胃癌 とマ イ ク ロサ テ ライ ト不安 定 性
伊
東
文
生
山
本
博
幸
堀
内
志
奈
今 井 浩 三1)
1) 札 幌 医科 大 学 医学 部 内 科 学 第1講 座 Gastric cancer and microsatellite instability
Fumio ITOH, Hiroyuki YAMAMOTO, Shina HORIUCHI and Kohzoh IMAI1)
1) First Department of Internal Medicine , Sapporo Medical University
要 旨:ゲ ノム の単純 繰 り返 し配列(マ イ クロサ テラ イ ト領 域)に おける 遺伝子 不安 定性 つ ま リマ イ クロ サ テラ イ ト不 安定 性(MSI)は ，DNAミ ス マ ッチ修 復遺 伝 子 の異 常 によ るも の で ，散発性 胃癌の15 %程 度 におい てみ られ る発癌 機構 であ る ．家族 性 胃癌の 一部 にお いて もMSIが み られ る ．MSI陽 性 胃癌 は ，前 庭部 ，腸 型胃癌 に多 く予 後が 比較 的良好 と いわ れて いる ．p53遺 伝 子の 変異 やCOX-2の 過 剰 発 現は 少な く ，BAX遺 伝子 な ど蛋 白質 コー ド領 域 に単純 繰 り返 し配 列 を有 する 標 的遺 伝子 の フ レー ム シ フ ト変異 やhMLH1遺 伝子 な ど様 々 な遺 伝子の メ チル化 の異 常 を高頻度 に認 め る ．多 発癌 ，重複癌 ，抗 癌 剤感 受性 との 関連 も示 唆さ れ ，臨床的 に 胃癌のMSIを 決定 する こ とは重要 で ある ． 索 引 用 語:マ イ ク ロサ テ ラ イ ト不 安 定性 ， フ レーム シフ ト変 異 ，BAX遺 伝 子 は じめ に 近 年 の 分 子 生 物 学 の 進 歩 に よ っ て ， 癌 の 発 生 ・ 進 展 と 複 数 の 遺 伝 子 異 常 の 関 連 が 解 明 さ れ つ つ あ る ．DNAミ ス マ ッ チ 修 復(mismatch repair: MMR)遺 伝 子 の 異 常 に よ る マ イ ク ロ サ テ ラ イ ト 不 安 定 性(microsatellite instability:MSI)は ， 遺 伝 性 非 ポ リ ポ ー シ ス 大 腸 癌(hereditary nonpoly posis colorectal caner:HNPCC)だ け で な く 散 発 性 の 胃 ・大 腸 ・子 宮 体 癌 な ど の 発 癌 機 構 と し て も 注 目 さ れ て い る1)2)．散 発 性 胃 癌 の15%程 度 が ， MSI発 癌 と 考 え ら れ て い る3)． 本 稿 で は ， 散 発 性 胃 癌 お よ び 家 族 性 胃 癌 のMSIの 役 割 に つ い て ，最 近 の 知 見 を 概 説 す る ． Figure 1． ヒ トDNAミ ス マ ッチ 認 識 機 構 の モ デ ル I DNA MMR遺 伝 子 異 常 とMSI DNA複 製 の 際 に 生 じ る エ ラ ー をDNA MMR 遺 伝 子 が 正 し く修 復 し て い る(Figure 1)． ヒ トで はhMSH2，hMSH6，hMLH1，hPMS2か ら な る 四 量 体 が ， お も に 塩 基― 塩 基 ミ ス マ ッチ お よ び1 塩 基 ル ー プ を も つ 挿 入 ・欠 失 ミ ス ペ ア を 修 復 す る ． 一 方 ，hMSH2，hMSH3，hMLH1，hPMS2 (あ るい はhMLH3)か らな る 四量 体 は ， 主 に2∼4 塩 基 ル ー プ を も つ 挿 入 ・欠 失 ミス ペ ア を 修 復 す る． した が っ て ，DNA MMR遺 伝 子 に異 常 が あ る とエ ラ ー が 正 し く修 復 され な い． エ ラー は， ヒ ト 染 色 体 に多 数 存 在 す る マ イ ク ロサ テ ラ イ ト領 域 と い わ れ る(A)n，(CA)nな ど の1∼ 数塩 基 単 位 の 単 純 な繰 り返 し配 列 で 生 じや す く， こ の繰 り返 し 配 列 数 の 増 加 や 減 少 が ゲ ノ ム の 広 範 囲 に わ た っ て み られ る異 常 をMSIと 呼 ぶ2)．マ イ ク ロサ テ ラ イ ト領 域 の 繰 り返 し数 の 変 化 は ，PCR法 を用 い て ，
