未破裂脳動脈瘤の破裂リスク
本邦における破裂脳動脈瘤によるくも膜下出血の発 症率は人口 10 万人あたり 15∼20 人/年で，欧米に比 べて高いことが知られている．一方，脳ドックなどの 普及や高齢化に伴い，無症候または頭痛・めまいなど の軽微な症候により発見される未破裂脳動脈瘤も増加 している．一般に大きな脳動脈瘤の破裂リスクは高い とされているが，破裂脳動脈瘤の多くが 10 mm 以下 の小さな動脈瘤であることも知られている．脳動脈瘤 破裂によるくも膜下出血の予後は依然重篤であるこ と，脳動脈瘤に対する外科的介入には危険性を伴うこ とを考えると，発見された未破裂脳動脈瘤がどのよう な経過を辿るか，どのような脳動脈瘤が増大破裂しや すいのかの予測は，適切な治療介入の視点からも重要 である（Fig. 1）．脳動脈瘤の破裂リスク評価につき自 然歴，画像診断から概説する．1．自然歴からの評価
本邦独自のデータの必要性から日本脳神経外科学会 の事業として行われた未破裂脳動脈瘤悉皆調査（UCAS Japan）によると，脳ドックなどで発見される 20 歳以 上で 3 mm 以上の未破裂脳動脈瘤 6697 個（91％が無症 候 性 で， 平 均 サ イ ズ 5.7 mm±3.6 mm， 平 均 年 齢 は 62.5±10.3歳）の年間破裂率は 0.95％であった1）．破裂 危険因子としては，動脈瘤の大きさ，動脈瘤の部位と 形が重要で，大きさが大きくなるほど破裂率が上昇 し，中大脳動脈瘤を対照とすると，内頸動脈-後交通 動脈分岐部動脈瘤および前交通動脈瘤の破裂率はそれ ぞれ 1.90 倍，2.02 倍であり，不整な突出（bleb または daughter sac）を有する動脈瘤の破裂率は有しないもの に比べて 1.63 倍であった．全国 12 国立病院とナショ ナルセンターを中心に行われた前向き研究である Small Unruptured Aneurysm Verification Study（SUAVe Study）では，5 mm 未満の 448 動脈瘤（374 症例）が平均 42.5カ 月（6 カ 月∼7 年，1306.2 人・ 年，1553.5 動 脈 瘤・年）経過観察され，年間破裂率は単発瘤症例で 0.34％・年，多発瘤症例で 0.95％・年，全体で 0.54％・ 年で，破裂にかかわる独立危険因子は，年齢 50 歳未 満，動脈瘤径 4 mm 以上，高血圧，動脈瘤の多発性で あった2）．その他の前向き研究として，慈恵医科大学脳動脈瘤増大破裂のリスク評価
野崎 和彦
要 旨 脳動脈瘤の発生，増大，破裂機構を解明する研究において脳動脈瘤壁における炎症，とくにマクロファージ の関与の重要性が報告され，炎症プロセスをターゲットとした治療法の開発が進められている．また，本邦の 大規模コホート研究を含め脳動脈瘤の破裂に関与する因子解析が進められ，人種差，高血圧，年齢，脳動脈瘤 の大きさ，くも膜下出血既往，脳動脈瘤の部位の各因子に重み付けを加えた破裂予測スコアが発表されてい る．最近の画像診断の進歩に伴い，脳動脈瘤壁の画像を用いて破裂のリスクを評価する研究，さらに，薬剤投 与により脳動脈瘤増大，破裂を予防する臨床研究も進められており，今後，脳動脈瘤における増大破裂リスク 予測の精度の向上が期待される． （脳循環代謝 30：35∼39，2018） キーワード : 脳動脈瘤，リスク評価，炎症，血管壁画像化，薬物治療 滋賀医科大学医学部脳神経外科 〒 520-2192 滋賀県大津市瀬田月輪町 TEL: 077-548-2257 FAX: 077-548-2531 E-mail: [email protected] doi: 10.16977/cbfm.30.1_35で 2003∼2006 年の 4 年間で集積された 419 例，529 動 脈瘤の平均約 900 日の追跡では，19 動脈瘤が破裂し年 間出血率は 1.4％と計算され，くも膜下出血既往，後 方循環，脳動脈瘤の大きさが破裂予測因子であった3）． その後，世界で行われた未破裂脳動脈瘤破裂率研究 の症例を集積して脳動脈瘤破裂リスクスコア化が試み られた4）．