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Drug Delivery System review article Transnasal delivery of anticancer drugs to the brain tumor : A new strategy for brain tumor chemotherapy The feasi

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Academic year: 2021

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Drug Delivery System review article

脳腫 瘍の治療 を 目的 と した制癌剤の新 規脳内送達 法

新 垣 友 隆 ・坂 根 稔 康 ・山 下伸 二 ・瀬 崎  仁*1),徳 永 能 治 ・柴 田 尚 武*2)

Transnasal delivery of anticancer drugs to the brain tumor : A new strategy for brain tumor chemotherapy

The feasibility of a new chemotherapy of the brain tumor which utilizes the direct transport pathway from the nasal cavity to the cerebrospinal fluid (CSF) was evaluated using three anticancer drugs with small MW, cisplatin analogue pyridoxatodiammineplatinum (II) (P-PtB), mitomycin C (MMC) and methotrex ate(MTX). In vitro anticancer activity of MTX against 9L glioma cells was particularly potent compared with P-PtB and MMC. The pharmacokinetic studies following nasal and intravenous applications revealed that P-PtB and MTX, which are relatively hydrophilic, archived significantly high concentration in the CSF following nasal application, while lipophilic MMC was not detected following both nasal and intravenous applications. Therefore, the low lipophilic anticancer drugs are suitable for the strategy. The investigations on the enhancement and duration of the drug concentration in the CSF indicated that the most favorable dosage forms of P-PtB and MTX are nebulization of the powder and instillation of a viscous CMC(carboxymethyl cellulose) solution, respectively. It was also shown that acetazoleamide, which is used clinically to reduce the renal side effect by MTX, enhanced the MTX level in the CSF and reduced the plasma MTX level. The in vivo therapeutic potencies of P-PtB and MTX applied as favorable dosage forms as shown above were evaluated using 9L-bearing animals. Compared with the non-treated animals, P-PtB neither increased the survival nor reduced the tumor weight at the death. On the contrary, the tumor weight of the rats receiving four nasal applications of MTX was significantly reduced as compared to the non-treated group and the intraperitoneal group. It was clarified that efficient chemo therapy of the brain tumor and the reduction of systemic side effects are enabled by nasal application of anticancer agents. Our strategy is thought to be clinically significant.

Tomotaka Shingaki•E Toshiyasu Sakane•EShinji Yamashita•EHitoshi Sezaki*1), Yoshiharu Tokunaga•EShobu Shibata*2) key words : nasal cavity, cerebrospinal fluid, brain tumor,

m ethotrexate, mitomycin C

*1) Faculty of Pharmaceutical Sciences, Setsunan Univer sity 摂南大学薬 学部

*2) Department of Neurosurgery

, Nagasaki University

School of Medicine 長崎大学 医学部脳神 経外科学教室

Offprint requests to : Toshiyasu Sakane, Ph. D., Fac utty of Pharmaceutical Sciences, Setsunan University, 45-1 Nagaotoge-cho, Hirakata-shi, Osaka 573-0101

近 年 の め ざ ま しい 医 療 技 術 の進 歩 に伴 い,腫 瘍 一 般 に そ の治 癒 率 に は 格 段 の 向上 が 認 め られ る. しか しなが ら,脳 腫 瘍 に 関 して は い まだ 予 後 が 悪 く,他 臓 器 の 腫 瘍 と比 較 して,生 存 率 は 低 い ま ま で あ る.脳 腫 瘍 の 治 療 法 と し て は,現 在,外 科 的 手 術 と その 後 の 化 学 療 法 が 行 わ れ て い る が,血 液 脳 関 門 に よ り,化 学 療 法 に用 い られ る制 癌 剤 の脳 へ の 透 過 性 力雪制 限 され て い る た め,点 滴 静 注 な ど の 通 常 の 投 与 法 で は脳 腫 瘍 へ の移 行 量 が 十 分 で は な い こ と,ま た,血 中 濃 度 の 上 昇 に よ り重 篤 巷 副 作 用 が 発現 す るた め,化 学 治 療 の継 続 が 困難 とな る場 合 が 多 い こ とが 主 な 理 由 と考 え られ る,し た が っ て,化 学 療 法 の 有 効 性 を高 め,脳 腫 瘍 の予 後