癌 組 織 に お い て 正 常 組 織 で は み られ ない 長 さの 異 な る 異 常 な バ ン ド と し て 容 易 に 検 出 可 能 で あ る (Figure 2)． Figure 2．MSIと そ の 検 出 法 II MSI判 定 の 国 際 基 準 1997年12月 に 開 か れ た 米 国National Cancer Instituteのworkshopで 作 成 さ れ たMSI判 定 の 国 際 基 準 は 大 腸 癌 に 対 す る も の で あ る が4)， 胃 癌 に お い て も 広 く 用 い ら れ て い る5)．5個 の マ イ ク ロ サ テ ラ イ ト マ ー カ ー(BAT26，BAT25，D2S 123，D5S346，Mfd15)の 中 で2個 以 上(あ る い は 検 討 し た マ ー カ ー の30∼40%以 上)で 異 常 バ ン ド を 認 め た 症 例 をhigh-frequency MSI(MSI-H)，1 個 の み(あ る い は30∼40%未 満)で 異 常 を 認 め た 場 合 をlow-frequency MSI(MSI-L)， 異 常 を 認 め な か っ た 場 合 をmicrosatellite stable(MSS)と 判 定 す る も の で あ る ． MSI-Hの 検 出 と し て ， モ ノ ヌ ク レ オ チ ド マ ー カ ー で あ るBAT26(ア デ ニ ン の26回 繰 り返 し 配 列)の 有 用 性 は 胃 癌 に お い て も 明 ら か に な っ て お り，MSI-Hの 判 定 に ほ と ん ど 問 題 は な い ． 一 方 ， MSI-Lに 関 し て は ， 検 討 す る マ ー カ ー の 数 を 増 や し て い く と 最 低1つ の マ ー カ ー で 異 常 を 認 め る 癌 が ど ん ど ん 増 え て い く の で ， 結 局 ，DNA MMR 遺 伝 子 の 異 常 に よ る 真 のMSI陽 性 つ ま りMSI-H 以 外 の 癌 は す べ てMSI-Lと 判 定 さ れ る こ と に な る2)6)．ま た ，MSI-Hと 異 な り ，MSI-LとMSSで は ， 分 子 臨 床 病 理 学 的 特 徴 に 差 が な い こ と3)， MSI-Lに 特 徴 的 なDNA MMR遺 伝 子 な ど の 異 常 が 明 ら か に な っ て い な い こ と か ら も ，MSI-Lは MSSと 同 様 にMSI陰 性 癌 と し て 理 解 す る こ と が 現 時 点 で は 妥 当 で あ る と 考 え ら れ る ． 本 稿 に お い て も ，MSI-HをMSI陽 性 癌 と し て 記 述 し ， 特 に MSI-Lと 区 別 す る 必 要 が あ る 場 合 ，MSI-Hの 用 語 を 用 い る こ と と す る ． III 散 発 性MSI陽 性 胃癌 の 臨床 病 理 学 的 特 徴 前 項 に 関 連 して ， 以 前 の 論 文 報 告 に お い て は ， 検 討 した マ ー カ ー の うち1つ で も陽性 で あ れ ば ， MSI陽 性 と判 定 して い た もの が 多 く，臨 床 病 理 学 的 特 徴 に も報 告 に よ りば らつ きが み られ る の で ， 論 文 を参 照 す る 際 に は注 意 が 必 要 で あ る2)．こ の 点 を考 慮 し，散 発 性MSI陽 性 胃癌 は ，部 位 と して 遠 位(前 庭 部)， 組 織 型 と し てLaurenのintesti nal typeに 多 くみ られ る と の 報 告 が 多 い3)7)．予 後 に 関 して も，MSI陰 性 癌 と比 較 して ， 良好 で あ る とい う報 告 と差 が な い と い う報 告 が あ る が ， 多 変 量 解 析 も含 め て ， 比 較 的 予 後 良 好 とす る報 告 が 多 い3)7)． IV 家族 性 胃癌 ， 多 発 胃癌 ， 胃 癌 と 他 臓 器 重 複 癌 にお け るMSI 家 族 性 胃癌 とい っ て も， そ の 成 り立 ち は 多 彩 で
あ り， そ の 定 義 も ま だ統 一 され た も の は な く， 主 と して 家 族 歴 や病 理 所 見 を基 に した い くつ か の 診 断基 準 が あ る8)．一 般 に 家系 内 に 胃癌 を多 発 し，か つ 他 の 遺 伝 性 腫 瘍 の 可 能 性 を 除 外 した遺 伝 性 疾 患 と考 え られ て い る ． 胃癌 の発 症 に は 環 境 要 因 の 関 与 も大 き く， 表 現 型 も一 般 の 胃癌 と相 違 な く対 象 が 絞 りに くい こ とな どか ら ， 遺伝 的 因 子 の 関 与 が どの程 度 で あ る の か も不 明 な 点 が 多 い ． 1998年 に 改 訂 さ れ たHNPCCの 診 断 基 準(Am sterdam Criteria II)に はHNPCCに 関 連 し た 腫 瘍
