 15.8％未満とするこ とを目標にし，HbA1c は参考所見とする36, 37）．GA は月 1 回保険請求できるが，妊婦，1 型 糖尿病患者，経口血糖下降薬の投与を開始して 6 ヵ月の患者，インスリン治療を開始して 6 ヵ月以内の患者について月 1 回に限り別に算定できる．
食事療法
妊婦では標準体重［身長（m）2×22］× 30 kcal を基本にし，エネルギー，たんぱく質，ミネ ラルなど妊娠時に必要な付加量を加える．非肥満妊婦では健常妊婦の必要エネルギー付加 量の妊娠初期 50 kcal，中期 250 kcal，末期 450 kcal，授乳期 350 kcalk）に準拠する方法と妊 娠中全期間一律に 200 kcal 付加するm）2 つの方法が行われており，両方法の優劣に関して は日本糖尿病・妊娠学会で検討中である．さらに健常妊婦の適正体重増加，すなわち非妊 娠時 BMI＜18.5 で 9〜12 kg，BMI 18.5〜25 未満で 7〜12 kg，BMI≧25 で個別対応（およそ 5 kg を目安）n）を参考に母体および胎児が過大な体重増加をきたさないよう調節する． 肥満妊婦に対しては，ケトン体上昇の胎児に及ぼす影響はなお不明であるが，体重減少 や飢餓状態を招かないエネルギー制限にとどめ，原則として妊娠全期間，標準体重［身長 （m）2×22］× 30 kcal とし，エネルギー付加は行わない．巨大児の発生には空腹時血糖値のみ ならず食後血糖値が関連する12）ことから，食後の良好な血糖値維持のために 1 日の総エネ ルギー量の配分と摂取時刻に配慮し，場合によっては食事の 1 回量を抑え回数を増やす分 食の方法が勧められる．7
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インスリン療法
経口血糖降下薬中，スルホニル尿素薬およびビグアナイド薬については GDM 妊婦にお いて分娩結果にインスリン治療に劣らないとの報告があるが40），安全性が確立したとはい えず，原則として経口血糖降下薬使用例はインスリンに変更する．服薬中に妊娠した例に は，経口血糖降下薬が先天奇形の頻度を増加させる証拠は得られていない18）ことを説明す る． インスリン治療は厳格な血糖コントロールの必要性から，頻回注射あるいは持続皮下注 入による強化インスリン療法を行う．インスリン必要量は妊娠末期に妊娠前のおよそ 2 倍 に達することが多い41）．分娩後は速やかかつ顕著に必要量が減じ，授乳によりさらに低下 することがある35）ので血糖値の変化に応じて投与量の調節を行う．各種インスリンの妊娠時使用の安全性に関する米国食品医薬品局（food and drug admin-istration：FDA）の分類を表 5 に示す．分類 B のものは安全に使用できるが，分類 C のもの を使用する場合は，その安全性につき十分インフォームドコンセントをとって使用するこ とが必要である． 一方，持効型溶解インスリンのデテミルについては速効型ヒトインスリンと比較し同等 の効果があることが報告され22），FDA 分類 B になった．一方，グラルギンについてはメタ アナリシスが報告され，インスリンとの比較検討では胎児への副作用は差がみられていな いが42），分類 C であり，わが国では妊婦への使用は認められていないため，これら製剤の 使用の際には，十分なインフォームドコンセントが必要である．
運動療法
肥満妊娠糖尿病妊婦において軽い運動が勧められる場合があるが43），一般的には糖尿病 妊婦では運動療法の効果は明らかではないg）．分娩と分娩後
分娩時期と様式は母児の状態によって決定する．糖代謝異常妊婦では巨大児を含む過体 重児（heavy for dates：HFD），妊娠高血圧症候群の併発，増殖網膜症の大出血切迫などの ために帝王切開が選択されることがあり健常妊婦に比べ高率である44）．8
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表 5 各種インスリンと FDA 分類 分類名 一般名 代表的商品名 FDA 分類 超速効型インスリン インスリンアスパルト インスリンリスプロ ノボラピッドヒューマログ B インスリングルリジン アピドラ C 速効型インスリン ヒトインスリン ペンフィル ヒューマリン B 中間型インスリン ヒトイソフェンインスン水性懸濁 ノボリン R ヒューマリン N B 持効型インスリン インスインデテミル レベミル B インスリングラルギン ランタス C母乳は糖尿病妊婦においても児の心身の健康に有益で，いずれのインスリンも母乳栄養 の妨げにはならない．授乳は授乳期間依存性に母体の 2 型糖尿病発症を減少させ45），メタ ボリックシンドローム発症も減少させる46）．経口血糖降下薬中，第二世代以降のスルホニ ル尿素薬は乳汁に移行せず47），ビグアナイド薬は乳汁に移行するも児の発育に影響しない との報告があるが48），原則的には妊娠中と同様に使用しない．