この論文では 6 つの主要な前向きコホート 研究に参加した 8382 名の未破裂脳動脈瘤患者におい て 29166 人・年の経過中に 230 例で破裂が見られ年間 出血率は 1.4％で，破裂の予測因子として認められ た，人種差（population），高血圧（hypertension），年齢 （age），脳動脈瘤の大きさ（size of aneurysm），くも膜下 出血既往（earlier SAH from another aneurysm），脳動脈 瘤 の 部 位（site of aneurysm）の 重 み 付 け を し て， PHASES risk scoreとして報告された．引用された 6 つ のコホート研究のうち 3 つは前述した日本からの 3 つ の臨床研究データで，このスコアは脳動脈瘤の増大に おいても有用である5）．その他，島根における疫学調 査においては，脳動脈瘤発生の危険因子は，年齢，性 別に関わりなく高血圧が重要で，以下，高脂血症，心 臓病，喫煙歴が続き，糖尿病や飲酒歴は関与していな かった6）．また，脳動脈瘤破裂の危険因子として，高 血圧，飲酒歴は関与しないが，60 歳以上の男性では喫 煙歴が関与し，高脂血症は，5 mm 以下の小さな脳動 脈瘤の破裂を下げる因子，糖尿病，心臓病は 60 歳以 上の女性の破裂率を下げる因子であった．
2．質的画像からの評価
頸部頸動脈や頭蓋内動脈における動脈硬化病変のリ スク評価は主として狭窄度により行われてきたが，最 近の MR や PET を含めた画像診断の進歩により，血 管壁の質的特徴や関与する成分や分子を可視化してプ ラーク診断することが可能となってきており，頭蓋内 動脈においてもプラーク診断が行われている7~9）．脳動 脈瘤の特徴的病理所見として，内弾性板の消失，中膜 平滑筋細胞消失とともに，動脈瘤の外膜におけるマク ロファージなどの炎症細胞の浸潤，外膜から中膜にお ける補体や免疫グロブリンの沈着などの炎症反応が注 目されている．ヒトにおける破裂脳動脈瘤は未破裂瘤 に比べて，内膜障害，中膜平滑筋障害，コラーゲン線 維の断裂，炎症細胞浸潤が顕著であり10），炎症を介し た動脈瘤壁の変化が動脈瘤の増大，破裂に関与する可 能性がある．近年の画像診断の進歩により，これらの 病理所見を踏まえた脳動脈瘤の破裂リスクの質的評価 を行う研究が進められている． 脳動脈瘤における Gd 造影剤を用いた瘤の不安定性 や破裂リスクの評価に関するいくつかの報告があ る11~14）．3D-T1-weighted fast spin-echo 画像を用いた vessel wall imagingにおいては，未破裂脳動脈瘤では大 きさが大きいものほど造影効果が高く，破裂動脈瘤は 未破裂動脈瘤より造影効果が強いとされている．ま た，多発性脳動脈瘤症例の破裂部位の推定において， Fig. 1．脳動脈瘤リスクと治療介入発症前
発症
病期前半
病期後半
終末期
無症状
症状
機能障害
治療介入
予防的
救命的
リスク
破裂瘤
増大瘤
安定瘤
大きさ，aspect ratio，不整形とともに造影効果が有用
な破裂予測因子であったとしている15）．また，脳動脈
瘤の発生増大に重要な役割をもつマクロファージを可 視化する試みも行われている．2012 年にアメリカにお いて，ultrasmall superparamagnetic particles of iron oxide （USPIO）である超磁性鉄製剤（Ferumoxytol®）を造影剤 として使用したヒト脳動脈瘤の 3T-MR 画像解析から 脳動脈瘤の不安定さを評価する試みが行われ，造影剤 投与 24 時間後の陽性所見が破裂リスクを反映してい たと発表している16, 17）．我々も，未破裂脳動脈瘤患者 を対象に，3T-MR の 2D-gradient-recalled-echo および 3D-T1-first-spin-echo画像において Ferumoxytol®を造影 剤として使用し，投与 24 時間後の画像解析を行い， 病変部へ集積するマクロファージを MR 画像で可視化 する研究（UMIN000016359）を行い，陽性所見は大きさ に関連していることを示した18）． これらの脳動脈壁の質的診断を用いて脳動脈瘤の増 大破裂の危険性を正確に予測することは，治療介入の 必要性の低い症例への過度の治療介入を抑制できるだ けでなく，単に脳動脈瘤の大きさによる判断から増大 破裂のリスク評価に基づいた治療介入への転換となり うる．また，抗炎症剤を用いた新たな脳動脈瘤治療の 画像評価として用いることも可能となる．病態を反映 した新たな造影剤の開発が望まれる．