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お よ び 治 癒 率 を改 善 す る た め に は,制 癌 剤 の脳 腫 瘍 へ の 送 達 効 率 を高 め る と同 時 に,全 身 循 環 血 へ の 移 行 量 を抑 制 し て,副 作 用 を軽 減 す る こ とが 可 能 な 新 し い投 与 シ ス テ ム の 開 発 茄 必 要 と考 え られ る. 鼻 腔 は,そ の粘 膜 下 に 吸収 に適 した 発 達 した 血 管 系 を有 し,さ ら に高 分 子物 質 に対 す るバ リア機 能 が 他 の 粘 膜 に くらべ て 弱 い た め,ペ プ チ ド性 医 薬 品 を中 心 と した 薬 物 の投 与 部 位 と して,さ ま ざ ま な研 究 力雪行 わ れ て い る1).一 方,解 剖 学 的 に鼻 粘 膜 直 下 に 脳 脊 髄 液(CSF)が 分 布 し て い る こ とが 知 られ て お り2,3),筆者 ら はす で に,鼻 腔 内 に投 与 さ れ た 薬 物が 全 身 循 環 血 を経 る こ とな く,直 接 CSFに 移 行 す る こ とを 報 告 して い る4∼7).さら に, CSFか ら脳 へ の 薬 物 移 行 は比 較 的 容 易 で あ る こ とから,鼻 腔 は脳 へ の 薬 物 送 達 が 可能 な 投 与 部 位 と考 え られ る8). そ こ で 筆 者 ら は,鼻 腔 に 薬 物 を 投 与 し,そ の 後 CSFを 介 し て 脳 腫 瘍 内 に 制 癌 剤 を 送 達 す る と い う 新 し い 概 念 に 基 づ い た,新 規 脳 腫 瘍 治 療 シ ス テ ム の 開 発 を 目 的 と し て,異 な る 物 理 化 学 的 性 質 を 有 す る3種 の 制 癌 剤,cisplatinの ピ リ ド キ シ ン酸 誘 導 体(pyridoxatodiammine-platinum(Ⅱ),P-PtB),mitomycin C(MMC), methotrexate (MTX)を 用 い,鼻 腔 か らCSFへ の 移 行 性 に つ い て 種 身 の 検 討 を 行 う と と も に,in vivoに お け る 抗 腫 蕩 効 果 を 測 定 し,新 規 脳 腫 瘍 治 療 シ ス テ ム と し て の 可 能 性 を 評 価 し た . 材 料 と方 法 (1) 試 薬 MTXはsigma社 よ り購 入 した.P-PtBは ㈱ エ ー ザ イ か ら,MMCは 京 都 大 学 か ら供 与 され た

もの を用 い た.cell counting kit(R)は 同 仁 化 学 研

究 所 よ り購 入 した.そ の 他 の 試 薬 はす べ て和 光 純 薬 工 業 ㈱ あ る い は ナ カ ラ イ テ ス ク㈱ の 特 級 試 薬 を 用 い た. (2) 50%細 胞 増 殖 阻 害 濃 度 の 測 定9) 9L glioma細 胞 を96穴 プ レー トの 各wellに 103Ce11ずつ 播 種 し,48時 間 培 養 した.そ の 後,培 養 液 を各 種 制 癌 剤 を含 む もの に 置換 し,96時 間 培

養 を 行 っ た.培 養 終 了 後,cell counting kit(R)を 用 い て 生 細 胞 数 を 測 定 し,dose-response curve か ら50%細 胞 増 殖 阻 害 濃 度(IC50)を 求 め た. (3)  動 物 お よ び 投 与 方 法 Wistar系 雄 性 ラ ッ ト(体 重2000∼300g)を pentobarbita1で 麻 酔 し,右 大 腿 動 脈 に 血 液 採 取 用 の カニ ュ レー シ ョン を 施 した.そ の後,静 脈 内投 与 群 に つ い て は,左 大 腿 静 脈 よ り生 理 食 塩 水 に溶 解 した 制 癌 剤 を投 与 した.鼻 腔 内 投 与 群 につ い て は,Hiraiら の 方 法10)に準 じ て気 管 ・食 道 に手 術 を 行 い,右 外 鼻 孔 よ り各 制 癌 剤50μ1を マ イ ク ロ ピ ペ ッ トで投 与 した .粉 末製剤 の投与 は㈱ 帝人 よ り 供 与 され た パ プ ラ イ ザ ー(R)を用 い た.薬 物 投 与 後, 経 時 的 に採 血 し,HPLC11∼13)を 用 い て 血 漿 中 薬 物 濃 度 を測 定 した.ま た,投 与15分 後 あ るい は60分 後 にChou&Levyの 方 法14)に準 じてCSFを 採 取 し,そ の 薬 物 濃 度 をHPLCに よ り測 定 した. ( 4) In vivo抗 腫 瘍 活 性 の測 定 9L gliama細 胞5×l06個 をFisher系 雄 性 ラ ッ トの 右 前 頭 葉(bregmaの 後 方3mm,側 方2mm, 硬 膜 面 か ら の 深 さ3mm)に 移 植 す る こ とに よ り, 大 脳 表 面 に露 出 し,CSFと 直 接 接 触 す る よ うな 腫 瘍 塊 を形 成 させ た.腫 瘍 移 植4日 目か ら制 癌 剤 の 投 与 を開 始 し,P-PtBにつ い て は3日 お きの連 続 投 与 を,ま たMTXに つ い て は2日 お き に4回 の 投 与 を行 っ た.な お,MTXの 場 合 は,投 与30分 前 にacetazolamideを 経 口投 与 した.対 照 治療 群 に は各 制 癌 剤 を腹 腔 内投 与 し,P-PtBに つ い て は 生 存 日数 と死 亡 時 の 腫 瘍 重 量 を,ま たMTXにつ い て は腫 瘍 移 植 後11日 目 の腫 瘍 重 量 を測 定 し,抗 腫 瘍 活 性 の 指 標 と した. •\