分娩後のフォローアップ
GDMと診断された妊婦に対しては産後 6〜12 週に 75g OGTT を施行するe）．GDM 患者 が将来糖尿病を発症するリスクは，血糖正常妊婦の 7.43 倍と高率である23）．このため，分 娩後に耐糖能が正常化しても，肥満の防止など生活指導を行い，糖尿病発症のハイリスク 群として長期にわたる追跡管理が必要である． 妊娠時に診断された明らかな糖尿病例でも産後再評価し，継続して治療・フォローアッ プする．1） Steel JM, Johnstone FD, Hepburn DA et al：Can prepregnancy care of diabetic women reduce the risk of abnormal babies? BMJ 301：1070-1074, 1990
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レベル❸ベル❸ レベル❸ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❸ベル❸ レベル❸ レ文 献
献
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レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❸ベル❸ レベル❸ レ レベル❸ベル❸ レベル❸ レ レベル❸ベル❸ レベル❸ レ レベル❸ベル❸ レベル❸ レ レベル❹ベル❹ レベル❹ レ レベル❹ベル❹ レベル❹ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ
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対 象
方 法
結 果
アブストラクトテーブル
ブ
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ブ
ル
12）de Veciana M et al, 1995 RCT 13）Langer O et al, 1991 コホート研究 14）Langer O et al, 1989 コホート研究 15）Langer O et al, 1994 非ランダム化比較試験 16）Crowther CA et al, 2005 RCT 17）Landon MB et al, 2009 RCT 18）Hellmuth E et al, 2000 コホート研究 19）Mukhopadhyay A et al, 2007 システマティックレビュー 20）Mathiesen ER et al, 2007 RCT 21）Hod M et al, 2008 RCT 22）Mathiesen ER et al, 2012 RCT レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❸ベル❸ レベル❸ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ 米国．GDM（66 人） 米国．GDM（471 人） 米 国 ． NDDG 基 準 に よ る GDM（334 人） 米国．GDM（2,461 人） オーストラリア．GDM（1,000 人） 米国．Mild GDM（958 人） デンマーク．糖尿病妊婦（160 人） RCT 6 論文（米国，フィンラン ド，イタリア，ドイツ）の検討 欧州多施設．1 型糖尿病妊婦ま たは妊娠計画中（322 人） 欧州多施設．1 型糖尿病妊婦ま たは妊娠計画中（322 人） 15 ヵ国の RCT．12 ヵ月以上 インスリン療法妊娠例あるいは 妊娠 8〜12 週の 1 型糖尿病 目標血糖値：食前 60〜105 mg/dL 群（33 人），食後 1 時 間 140mg/dL 群（33 人）．す べてインスリン治療 空腹時血糖値 95mg/dL 以下， 95〜105mg/dL（インスリン 治療なしとあり），105mg/dL 以上（すべてインスリン治療） 平 均 血 糖 値 86mg/dL 以 下 （ 69 人 ）， 87〜 104mg/dL （180 人 ），105mg/dL 以 上 （85 人） 血糖自己測定群（1,316 人）， 非測定群（1,145 人）．