Key words: HAPA-B, AMK, Comparative study, Respiratory tract infections

1184 感 染 症 学 雑誌 第60巻 第11号

呼 吸 器 感 染 症 に 対 す るHAPA-BとAmikacinの

薬 効 比 較 試 験

杏林大学医学部第1内 科 小 林 宏 行*押 谷 浩 吉 田 雅 彦 北海道大学医学部第2内 科 齋 藤 玲 中 山 一 朗 旭川医科大学第1内 科 小 野 寺 壮 吉 佐 々木 信 博 岩見沢労災病院内科 および協力機関 長 浜 文 雄**平 賀 洋 明 中 林 武 仁 関 根 球 一 郎 下 村 寿 太 郎 (**現 国立札幌病院) 弘前大学医学部第3内 科お よび協力機関 武 部 和 夫 小 坂 志 朗 増 田 光 男 村 上 誠 一 木 村 健 一 柏 村 英 明 賀 佐 桂 子 岩手医科大学第3内 科 および協力機関 田 村 昌士 小 西 一 樹 伊 藤 隆 司 根 本 義 勝 倉 光 宏 五 味 和 俊 いわ き市立総合磐城共立病院呼吸器科 林 泉 国立霞 ケ浦病院内科 勝 正 孝 山 縣 元 佐 藤 実 東京慈恵会医科大学 上 田 泰 東京慈恵会医科大学第2内 科 斎 藤 篤 宮 原 正 国立病院医療センター呼吸器科 可 部 順 三 郎 工 藤 宏 一 郎 佐 野 靖 之 灰 田美 知 子 昭和大学医学部第1内 科 高 橋 昭 三 笠 原 慶 太 川崎市立川崎病院内科 藤 森 一 平 小 林 芳 夫 美 田 誠 二 川崎中央病院内科 三 井 健 司 横浜市立大学医学部第1内 科 大 久 保 隆 男 伊 藤 章 神奈川県立長浜病院呼吸器科 小 田切 繁 樹 鈴 木 周 雄 室 橋 光 宇 信楽園病院内科 関 根 理 薄 田 芳 丸 青 木 信 樹 富山県立中央病院内科 大 山 馨 富山医科薬科大学第1内 科 山 下 直 宏 矢 野 三 郎 名古屋大学医学部第1内 科お よび協力機関 下 方 薫 千 田 嘉 博 鳥 井 義 夫 吉 井 才 司 西 脇 敬 祐 高 納 修 名古屋市立大学医学部第1内 科および協力機関 加 藤 政 仁 加 藤 錠 一 花 木 英 和 武 内 俊 彦 長浜赤十字病院呼吸器科 杉 本 幾 久 雄 滋賀県立成人病センター付属病院呼吸器内科 島 田 一 恵 福 永 隆 文 守 山市民病院 内科 佐 竹 喜 三 雄 公立甲賀病院内科 太 田 光 西 村 敏 夫 京都市立病院呼吸器科 中 島 道 郎 京都桂病院呼吸器科 池 田 貞 雄 大阪府済生会茨木病院内科 難 波 秀 弘 多根病院内科 三 木 文 雄 生 野 善 康 井 上 英 二 葭 山 稔 平 賀 通 村 田 哲 人 近畿大学医学部第4内 科 中 島 重 徳 津 谷 泰 夫 上 西 豊基 川崎医科大学呼吸器内科 副 島 林 造 川 根 博 司 二 木 芳 人 矢 木 晋 角 優 広 島大学医学部第2内 科 山 木 戸 道 郎 上 綱 昭 光 板 阪 雅 和 長 谷 川 健 司 九州大学医学部第1内 科 ・医療技術短期大学部 澤 江 義 郎 岡 田 薫 熊 谷 幸 雄 別 刷請 求 先:(〒181)三 鷹 市 新 川6-20-2 杏 林 大 学 医学 部 第1内 科 小林 宏 行

昭 和61年11月20日 1185 九州大学 医学部胸部疾患研究施設 林 真 一 郎 重 松 信 昭 国立療養所南福岡病院臨床研究部 長 野 準 久 保 千 春 仮 屋 雅 仁 大分医科大学医学部第2内 科 那 須 勝 後 藤 純 後 藤 陽 一 郎 長崎大学医学部第2内 科お よび協力機関 原 耕 平 斉 藤 厚 山 口 恵 三 重 野 芳 輝 河 野 茂 小 江 俊 行 藤 田 紀 代 植 田 保 子 河 野 浩 太 長崎大学熱帯医学研究所内科 松 本 慶 蔵 吉 田 俊 昭 大 石 和 徳 熊本大学 医学部第1内 科 荒 木 淑 郎 安 藤 正 幸 菅 守 隆 熊本市立熊本市民病院内科 および'協力機関 志 摩 清 福 田 安 嗣 徳 永 勝 正 岳 中 耐 夫 樋 口 定 信 藤 瀬 隆 司 田 宮 二 郎 本 里 雄 一 伊 藤 清 隆 伊 津 野 清 徳 国立療養所霧 島病院内科 櫻 美 武 彦 藤 崎 邦 夫 * _執筆者 (昭和61年6月9日 受 付) (昭和61年7月1日 受 理)