1 Physicochemical characteristics and in vitro cytotoxic activity of the anticancer drugs

a

) partition coefficient between n-octanol and saline

b) concentration exhibiting 50% growth inhibi-tion against 9L glioma cell

(3)

結果 と考察 (1) 制 癌剤 の物 理化学 的性 質 お よびin vitro 細 胞増殖抑 制効 果 表1に,各 制 癌 剤 の 分 子,油 水 分 配 係 数 お よび IC50を 示 す.い ず れ の制 癌 剤 も分 子 量 は400前後, ま た 分 配 係 数 はMMCで 大 き く,以 下P-PtB, MTXの 順 で あ っ た,IC50はP-PtB>MMC> MTXの 順 で あ った が,MTXに つ い て は 他 の制 癌 剤 の1/100程 度 と顕 著 に小 さ く,9Lに 対 す る強 力 な 細 胞 増 殖 抑 制 効 果 を有 して い る こ とが 明 らか とな っ た. (2)  制癌 剤 の鼻腔 内投与後 の脳脊髄液 移行性 ①  P-PtBの 鼻 腔 か ら脳 脊 髄 液 へ の 移 行 性 お よび 吸 収 動 態 最 初 に,P-PtB点 鼻 投 与 後 の 血 中 お よ びCSF へ の 移 行 性 に つ い て 検 討 を行 っ た.図1に 結 果 を 示 す.投 与5分 以 降,両 者 の血 漿 中濃 度 は ほ ぼ 同 程 度 で あ っ た 赫,点 鼻 投 与 後 のCSF中 薬 物 濃 度 は有 意 に高 く,P-PtBが 鼻 腔 か ら直 接CSFへ 移 行 す る こ とが 示 さ れ た. ②  MMCの 鼻 腔 か ら脳 脊髄 液 へ の 移 行 性 お よ び 吸 収 動 態 つ ぎ に,MMCにつ い て検 討 を行 った.結 果 を図 2に 示 す.水 溶 液 投 与,懸 濁 液 投 与,sodium glyco-cholate(GCNa,吸 収 促 進 剤)併 用 の三 種 類 の 条 件 で 実 験 を行 っ た が,い ず れ の 条 件 に お い て もCSF 中薬 物 濃 度 は ほ ぼ検 出 限 界 付 近 に と どま り,非 常 に低 い もの で あ った. ③ MTXの 鼻腔 か ら脳 脊髄液 への移 行性 お よ び吸収動 態 つぎ に,MTXにつ い て検 討 を行 っ た.図3に 示 す よ う に,静 脈 内 投 与 後 に はCSF中 に まっ た く 検 出 され な か ったが,点 鼻 投 与 後 に は顕 著 に高 い CSF中 濃 度 が 観 察 さ れ た.し か も そ の値 はCSF 採 取 時 の 血 漿 中 濃 度 の 約3倍 とい う高 い値 で あ り,MTXが本 研 究 の 目的 に適 した 制 癌 剤 で あ る こ とが 示 唆 され た. 以 上 の 結 果 よ,本 研 究 に用 い る制 癌 剤 と して は,脂 溶 性 の 低 い 制 癌 剤 が 適 して い る こ とが 示 唆 され た. (3)  CSF中 の 制 癌 剤 濃 度 の 改 善 お よ び 持 続 化 制 癌 剤 が 抗 腫 瘍 効 果 を発揮 す る た め に は,長 時 間 に わ た りCSF中 濃 度 が 高 く維 持 さ れ る よ う に 剤 形 を工 夫 す る必 要 が あ る.鼻 腔 内 に投 与 され た 溶 液 は繊 毛 運 動 に よ り咽 頭 部 に移 動 し,鼻 腔 内 の 残 存 薬 物 量 が 経 時 的 に 減 少 す る こ とが 知 られ て お り,投 与 液 の 鼻 腔 内 滞 留 性 を 改 善 す る こ と に よ り, CSF中 濃 度 の 改 善 お よ び 持 続 化 が 可能 と考 え ら れ る.そ こで,CSFへ の 移 行 性 の 高 い こ とが 明 ら か と な っ たP-PtBお よ びMTXに 関 し て,P-PtBに つ い て は粉 末 製 剤 の投 与 を,ま たMTXに