空腹時 値 95mg/dL，食後 2 時間値 120mg/dL 以上でインスリン 投与 治療介入（血糖自己測定と栄養 指導）群（490 人）と非介入群 （510 人）の周産期合併症 治療介入（食事療法で血糖管理 できないときはインスリン療 法）（485 人），非介入群（473 人） メトホルミン（50 人），スルホ ニル尿素（68 人），インスリン （42 人） CSII，頻回注射計 213 人につ き，母体インスリン用量，低血 糖，ケトアシドーシス，早産， 帝王切開，網膜症，児体重，新 生児低血糖の比較 アスパルト群（157 人），ヒト インスリン群（165 人）につき， 母体血糖コントロール，重症低 血糖，分娩結果の比較 アスパルト群（157 人），ヒト インスリン群（165 人）の分娩 結果の比較 インスリンデテミル群（152 人），NPH インスリン群（158 人）．妊娠 36 週時の HbA1c を比較 食後血糖値目標群で巨大児，新 生児低血糖，帝王切開率などが 有意に低下 空腹時血糖値 95mg/dL 以上 では巨大児の頻度が有意に上 昇．95〜105 ではインスリン 治療の有無で分娩結果に差．＞ 95mg/dL から要インスリン治 療 平均血糖値 86mg/dL 以下群 で低体重児，105mg/dL 以上 群で巨大児頻度上昇．インスリ ン治療の有無は関係なし 血糖自己測定群で新生児合併症 が有意に減少．巨大児リスク因 子は平均血糖値，年齢，巨大児 分娩歴 介入群で周産期合併症（出生時 体 重，児 の 脂 肪，large-for-date 児，巨大児，肩甲難産， 帝王切開率，妊娠高血圧症候 群）が有意に減少 両群で胎児死亡なし．介入群で 周産期合併症（死亡，肩甲難産， 骨折，神経麻痺）有意に低く， 母体 QOL 良 妊娠高血圧症候群：メトホルミ ン 37％，スルホニル尿素 7％， インスリン 10％，周産期死亡 率：メトホルミン 11.6％，他 剤 1.3％ ケトアシドーシスと網膜症の悪 化が CSII 群で高い傾向みられ るも統計的に有意差なし アスパルトはヒトインスリンに 比し母体重症低血糖少傾向，妊 娠初期食後血糖上昇軽度，分娩 結果に差なし アスパルトはヒトインスリンに 比し，先天奇形，分娩週数，児 体重に差なく，周産期死亡，早 産の低傾向 インスリンデテミルは NPH イ ンスリンと同等の効果があり， 低血糖発現を増加させず妊娠 24 週，36 週の空腹時血糖を 有意に低下させた
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対 象
方 法
結 果
23）Bellamy L et al, 2009 システマティックレビュー 24）Kim C et al, 2002 システマティックレビュー 25）Metzger BE et al（HAPO study）, 2008 コホート研究 26）Imagawa A et al, 2003 横断研究 27）Fuhrmann K et al, 1983 非ランダム化比較試験 28）Reece EA et al, 1988 前後比較試験 29）佐中眞由実ほか, 2006 症例集積 30）DCCT Research Group, 2000 コホート研究 31）Rossing K et al, 2002 ケースコントロール研究 32）杉山 隆ほか, 2006 コホート研究 33）McElduff A et al, 1994 ケースコントロール研究 34）Yogev Y et al, 2004 横断研究 35）Murphy HR et al, 2008 RCT レベル❸ベル❸ レベル❸ レ レベル❹ベル❹ レベル❹ レ レベル❸ベル❸ レベル❸ レ レベル❸ベル❸ レベル❸ レ レベル❸ベル❸ レベル❸ レ レベル❹ベル❹ レベル❹ レ レベル❹ベル❹ レベル❹ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❸ベル❸ レベル❸ レ 1960〜2009 年に調査された GDM 後 2 型糖尿病発症に関す る 20 コホート研究 種々の ethnicity の GDM 後 2 型糖尿病発症に関する調査 10 ヵ国の妊婦（25,000 人） 日本．1991〜2000 年，全国 1 型糖尿病患者記録を後方視的 に検討 東ドイツ．1977〜1981 年， 1 型糖尿病妊婦（420 人） 米国．1 型糖尿病腎症合併妊婦 （31 人） 日本．1997〜2003 年，糖尿 病合併妊婦（318 人） 米国．