Key words: HAPA-B, AMK, Comparative study, Respiratory tract infections

要 旨 新 し い ア ミノ配 糖 体 系 抗 生 剤HAPA-Bの 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す る有 効 性,安 全 性 お よ び 有 用 性 を 検 討 す る 目的 で,Amikacin(以 下AMK)を 対 照 と し て 二 重 盲 検 法 に よ る比 較 試 験 を 実 施 し た. 対 象 疾 患 は 細 菌 性 肺 炎,肺 化 膿 症 な らび に 慢 性 呼 吸 器 感 染 症(慢 性 気 管 支 炎 ・び漫 性 汎 細 気 管 支 炎 の 急 性 増 悪,感 染 を 伴 っ た 気 管 支 拡 張 症 ・肺 気 腫 ・肺 線 維 症 ・気 管 支 喘 息 な ど)と し た. これ らにHAPA-B1回200mg1日2回,AMK1回200mg1日2回 の い ず れ か を 原 則 と して14日 間 筋 注 投 与 した. そ の 結 果 以 下 の 成 績 が 得 られ た. 1. 集 積 症 例 218例 に つ い て 検 討 薬 剤 が 投 与 され た.こ の う ち 小 委 員 会 お よ び コ ン トロ ー ラ ー に よ り開 封 前 に 解 析 対 象 症 例 と して の 適 否 が 検 討 され た.そ の 結 果,臨 床 効 果 解 析 対 象 例 と し て185例(HAPAB98例,AMK 87例),副 作 用 解 析 対 象 例 と して207例(HAPA-B108例,AMK99例),臨 床 検 査 値 解 析 対 象 例 と し て193 例(HAPA-B102例,AMK91例),有 用 性 解 析 対 象 例 と し て182例(HAPA-B96例,AMK86例)が 採 用 され た. 2. 臨 床 効 果 小 委 員 会 判 定 でHAPA-B投 与 群98例 中,著 効1例,有 効65例,や や 有 効9例,無 効23例,有 効 率67.3%, AMK投 与 群87例 中 著 効1例,有 効56例,や や 有 効10例,無 効20例,有 効 率65.5%で あ り,両 薬 剤 投 与 群 間 に 有 意 差 は 認 め られ な か っ た.ま た,肺 炎 群 と慢 性 呼 吸 器 感 染 症 群 で の 層 別,重 症 度 別 の 臨 床 効 果 に お い て も両 薬 剤 投 与 群 問 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た.ま た,主 治 医 判 定 に お い て も両 薬 剤 投 与 群 間 に 有 意 差 は 認 め られ な か った.し か し な が ら慢 性 呼 吸 器 感 染 症 群 に お け る 投 与3日 後 あ る い は7日 後 の 咳 嗽,呼 吸 困 難 喀 痰 量 の 改 善 度 に お い て,HAPA-B投 与 群 はAMK投 与 群 に比 し て 有 意 に 優 れ て い た (P<0.01,0.05). 3. 細 菌 学 的 効 果 起 炎 菌 と し て108株 が 分 離 され た が,そ の 内 訳 は グ ラ ム 陽 性 菌27株,グ ラ ム 陰 性 菌81株 とグ ラ ム陰 性 菌 が 多 くを 占 め,菌 種 も多 彩 で あ っ た.そ の 消 失 率 はHAPAB投 与 群66株 中 消 失40株,60.6%,AMK投

1186 感 染 症 学雑 誌 第60巻 第11号

与 群42株 中 消 失25株,59.5%で あ り,両 薬 剤 投 与 群 間 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た.さ ら に,グ ラ ム 陽 性 菌,陰 性 菌 別 あ る い は 菌 種 別 に 層 別 した 場 合 に お い て も両 薬 剤 投 与 群 間 に 有 意 差 は 認 め られ な か っ た.