•}1 Comparison of the concentrations of P-PtB in plasma and CSF following intravenous and nasal applications

Data represent mean•}SE.

(4)

つ い て は 投 与 液 の 粘 稠 化 お よ びacetazolamide (AZA)の 併 用 を 試 み た. ① P-PtBの 粉 末 製 剤 投 与 図4に,P-PtB粉 末 製 剤 投 与 後 の血 中 濃 度 の 時 間 変 化 お よ び 投 与60分 後 のCSF中 濃 度 を示 す. 薬 物 の 粉 末 の み を投 与 した場 合,水 溶 液 投 与 の場 合(図1)と くらべ て,血 漿 中 お よびCSF中 濃 度 に 大 きな 変 化 は観 察 され な か ったが,投 与1時 間後 に お い て もCSF中 濃 度 が 維 持 され て お り,粉 末 製 剤 の 投 与 が有 効 で あ る こ とが 示 唆 され た.さ ら に,薬 物 の 鼻 腔 内 滞 留 性 を改善 す るた め に,高 分 子 物 質 を 基 剤 と して 投 与 した が,血 液 中,CSF中 にP-PtBはまった く検 出 さ れ な か っ た.ま た,吸 収 促 進 剤 と し てcitrateの 併 用 を 試 み た が,血 液 へ の吸 収 の みが 顕 著 に促 進 され,CSF中 濃 度 は 逆 に低 下 す る こ とが明 らか とな っ た.し た が っ て, P-PtBを 用 い たin vivo抗 腫 瘍 効 果 の測 定 で は, 制 癌 剤 単 独 の 粉 末 を 投 与 す る こ と と した. ② MTX投 与 液 の 粘 稠 化 お よ びacetazol-a mideの 併 用 まず,投 与 液 の粘 稠 化 に つ い て検 討 を行 っ た. 気 管 ・食 道 に手 術 を施 して い な い ラ ッ トを用 い,

•}2 Comparison of the concentrations of MMC in plasma and CSF after nasal application of solution,suspensions and solution with GCNa Data represent mean•}SE.

ND: not detected, GCNa : sodium glycocholate, PEG: polyethylene glycol

•}3 Comparison of the concentrations of MTX in plasma and CSF following intravenous and nasal applications

Data represent mean•}SE.

i.v.: intravenous application, i.n.: intranasal application, ND : not detected

(5)

2%のcarboxymethyl cellulose(CMC)を 加 え て 粘 稠 度 を上 昇 させ た溶 液 を 点 鼻 投 与 した.図5に 示 す よ うに,投 与60分 後 に お い て もCSF中 に 高 濃 度 のMTX坦 検 出 され, CSF中 濃 度 を持 続 化 さ せ る こ とが 可 能 で あ った.つ ぎ に,副 作 用 の軽 減 とCSF中 濃 度 の 改 善 を 目的 と して, AZAの 併 用 を行 っ た.利 尿 薬 で あ るAZAは,炭 酸 脱 水 酵 素 の 阻 害 に よ り利 尿 作 用 を示 す薬 物 で あ るが,脈 絡 叢 に 存 在 す るNa+-H+の 輸 送 系 に作 用 して, CSFの 分 泌 を阻 害 す る こ とが 報 告 され て い る15).CSF中 の 薬 物 の ク リア ラ ン ス は,主 と し てCSFの 流 れ (bulk flow)に よ る と考 え られ るた め, CSFの 分 泌 速 度が低下 す る と,相 対 的 にCSF中 濃 度が増 大 す る こ とが 期 待 さ れ る16).ま た,AZAは 尿 の pHを 上 昇 させ る作 用 を持 っ て い るた め に, MTX に よ る化 学 療 法 を行 う際,腎 尿 細 管 部 位 に お け る MTXの 結 晶 化 を防 ぐ と同 時 に, MTXを 速 や か に 体 外 に排 出 す る薬 物 とし て,臨 床 で も用 い られ て い る.図5に 示 す よ う に,AZAの 併 用 に よ り血 漿 中 濃 度 の 低 下が 観 察 さ れ,さ ら にCSF中 濃 度 に は 顕 著 な増 大 が 観 察 さ れ た 、 この よ う に,AZA は血 漿 中 濃 度 の低 下 に よ る副 作 用 の軽 減 と,CSF