と し て 胃 癌 が 取 り 入 れ ら れ な か っ た ． し か し ， HNPCC患 者 で は 一 般 集 団 に 対 し て 胃 癌 の 相 対 危 険 度 は 欧 米 で は4.1と の 報 告 が あ り9)，HNPCCの 一 亜 型 に 家 族 性 胃 癌 が あ る 可 能 性 も 考 え られ る． 家 族 性 胃癌 とMSIの 関 連 に つ い て で あ る が ，報 告 に よ り定 義 ，診 断 基 準 やMSIの 判 定 に ば らつ き が あ り，不 明 な点 が 多 い10)．家 族 性 胃癌 に お け る MSIの 頻 度 を散 発 性 胃癌 と比 較 す る と，統 計 学 的 に 差 が な い と の 報 告 が 多 い11)．一 方 ， 家 族 性 胃癌 でMSIの 頻 度 が 高 い とす る報 告 もあ るが ，検 討 数 が 少 なか っ た り，MSI-Lも 含 め て い る場 合 が 多 い ． 結 局 ，HNPCCと は異 な り， 家 族 性 胃癌 の 発 症 を MSIで 説 明 で き る わ け で は な く，そ の 一 部 にMSI が 認 め られ る とい う こ とで ， 責 任 遺 伝 子 も明 らか に な っ て い な い の が 現 状 で あ る ． 今 後 ，統 一 した 診 断基 準 の も とに 多 数 の 解 析 に よ り， 責 任 遺伝 子 やMSIの 関 与 に つ い て 明 確 に な る もの と期 待 さ れ る ． 多 発 胃癌 と単 発 胃癌 のMSIの 頻 度 の 比 較 で は ， 症 例 毎 また 癌 病 変 毎 の 比 較 で 多 発 胃癌 にお い て 有 意 に高 率 で あ っ た との 報 告 な どが あ る12)．ま た ， 多 発 胃癌 症 例 で は ， 単 発 胃癌 症 例 に比 べ て ， 高 率 に 他 臓 器 に 二 次 癌 を生 じる との 報 告 もあ る． V 日常 胃癌 診 療 に お け るMSI検 出 の 意 義 MSI検 出 の 臨 床 応 用 と して ，MSI陽 性 胃癌 を 認 め た 場 合 ， 同 時 性 の多 発 癌 や 他 臓 器 重 複癌 の 可 能 性 を考 慮 した術 前 検 査 や術 後 の 再 発 ， 二 次 性 他 臓 器 癌 につ い て の 厳 重 な フ ォ ロー が 考 え られ る． ま た ，MSIの 有 無 に よ り抗 癌 剤 感 受 性 が異 な る可 能 性 もあ る13)．他 に も感 受 性 や 薬 物 代 謝 に 関 わ る遺 伝 子 ，SNPな ど様 々 な要 因 が 加 わ る た め 単 純 で は な い が ， 効 果 的 な薬 剤 選 択 に有 用 で あ る 可 能 性 が 考 え られ る ． ま た ，MSIと 後 述 す る標 的 遺 伝 子 変 異 の 有 無 に よ り予 後 予 測 マ ー カ ー と して の 応 用 も 考 え られ る1)． VI MSI陽 性 胃 癌 に お け るDNA MMR 遺伝 子 の 不 活性 化 機 構 MSI陽 性 胃癌 にお い て は，HNPCCに み られ る DNA MMR遺 伝 子 の 変 異 プ ラ スLOHあ る い は 両 ア レル の 変 異 に よ る不 活 性 化 は まれ で あ る ． 一 方 ， 大 腸 癌 で 最 初 に報 告 され たDNA MMR遺 伝 子 の ひ とつ で あ るhMLH1遺 伝 子 の プ ロ モ ー ター 領 域 の メ チ ル化14)によ る 発 現 抑 制 が ， 胃 癌 に お て もDNA MMR遺 伝 子 の 不 活 性 化 の 主 要 な メ カ ニ ズ ム で あ る と考 え られ て い る3)15)． こ れ に 関 連 し て ， 近 年 ， ゲ ノ ム ワ イ ド なDNA メ チ ル 化 異 常 を 有 す る 癌 が 大 腸 癌 や 胃 癌16)で 明 ら か に な っ て お り，CpG island methylator pheno type(CIMP)と し て 報 告 さ れ て い る ． つ ま り ， CIMP陽 性 胃 癌 でhMLH1遺 伝 子 に メ チ ル 化 を 来 し た も の が ，MSI発 癌 経 路 を 経 て い く も の と 考 え ら れ て い る ． し た が っ て ，MSI陽 性 胃 癌 は ，hMLH 1の 他 に も 様 々 な 遺 伝 子 の 異 常 メ チ ル 化 を と も な っ て い る 場 合 が 多 い ． ま た ，hMLH1遺 伝 子 の メ チ ル 化 は ， 一 部 の 家 族 性 胃癌 に お い て も 報 告 さ れ て い る17)． VII 散 発 性MSI陽 性 胃癌 の 遺伝 子 異 常 MSI陽 性 胃癌 にお い て は ，MSI陰 性 胃癌 にお け る 主 要 な発 癌 機 構 で あ るp53遺 伝 子 な ど の 変 異 の 頻 度 が 低 い こ とが 特 徴 で あ る1)3)．化 学 予 防 や 治 療 との 関 連 で 注 目 さ れ て い るCOX-2遺 伝 子 に 関 して も， そ の 過 剰 発 現 が ，MSI陽 性 胃癌 に お い て MSI陰 性 癌 に 比 べ 有 意 に低 率 で あ る こ と が 報 告 さ れ て い る18)．さ らに ，NSAIDの 長 期 処 理 に よ り COX-2の 発 現 と は 関係 な く，MSI陽 性 胃癌 培 養 細 胞 株 のMSIが 抑 制 さ れ る こ と が 報 告 さ れ て い る18)．以 上 の 結 果 か ら，COX-2イ ン ヒ ビ ター の み で は ，特 にDNA MMR異 常 を 基 盤 とす る 胃癌 の 化 学 予 防 に 十 分 で は な い 可 能 性 が 示 唆 され る ． 以 下 ，散 発 性MSI陽 性 胃癌 の 遺 伝 子 異 常 を項 目毎 に ま とめ る． 1． フ レ ー ム シ フ ト変 異 の 標 的 遺 伝 子