1 型糖尿病女性（680 人） デンマーク．糖尿病腎症発症後 3〜28 年追跡した 1 型糖尿病 女性患者（93 人） 日本．妊婦（4,070 人） 妊娠糖尿病（28 人） 米国．2003 年，妊娠 24〜28 週の肥満および非肥満非糖尿病 妊婦（57 人） 英国．糖尿病妊婦：1 型（46 人），2 型（25 人） 675,455 女性中，2 型糖尿病 発症 10,859 人．GDM 既往と 発症の関連を検討 NDDG の GDM 診断基準を満 たす 7 論文で経年と累積糖尿 病発症率を検討 妊 娠 24〜 28 週 時 に 75g OGTT，治療介入なしで血糖値 と分娩結果との関連を検討 劇症型（161 人）と急性発症自 己免疫型（137 人）の比較 妊娠前管理群（128 人）と妊娠 後管理群（292 人）における先 天奇形の発生率の比較 妊娠時および分娩後の比較． 1975〜1984 年のデータを後 方視的に調査 腎症 2 期（14 人），3 期（7 人） と腎症なし（295 人）の腎機能， 分娩成績の比較 試験中妊娠の（180 人）（270 分娩）と非妊娠（500 人）の平 均 6.5 年間の追跡比較．妊娠 中は全例強化療法 妊娠経験あり（26 人）となし （67 人）の腎機能の比較 妊娠初期お よ び 妊娠中期に GCT，随時血糖，食後血糖， 空腹時血糖による GDM スク リーニングを行い，精度，コス ト効果を比較 GCT と食後血糖値による妊娠 糖尿病の検出を比較 平常の生活下で CGM 皮下組織 間液ブドウ糖濃度 5 分ごと 72 時間連続測定．食後 3 時間ま での血糖値を分析 妊娠 8〜32 週に CGM 7 日間 を 4〜6 週間隔で使用（38 人） と非使用例（33 人）の比較 GDM 既往ありで，なしに比べ 2 型糖尿病発症のリスクは 7.4 倍 分娩後 10 年で約 70％が糖尿 病を発症 糖尿病診断域以下の耐糖能異常 で母体血糖レベルと児の過体 重，臍帯血 C ペプチドの間に 強い連続的な関連 妊娠可能年齢女性中，妊娠を契 機に発症した例は自己免疫型群 で 1.5％ に 対 し 劇 症 型 群 で 21.0％ 妊娠前管理群 0.8％，妊娠後管 理群 7.5％ 妊娠時尿蛋白増加，血圧上昇あ る も 分 娩 後 改 善 し natural course をたどる．3 年後透析 （4 人），腎移植（2 人）．分娩結 果：児死亡（2 人）（6％），帝王 切開 70％，腎機能低母体児は 低体重 蛋白尿：2 期では増加，分娩後 改善，CCr：3 期で低下，早 産：2 期で高率，3 期で全例， 低体重：3 期で全例 妊娠で網膜症悪化，そのリスク は強化療法群で 1.63 倍，通常 療法群で 2.48 倍．長期観察で は妊娠の有無で有意差なし 受胎時腎機能低下のない例では 妊娠の有無で腎機能，生命予後 に差なし 精度・コスト・簡便性から，妊 娠初期は随時血糖（カットオフ 値 95mg/dL），中 期 は GCT （カットオフ値 140mg/dL）が 望ましい GCT の検出感度が優 空腹時血糖値 75±12mg/dL， 平均血糖値 83.7±18，食後最 高値 110±16，最高値は食後 70±13 分 CGM 群で母体血糖（妊娠末期 HbA1c），児体重，巨大児頻度 が有意に低い
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対 象
方 法
結 果
36）Hiramatsu Y et al, 2012 ケースコントロール研究 37）清水一紀ほか, 2010 ケースコントロール研究 38）Hashimoto K et al, 2008 観察研究 39）Hashimoto K et al, 2010 観察研究 40）Rowan JA et al, 2008 RCT 41）Davies HA et al, 1989 ケースコントロール研究 42）Pollex E et al, 2011 メタアナリシス 43）Brankston GN et al, 2004 RCT 44）Feig DS et al, 2006 ケースコントロール研究 45）Stuebe AM et al, 2005 ①前向きコホート研究 ②後向きコホート研究 46）Gunderson EP et al, 2010 コホート研究 47）Feig DS et al, 2005 症例観察研究 48）Briggs GG et al, 2005 症例観察研究 レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❸ベル❸ レベル❸ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❸ベル❸ レベル❸ レ レベル❸ベル❸ レベル❸ レ レベル❸ベル❸ レベル❸ レ レベル❸ベル❸ レベル❸ レ レベル❸ベル❸ レベル❸ レ レベル❸ベル❸ レベル❸ レ 日本．