3．薬物療法の可能性
脳動脈瘤の発生から増大に至る過程には血管壁の慢 性炎症が重要な役割を果たしており，HMG-CoA 還元 酵 素 阻 害 薬（ス タ チ ン 製 剤）， 抗 NF-kB 作 用， 抗 TNF-αなどの抗炎症作用を有する薬剤について脳動脈 瘤モデル動物を用いた研究が行われ，数種類の薬剤に おいてモデル動物誘発脳動脈瘤の増大抑制効果が確認 されている19~27）．しかしスタチン製剤を用いたラット の実験では有効性の評価は分かれており，種類や用量 による効果の違いが推定されている．現在までに臨床 的にスタチン製剤の有用性が示唆されている動脈硬化 や大動脈瘤とは異なり，脂質異常症は脳動脈瘤の危険 因子ではなく，高脂血症がくも膜下出血のリスクを軽 減しているとの疫学データも報告されている．脳動脈 瘤患者の多くが脂質異常症を伴っておらず，非脂質異 常症症例に対してスタチン製剤を投与する場合，安全 性が十分に保障されなければならない． 未破裂脳動脈瘤の破裂（くも膜下出血発症）に HMG-CoA還元酵素阻害薬服用が影響するかどうかを未破裂 者と比較する症例対照研究である SAH-Statin Study （SSS）では，囊状破裂脳動脈瘤の存在が確認された 20 歳以上の成人 117 名と，未破裂囊状脳動脈瘤を有し経 過観察されている 20 歳以上の成人 304 名を比較し， statin製剤使用率はそれぞれ 9.4％，26.0％で，対照群 で有意に高かった28）．現在，アトルバスタチン（10 mg/日）の脳動脈瘤の増大抑制・破裂予防に関する有効 性を検証することを目的とし，最大径 3 mm 以上 5 mm未満の小型未破裂囊状脳動脈瘤に対し，0.5 mm 以 上の動脈瘤増大，明らかな形状の増大性変化（ブレブ の新生など），破裂を主要評価項目として，スタチン による小型脳動脈瘤の増大抑制および破裂予防効果に 関する多施設ランダム化比較試験（SUAVe-PEGASUS） が進行中である．また，抗炎症剤であるアスピリンに つき，ISUIA に登録された患者の follow up データを用 いた解析から，服用者では，脳動脈瘤の破裂率が低い と報告され，アスピリンによる脳動脈瘤の炎症性変化 抑制効果も示唆されており29, 30），小型（3∼7 mm）の未 破裂脳動脈瘤においてアスピリン服用が脳動脈瘤の増 大破裂を減少させることができるかどうかを検証する ために，ARREST（Aneurysm Rupture Reduction and Expansion Stabilization Trial）という臨床研究が進行中で ある．まとめ
脳動脈瘤の発生，増大，破裂の機構の解明とともに 臨床における脳動脈瘤のリスク評価が進められてい る．脳動脈瘤形成の過程の中で，炎症反応が関わって いる可能性があり，今後の研究により，脳動脈瘤増 大，破裂のリスク評価の精度が向上し，増大破裂を予 防する非外科的治療法が確立されることが期待さ れる． 本論文の発表に関して，開示すべき COI はない . 文 献1） UCAS Japan Investigators, Morita A, Kirino T, Hashi K, Aoki N, Fukuhara S, Hashimoto N, Nakayama T, Sakai M, Teramoto A, Tominari S, Yoshimoto T: The natural course of unruptured cerebral aneurysms in a Japanese cohort. N Engl J Med 366: 2474–2482, 2012
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