Figure 3．BAX遺 伝 子 の フ レ ー ム シ フ ト変 異
p53遺 伝 子 な ど の 癌 抑 制 遺 伝 子 の 不 活 化 は ， 細 胞 のgrowth advantageに 直 結 す る が ，DNA MMR遺 伝 子 の 不 活 化 は ， 遺 伝 子 の 変 異 率 を 上 昇 さ せ る が ，細 胞 のgrowthに は 直 接 影 響 し な い1)． し た が っ て ，MSI発 癌 に お い て は ， 変 異 の お こ り や す い 単 純 繰 り 返 し 配 列 を 蛋 白 コ ー ド領 域 内 に 有 し ， 細 胞 増 殖 抑 制 や ア ポ トー シ ス に か か わ っ て い る 遺 伝 子 の フ レ ー ム シ フ ト変 異 に よ る 不 活 化 が 蓄 積 す る こ と に よ り 細 胞 がgrowth advantageを 得 て 癌 化 に つ な が る と 考 え ら れ る(Figure 3)1)． こ の 他 に ， イ ン ト ロ ン 領 域 の 変 異 に よ る ス プ ラ イ シ ン グ 異 常 に よ り， 正 常 な 癌 抑 制 機 能 を 持 っ た 蛋 白 質 が 作 れ な く な る 例 や フ レ ー ム シ フ ト変 異 に よ り 癌 遺 伝 子 が 活 性 化 さ れ る 例 も 明 ら か に な っ て い る19)． ド ミ ナ ン ト ネ ガ テ ィ ブ 効 果 を 示 す 標 的 遺 伝 子 変 異 の 例 も 報 告 さ れ て お り， 両 方 の ア レ ル の 変 異 は 必 ず し も 必 要 な い ． ま た ，MSI陽 性 癌 に お い て は ， 同 じ シ グ ナ ル 経 路 に 属 す る 複 数 の 遺 伝 子 が 標 的 と な り う る こ と か ら ，個 々 の 遺 伝 子 に 関 し て ， 片 方 の ア レ ル の 変 異(heterozygous変 異)で も 機 能 的 意 義 が あ る と 考 え ら れ て い る1)19)20)． 散 発 性MSI陽 性 胃 癌 で 最 初 に 報 告 さ れ た 遺 伝 子 が ア デ ニ ン の10回 繰 り返 し 配 列[(A)10]を 有 す るII型TGFβ レ セ プ タ ー で あ る21)．TGFβ は ， 多 く の 上 皮 細 胞 の 増 殖 を 抑 制 す る が ， 癌 細 胞 の TGFβ の 増 殖 抑 制 効 果 か ら の エ ス ケ ー プ 機 構 の ひ と つ と し て ，II型TGFβ レ セ プ タ ー の 変 異 が 明 ら か に な っ て お り，MSI陽 性 胃 癌 に お い て も変 異 が 高 頻 度 に 検 出 さ れ て い る21)． こ の 他 ，増 殖 抑 制 ，ア ポ トー シ ス ，DNA修 復 な ど に か か わ る さ ま ざ ま な 遺 伝 子 の 変 異 が 報 告 さ れ て い る19)20)22)(Figure 4)． 最 近 で は ，instabilotypingやin silico23)で網 羅 的 に 標 的 遺 伝 子 お よ び そ の 変 異 頻 度 が 検 索 さ れ て い る ． た だ ， 単 純 繰 り 返 し 配 列 は も と も と変 異 が お き や す い 配 列 で あ る 上 ， 更 にDNA MMR異 常 が あ る と ， 変 異 の 頻 度 が 高 く な る ． つ ま り ， こ れ ま で 報 告 さ れ て き た い わ ゆ る 標 的 遺 伝 子 の 中 に は 癌 化 や 進 展 に 必 要 でpositiveに 選 択 さ れ た 変 異 で は な い も の も 多 数 あ る と 考 え ら れ る2)19)．つ ま り ， 個 々 の 遺 伝 子 に 関 し て 発 癌 や 進 展 に 意 義 の あ る 遺 伝 子 変 異 で あ る の か ど う か の デ ー タ の 裏 付 け が 重 要 で あ る と い え る ．次 項 で ，BAX遺 伝 子 変 異 に つ