4. 副 作 用 お よ び 臨 床 検 査 値 異 常

副 作 用 はHAPA-B投 与 群108例 中3例,2.8%,AMK投 与 群99例 中6例,6.1%に み られ た.HAPA-B投 与 群 で は3例 と も発 疹,発 熱,掻 痒 感 な ど ア レ ル ギ ー 症 状 を 主 体 と した 例 で あ り,AMK投 与 群 は 発 疹,掻 痒 感 の ほ か に 注 射 部 位 の 疼 痛1例,注 射 部 位 の 発 赤 ・疼 痛1例,め ま い1例 が み られ た.両 薬 剤 投 与 群 間 に お け る発 現 頻 度 に有 意 差 は 認 め られ な か った.両 薬 剤 投 与 群 を 通 じ て 重 篤 な 症 状 を呈 し た 例, 後 遺 的 症 状 を 呈 した 例 は み られ な か っ た. 臨 床 検 査 値 異 常 は,HAPA-B投 与 群102例 中20例,19.6%,AMK投 与 群91例 中27例,29.7%に み られ た.主 た る も の は,好 酸 球 増 多,ト ラ ン ス ア ミナ ー ゼ 上 昇 な ど で あ っ た.両 薬 剤 投 与 群 間 に お い て 発 現 頻 度 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た.ま た,BUN上 昇3例,BUN上 昇 お よ び ク レ ア チ ニ ン上 昇1例 が み ら れ た が,こ れ らは い ず れ もAMK投 与 群 に お い て 発 現 し,HAPA-B投 与 群 で は み られ な か った.全 て の 臨 床 検 査 値 異 常 は 重 篤 な例 で は な く,後 遺 的 な経 過 を 示 した 例 は み ら れ な か っ た. 5. 有 用 性 有 用 性 に お い て 有 用 以 上 と判 定 さ れ た 症 例 は,小 委 員 会 判 定 でHAPAB投 与 群96例 中63例,65.6%, AMK投 与 群86例 中54例,62.8%で あ っ た.ま た 主 治 医 判 定 に お い て はHAPA-B投 与 群92例 中60例, 65.2%,AMK投 与 群 で84例 中46例,54.8%で あ った.両 薬 剤 投 与 群 間 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た. 6.以 上 の 成 績 よ り,HAPA-B1回200mg1日2回 投 与 は,AMK1回200mg1日2回 投 与 に 比 し, 肺 炎,慢 性 呼 吸 器 感 染 症 な ど に 対 し,少 な く と も同 程 度 の 臨 床 効 果 が 得 られ た も の とい え よ う.ま た, HAPA-B投 与 群 に お い て は,腎 お よ び聴 器 に 対 す る 副 作 用 お よび 臨 床 検 査 値 異 常 が み られ な か った こ と か ら,よ り安 全 性 が 示 唆 され,か か る感 染 症 に対 し て も 臨 床 的 に 有 用 性 が 期 待 さ れ る 新 しい ア ミ ノ配 糖 体 系 抗 生 剤 と考 え られ た. 緒 言 HAPA-Bは,米 国Schering社 に よ っ て 創 製 さ れ,東 洋 醸 造(株)と エ ッ セ ク ス 日本(株)で 共 同 開 発 さ れ た ア ミ ノ 配 糖 体 系 抗 生 剤(以 下AGs) で あ る.本 剤 の 化 学 構 造 式 は,Fig.1に 示 す と お り で,GentamicinBの1位 のNH2基 にhydroxy-aminopropionyl基 を 導 入 す る こ と に よ り得 ら れ る. 本 剤 に つ い て は,す で に 多 く の 基 礎 的 研 究 を は じ め,臨 床 的 研 究 が 行 わ れ て お り,そ れ ら の 成 績 に つ い て は,第31回 日 本 化 学 療 法 学 会 東 日 本 支 部 総 会(1984年,横 浜)の 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム に お い て 詳 細 が 発 表 さ れ て い る1). 抗 菌 力 の 面 で は,グ ラ ム 陽 性 菌 お よ び グ ラ ム 陰 性 菌 に 対 し 幅 広 い 抗 菌 作 用 を 示 し,か つ 殺 菌 的 で あ る. AGs不 活 化 酵 素 の 中 のAAC(6')-4に よ り不 活 化 さ れ る が,AAC(6')-1,3,APH(3'),AAD(2") な ど に よ り不 活 化 は 受 け な い.ま た,新 た に 発 見 さ れ たAMKの6'位 のNH2基 を 修 飾 す る ア セ チ

Fig. 1 Chemical structure of HAPA-B

ル 転 移 酵 素 に 対 して も安 定 で あ る2).こ の こ と か ら,同 系 薬 剤 の中 で は 耐 性 菌 が最 も少 な い 部 類 の 薬 剤 と考 え られ る3). 本 剤 は,筋 肉 内 投 与 後,速 や か に 吸収,分 布 し, 代 謝 を 受 け る こ とな く大 半 が 尿 中 に排 泄 され る. 腎 毒 性,聴 器 毒 性 は,GMは も ち ろ んAMKよ りも さ らに 弱 い.ま た 神 経 一 筋 伝 達 抑 制 作 用 も同 系 薬 剤 の 中 で最 も弱 い部 類 に 属 す る.そ の他 の 毒 性 試 験,一 般 薬 理 作 用 試 験 な どか らは,特 に他 の AGsと 異 な る所 見 は認 め られ て い な い.