•}4 Comparison of the concentrations of P-PtB in plasma and CSF after nasal application of powder formulations

Excipient(hydroxypropyl cellulose : microcrystalline cellulose=l:4) or sodium citrate was mixed with P-PtB powder at the weight ratio of 1:1, 1 : 10,respectively. Data represent mean•}SE.

ND : not detected. SC : sodium citrate

•}5 Effect of acetazolamide and the viscosity of the dosing solution on the concentrations of MTX in plasma and CSF after nasal application Data represent mean•}SE.

(6)

中 濃 度 の増 大 に基 づ く抗 腫 瘍 効 果 の促 進 と い う主 作 用 ・副 作 用 の両 面 で有 効 と考 え られ た.そ こで, MTXを 用 い たin vivo抗 腫 瘍効 果 の測 定 で は, MTXの 投 与 前 にAZAを 経 口 投 与 し, MTXの CMC溶 液 を投 与 す る こ と と した . (4) 担 癌 モ デ ル動 物 を用 い たin vivo抗 腫 瘍 効 果 の測 定   ① P-PtBのin vivo抗 腫 瘍 効 果   図6に,投 与 ス ケ ジ ュー ル お よび 検 討 結 果 を示 す.対 照 治 療 群 に つ い て は,鼻 腔 内 投 与 群 とほ ぼ 同 程 度 の 血 中 濃 度 推 移 を示 す1.5mgの 腹 腔 内 投 与 と した.生 存 率 に つ い て は,腹 腔 内 投 与 群 に若 干 の 改 善 が 認 め られ た もの の,経 鼻 投 与 群 と非 治 療 群 との 差 は 観 察 され な か っ た.死 亡 時 の腫 瘍 重 量 と生 存 日 数 との 間 に は 直 線 関 係が 認 め ら れ た が,直 線 の 傾 き に は各 群 間 で 有 意 な違 い は観 察 さ れ ず,P-PtBに つ い て は有 意 な 抗 腫 瘍 効 果 を観 察 す る こ とは で き な か った.こ れ は,IC50に 匹 敵 す る GSF中P-PtB濃 度が 得 られ な か った た め と考 え られ る.   ②  MTXのin vivo抗 腫 瘍 効 果  つ ぎ に,MTXに っ い て評 価 を行 った.図7に, 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル お よび 各群 の腫 瘍 重 量 を示 す. な お,腹 腔 内 投 与 群 の 投 与 量 は0.63mg/ratと し た.非 治 療 群 お よ び腹 腔 内 投 与 群 に く らべ て,鼻 腔 内投 与 群 の腫 瘍 重 量 は有 意 に小 さ く,MTXを 鼻 腔 内 に投 与 す る こ とに よ り血 漿 中 濃 度 は 同程 度 で あ りな が ら,有 意 な抗 腫 瘍 効 果 が 得 ら れ る こ と が 明 らか とな っ た.こ れ らの 結 果 は,鼻 腔 内投 与 後,直 接CSFに 移 行 したMTXが 脳 腫 瘍 の 成 長 阻 害 を 引 き起 こ した こ とを 示 しており,本 シス テ ムが 脳 腫 瘍 に対 す る画 期 的 な 治 療 法 に な り う る こ とが 明 らか とな っ た.

•}6 Changes of survival and tumor weight during chemotherapy with P-PtB i.p. : intraperitoneal application, i.n.:intranasal application

•}7 Comparison of the tumor weight after chemotherapy with MTX

Bars represent SE,

i.p. intraperitoneal application, i.n.: intranasal application,•œ : average

(7)

文 献

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  以 上,鼻 腔 に 制 癌 剤 を 投 与 す る こ と に よ り, CSFを 介 して 脳 腫 瘍 に送 達 で き る こ と を 明 らか に す る こ とが で きた.こ れ らの 知 見 は,新 しい脳 腫瘍治療シス テ ム の 開 発 に対 す る有 用 な基 礎 的 情 報 と して 重 要 と考 え ら れ る.

参照

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