い て 詳 し く述 べ る こ と と す る ． 2．BAX遺 伝 子 変 異 Rampinoら24)は ，MSI陽 性 大 腸 癌 に お い て ，P 53遺 伝 子 の 変 異 の 頻 度 が 低 い こ と か ら ，p53遺 伝 子 に よ り転 写 が 促 進 さ れ ア ポ トー シ ス を 誘 導 す る BAX遺 伝 子 の(G)8配 列 に 注 目 し ， 変 異 の 有 無 を 検 討 し た と こ ろ ，MSI陽 性 大 腸 癌 の 半 数 以 上 に フ レ ー ム シ フ ト変 異 を 検 出 し た(Figure 3)． 同 様 に p53遺 伝 子 変 異 の 頻 度 の 低 い こ と が 明 ら か に な っ て い るMSI陽 性 胃 癌 に お い て もBAX遺 伝 子 の フ レ ー ム シ フ ト変 異 が 高 率 で 検 出 さ れ た3)25)．両 ア レ ル の フ レ ー ム シ フ ト変 異 陽 性 例 や フ レ ー ム シ フ ト変 異 と も う 一 方 の ア レ ル に ミ ス セ ン ス 変 異 な ど を 有 す る 胃 癌 も 報 告 さ れ25)，MSI陽 性 胃 癌 で BAX遺 伝 子 変 異 を 有 す る 症 例 の 予 後 が 不 良 で あ る こ と も 明 ら か に さ れ て い る26)．さ ら に ， ヌ ー ド マ ウ ス な ど を 用 い た 実 験 か ら もBAX遺 伝 子 変 異 が ，MSI発 癌 ・進 展 の 中 心 的 役 割 を 果 た し て い る こ と が 示 唆 さ れ る26)27)．BAX遺 伝 子 の(G)8配 列 の 不 安 定 性 に よ り ，MSI陽 性 癌 細 胞 が ，NSAID に 対 し て 容 易 に 抵 抗 性 を 獲 得 す る こ と も報 告 さ れ て お り興 味 深 い28)．最 近 ，BAX遺 伝 子 変 異 を 有 す るMSI陽 性 癌 細 胞 がdeath receptorを 介 し た ア ポ トー シ ス に も 抵 抗 性 を 示 す こ と ， さ ら に ， 抗 癌 剤 処 理 に よ り感 受 性 を 回 復 さ せ る こ と が で き る と 報 告 さ れ ， 注 目 さ れ て い る29)． Figure4． 散 発 性MSI陽 性 胃 癌 に お け る フ レ ー ム シ フ ト 変 異 の 頻 度 ．こ れ ま で に 報 告 さ れ た 頻 度 の 平 均 値19)あ る い は 我 々 の 研 究 デ ー タ を 参 考 に 作 成 した ．
3. mutator mutates other mutator model
Malkhosyanら30)は ， DNA MMR遺 伝 子 自 身 (hMSH3お よ びhMSH6)のcoding領 域 に 存 在 す る(A)8，(C)8の 繰 り返 し 配 列 に お け る フ レ ー ム シ フ ト変 異 がMSI陽 性 胃 癌 で 高 頻 度 に み ら れ る こ と を 明 ら か に し た ． ま た こ れ よ り，1つ のDNA MMR遺 伝 子 の 不 活 化(多 く はhMLH1遺 伝 子 の メ チ ル 化)に 起 因 し たMMR異 常 が ， 他 の 単 純 繰 り返 し 配 列 を 有 す るDNA MMR遺 伝 子(hMSH3 やhMSH6遺 伝 子 な ど)の 変 異 を 誘 導 し ， MMR 異 常 が さ ら に 加 速 ， 増 幅 す る モ デ ル(mutator mu tates other mutator model)を 提 唱 し た30)∼32)．機 能 解 析 に 関 し て も ，hMSH6遺 伝 子 の フ レ ー ム シ フ ト変 異 が ，MSI陽 性 癌 細 胞 株 に お け る 遺 伝 子 変 異 の 頻 度 や 変 異 様 式 に 影 響 を 与 え る こ と が 報 告 さ れ て い る33)． 4． β2マ イ ク ロ グ ロ ブ リ ン 遺 伝 子 変 異 以 上 述 べ て きた よ う に ，MSI陽 性 胃癌 に お い て は ， さ ま ざ ま な遺 伝 子 の フ レー ム シ フ ト変 異 に よ り変 異 蛋 白が 産 生 され る(Figure 3，4)． これ らの 変 異 蛋 白 は ， 免 疫 原性 が 強 く， 宿 主 免 疫 系 に よ り 非 自己 と判 断 さ れ る た め ， 強 い 免 疫 反 応 を誘 導 す る と考 え られ る． 実 際 ，MSI陽 性 胃癌 で は ， 高 度 な リ ンパ 球 浸 潤 が 認 め られ る こ とが 報 告 さ れ て お り， 比 較 的 良 好 な 予 後 と の 関 連 が 示 唆 さ れ て い る3)7)抗 原 提 示 に必 要 な β2マ イ ク ロ グ ロ ブ リ ン 遺 伝 子 内 に もい くつ か の 単 純 繰 り返 し配 列 が あ り，MSI陽 性 胃癌53例 中21例(40%)に お い て β2マ イ ク ロ グ ロ ブ リ ン遺 伝 子 変 異 が 検 出 され ，さ ら に変 異 を有 す る症 例 の予 後 が 極 め て不 良 で あ る こ とが 報 告 され て い る34)．つ ま り，MSI陽 性 胃癌 に お け る腫 瘍 免 疫 か らの エ ス ケ ー プ機 構 の ひ とつ と して ，β2マ イ ク ロ グ ロ ブ リ ン遺 伝 子 の 変 異 が 重 要 な役 割 を担 っ て い る こ とが 示 唆 され る ． お わ りに 胃癌 とMSIに つ い て ，散 発 性MSI陽 性 胃癌 の 臨 床 病 理 学 的 特 徴 お よび 遺 伝 子 異 常 を 中心 に概 説 した ． これ ら の研 究 成 果 は， 分 子 生 物 学 的手 法 を