合併症を持たない妊婦 （676 人） 日本．妊娠に合併した 1 型糖 尿病（47 人），2 型糖尿病（89 人），GDM（57 人） 日本．非糖尿病妊婦（47 人） 日本．糖尿病合併妊婦（17 人） （GDM 6 人，1 型糖尿病 7 人， 2 型糖尿病 4 人） オーストラリア・ニュージーラ ンド（妊娠 22〜33 週の GDM 751 人） 英国．1 型（21 人 24 分娩）， うち 16 分娩例で母乳継続 1980〜2010 年の論文．イン スリン治療した pregaetation-al diabetes，GDM（702 人） （インスリングラルギン 331 人，NPN インスリン 371 人） カナダ．GDM，妊娠 26〜32 週（32 人） カ ナ ダ ．1996〜 2001 年 の 776,500 分娩 米国．①前向きコホート 1986 〜2002 年の 83,585 妊婦． ② 後 向 き コ ホ ー ト 1989〜 2001 年の 73,418 妊婦 米国．1985〜1986 年をベー スに 1,399 人の 18〜30 歳女 性を 7，10，15，20 年フォ ローアップ 授乳中の 2 型糖尿病母体．カ ナダ（8 人），米国（13 人） 米国．出産後 2 日目からメト ホルミンを開始した 2 型糖尿病 母体（7 人） 非妊娠時，妊娠各週数，産褥に おける HbA1c，グリコアルブ ミンの正常値を算出 HbA1c，グリコアルブミン値 と周産期予後との関係を検討 妊娠各時期で HbA1c，グリコ アルブミンを測定．同時に鉄代 謝を検討 妊娠 20〜30 週に HbA1c， グリコアルブミンと鉄代謝を検 討 メトホルミン群（363 人）とイ ンスリン群（370 人）の新生児 合併症，母体血糖コントロー ル，高血圧などを比較 イ ン ス リ ン 用量，血糖値， HbA1c の妊娠初期，妊娠末期， 出産 1 週後，6 週後の比較 巨大児，低血糖，NICU 収容 率，分娩時障害，先天性奇形， 早期産，周産期死亡，呼吸窮迫 症候群，高ビリルビン血症を比 較 食事単独群（16 人），食事＋運 動（週 3 回のレジスタンス運 動）群（16 人），食後血糖値に よりインスリン開始 対象中に 7,948 人の糖尿病合 併 妊 娠（ 1996 年 0.8％ ， 2001 年 1.2％）糖尿病と非糖 尿病の分娩結果の対比 授乳なし群と各授乳期間での 2 型糖尿病発症率を比較 非 GDM 群（620 人），GDM 群（84 人）につき授乳期間とメ タボリックシンドロームの発生 を検討 母体の血中および乳汁中のグリ ブライド，グリピザイドの測定 母体の血中および乳汁中のメト ホルミン濃度（頂値と最低値） および児の血糖値の測定 HbA1c（JDS）の正常値 4.5〜 5.7％，グリコアルブミンの正 常値 11.5〜15.7％ HbA1c（JDS）5.4％［HbA1c （NGSP）5.8％］以上，グリコ アルブミン値 15.8％以上での 合併症出現率はグリコアルブミ ンのほうが鋭敏であった HbA1c は妊娠末期に貧血の影響 を受け上昇．グリコアルブミンの ほうが妊娠中はよい指標になる 糖尿病妊婦において HbA1c は 妊娠末期に貧血の影響を受け上 昇．グリコアルブミンのほうが 妊娠中はよい指標になる 周産期合併症頻度はメトホルミ ン群（必要例にはインスリン併 用）でインスリン群より高いこ とは認められず 出産 1 週後におけるインスリン 用量の妊娠前に対する低下は母 乳群で 11.6 単位，人工栄養群 で 5.2 単位 インスリングラルギン使用例 で，NPN インスリン使用例に 比較し，周産期予後の悪化はみ られなかった インスリン必要例の頻度に差な し，必要量は食事＋運動群で有 意に少ない 帝王切開：オッズ比 1996 年 2.56，2001 年 1.78．肩甲難 産，妊娠高血圧などのリスクも 糖尿病合併妊娠で高い 授乳期間が長くなればなるほ ど，母体の 2 型糖尿病発症率 は減少 非 GDM，GDM 妊婦とも授乳 期間が長くなるほどメタボリッ クシンドローム発生率が減少． 特に GDM 妊婦で有効 グリブライド，グリピザイドと もに乳汁中に検出されず，児に 低血糖みられず メトホルミンは乳汁に移行，乳 汁/血中濃度比 0.63，児への移 行用量推定 0.65％，児血糖値 に影響なし