応 用 した癌 の 診 断 ， 治療 ， 予 防 に役 立 て られつ つ あ り， 今 後 ， 胃癌 臨床 の 場 にお い て さ ら に有 用 性 が 増 す こ と を願 っ て や まな い ．
文 献
1) Yamamoto H, Imai K, Perucho M : Gastrointesti nal cancer of the microsatellite mutator pheno type pathway. J Gastroenterol 2002;37 : 153-163 2) Perucho M. Correspondence re : Boland CR, et al :
A National Cancer Institute workshop on micro sarellite instability for cancer detection and famil ial predisposition : development of international
criteria for the determination of microsatellite in stability in colorectal cancer. Cancer Res 1998 ;
58: 5248-5257 Cancer Res 1999; 59: 249-253 3) Yamamoto H, Perez-Piteira J, Yoshida T, et al :
Gastric cancers of the microsatellite mutator phe notype display characteristic genetic and clinical
features. Gastroenterology 1999; 116: 1348-1357 4) Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, et al : Na tional Cancer Institute workshop on microsatel lite instability for cancer detection and familial predisposition : development of international cri teria for the determination of microsatellite insta bility in colorectal cancer. Cancer Res 1998 ; 58:
5248-5257
5) Yamamoto H, Itoh F, Fukushima H, et al : Fre quent Bax frameshift mutations in gastric cancer
with high but not low microsatellite instability. J
Exp Clin Cancer Res 1999; 18: 103-106
6) Halford S, Sasieni P, Rowan A, et al : Low-level microsatellite instability occurs in most colorectal
cancers and is a nonrandomly distributed quanti tative trait. Cancer Res 2002; 62: 53-57 7) dos Santos NR, Seruca R, Constancia M : Micro
satellite instability at multiple loci in gastric carci noma : clinicopathologic implications and progno sis. Gastroenterology 1996; 110: 38-44
8) Caldas C, Carneiro F, Lynch HT, et al : Familial gastric cancer : overview and guidelines for man agement. J Med Genet 1999; 36: 873-880 9) Watson P, Lynch HT : Extracolomic cancer in he
reditary nonpolyposis colorectal cancer. Cancer 1993;71:677-685
10) Kusano M, Kakiuchi H, Mihara M, et al : Absence
of microsatellite instability and germline muta tions of E-cadherin, APC and p53 genes in Japa nese familial gastric cancer. Tumour Biol 2001;
22: 262-268
11) Shinmura K, Kohno T, Takahashi M, et al : Famil ial gastric cancer : clinicopathological characteris tics, RER phenotype and germline p53 and E
-cadherin mutations. Carcinogenesis 1999 ; 20:
1127-1131
12) Yamashita K, Arimura Y, Kurokawa S, et al : Mi crosatellite instability in patients with multiple
primary cancers of the gastrointestinal tract. Gut
2000;46:790-794
13) Fink D, Aebi S, Howell SB : The role of DNA mis match repair in drug resistance. Clin Cancer Res
1998;4:1-6
14) Kane MF, Loda M, Gaida GM, et al : Methylation
of the hMLH 1 promoter correlates with lack of expression of hMLH 1 in sporadic colon tumors
and mismatch repairdefective human tumor cell
lines. Cancer Res 1997; 57: 808-811
15) Leung SY, Yuen ST, Chung LP, et al : hMLH1 promoter methylation and lack of hMLHI expres sion in sporadic gastric carcinomas with high
-frequency microsatellite instability. Cancer Res
1999; 59:159-164
16) Toyota M, Ahuja N, Suzuki H, et al : Aberrant methylation in gastric cancer associated with the
CpG island methylator phenotype. Cancer Res
1999;59:5438-5442
17) Yanagisawa Y, Akiyama Y, lida S, et al : Methyla tion of the hMLH 1 promoter in familial gastric
cancer with microsatellite instability. Int J Cancer
2000; 85: 50-53
18) Yamamoto H, Itoh F, Fukushima H, et al : Over expression of COX-2 protein is less frequent in
gastric cancers with microsatellite instability. Int J Cancer 1999; 84: 400-403
19) Duval A, Hamelin R : Mutations at coding repeat sequences in mismatch repair-deficient human
cancers : toward a new concept of target genes
for instability. Cancer Res 2002; 62: 2447-2454 20) Yamamoto H, Gil J, Schwartz S Jr, et al : Frame
shift mutations in Fas, Apaf-1, and Bcl-10 in gas trointestinal cancer of the microsatellite mutator
phenotype. Cell Death Differ 2000; 7 : 238-239
21) Myeroff LL, Parsons R, Kim SJ, et al : A trans forming growth factor beta receptor type II gene
mutation common in colon and gastric but rare in
endometrial cancers with microsatellite instabil ity. Cancer Res 1995;55:5545-5547
22) Schwartz S Jr, Yamamoto H, Navarro M, et al : Target genes for the microsatellite mutator phe notype in human cancer : frequent caspase 5
frameshift mutations. Cancer Res 1999;59:2995
-3002
23) Park J, Betel D, Gryfe R, et al : Mutation profiling of mismatch repair-deficient colorectal cancers
using an in silico genome scan to identify coding
microsatellites. Cancer Res 2002;62:1284-1288 24) Rampino N, Yamamoto H, Ionov Y, et al : Somatic
framesfhift mutations in the BAX gene in colon
cancers of the microsatellite mutator phenotype.
Science 1997; 275: 967-969
25) Yamamoto H, Sawai H, Perucho M : Somatic frameshift mutations in gastrointestinal cancer of
the microsatellite mutator phenotype. Cancer Res
1997;57:4420-4426
26) Ionov Y, Yamamoto H, Krajewski S, et al : Muta tional inactivation of the proapoptotic gene BAX
confers selective advantage during tumor clonal
evolution. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97: 10872-10877
27) Gil J, Yamamoto H, Zapata JM, et al : Impairment
of the pro-apoptotic activity of Bax by missens mutations found in gastrointestinal cancers. Can cer Res 1999;59:2034-3037
28) Zhang L, Yu J, Park BH, et al : Role of BAX in the
apoptotic response to anticancer agents. Science 2000;290:989-992
29) LeBlanc H, Lawrence D, Varfolomeev E, et al : Tumor-cell resistance to death receptor-induced
apoptosis through mutational inactivation of the proapoptotic Bcl-2 homolog Bax. Nat Med 2002;
8:274-291
30) Malkhosyan S, Rampino N, Yamamoto H, et al : Frameshift mutator mutations. Nature 1996;382:
499-500
31) Perucho M : Microsatellite instability : the muta tor that mutates the other mutator. Nat Med
1996;2:630-631
32) Ohmiya N, Matsumoto S, Yamamoto H, et al : Germline and somatic mutations in hMSH6 and
hMSH3 in gastrointestinal cancers of the micro satellite mutator phenotype. Gene 2001 ; 272:
301-303
33) Baranovskaya S, Soto JL, Perucho M, et al : Func tional significance of concomitant inactivation of
hMLH1 and hMSH6 in tumor cells of the micro satellite mutator phenotype. Proc Natl Acad Sci
USA 2001 ; 98: 15107-15112
34) Yamamoto H, Yamashita K, Perucho M : Somatic mutation of the (32-microglobulin gene associates
with unfavorable prognosis in gastrointestinal
cancer of the microsatellite mutator phenotype. Gastroenterology 2001;120:1565-1567
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