昭和61年11月20日 1187 内科 領 域 に お け る臨 床 的 検 討 に お い て は,呼 吸 器 感 染 症208例 中130例 が 有 効 以 上 で,62.5%の 有 効 率 が得 られ て い る.疾 患 別 で は,肺 炎 で75.5%, 慢 性 気 管 支 炎 で54.8%,気 管 支 拡 張 症 で50.0%の 有 効 率 を 示 した. 副作 用 は,745例 中7例(0.9%)に 認 め られ た. そ の 内 容 は,皮 疹 ・発 疹3例,足 先 端 の し びれ1 例,下 肢 脱 力 感 ・耳 鳴 増 強1例,食 欲 不 振1例, 下 痢1例 で あ っ た. また 臨 床 検 査 値 異 常 は59例 に 認 め られ,そ の 内 容 は 腎 機 能 異 常,肝 機 能 異 常,血 液 異 常 な どで, 重 篤 な もの はみ られ な か った. 以上 の 成 績 を背 景 に,わ れ わ れ は さ らに 本 剤 の 呼 吸 器 感 染 症 に対 す る有 用 性 を詳 細 か つ 客 観 的 に 評 価 す る 目的 で,全 国40施 設(Table1)の 共 同 研 究 に よ り,1985年3月 か ら1986年2月 に わ た り AMKを 対 照 薬 剤 と した 二 重 盲 検 比 較 試 験 を実 施 した の で,そ の成 績 に つ い て報 告 す る.

Table 1 Collaborating clinics The First Department of Internal Medicine, Kyorin University, School of Medicine The Second Department of Internal Medicine, School of Medicine, Hokkaido University The First Department of Internal Medicine, Asahikawa Medical College

Department of Internal Medicine, Iwamizawa Rohsai Hospital The 3rd Internal Medicine, Hirosaki University, School of Medicine

The Third Department of Internal Medicine, School of Medicine, Iwate Medical University Respiratory Division, Iwaki Kyoritsu General Hospital

Department of Internal Medicine, Kasumigaura National Hospital

The Second Department of Internal Medicine, The Jikei University School of Medicine Department of Chest Medicine, National Medical Center Hospital

The First Department of Internal Medicine, School of Medicine, Showa University Department of Internal Medicine, Kawasaki Municipal Hospital

Department of Internal Medicine, Kawasaki Chuo Hospital

First Department of Internal Medicine, Yokohama City University, School of Medicine Department of the Chest, Kanagawa Prefectural Nagahama Hospital

Department of Internal Medicine, Shinrakuen Hospital

Department of Internal Medicine, Toyama Prefectural Central Hospital

The First Department of Internal Medicine, Toyama Medical and Pharmaceutical University The First Department of Internal Medicine, Nagoya University, School of Medicine The First Department of Internal Medicine, Nagoya City University, School of Medicine Respiratory Division, Nagahama Red Cross Hospital

Division of Respiratory Medicine, Shiga Medical Center for Adult Disease Department of Internal Medicine, Moriyama City Hospital

Department of Internal Medicine, Public Koga Hospital Department of Respiratory Disease, Kyoto City Hospital Respiratory Division, Kyoto Katsura Hospital

Department of Internal Medicine, Saiseikai Ibaraki Hospital Department of Internal Medicine, Tane General Hospital

The Fourth Department of Internal Medicine, Kinki University, School of Medicine Division of Respiratory Diseases Department of Medicine, Kawasaki Medical School The Second Department of Internal Medicine, Hiroshima University, School of Medicine

The First Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, and School of Health Sciences, Kyushu University Research Institute for Diseases of the Chest, Faculty of Medicine, Kyushu University

Clinical Research Division, The National Minami Fukuoka Chest Hospital The Second Department of Internal Medicine, Medical College of Oita

The Second Department of Internal Medicine, Nagasaki University School of Medicine Department of Internal Medicine, Institute for Tropical Medicine, Nagasaki University The First Department of Internal Medicine, Kumamoto University, School of Medicine Department of Internal Medicine, Kumamoto Municipal Hospital

1188 感 染 症学 雑 誌 第60巻 第11号 I. 試 験 方 法 1. 対 象 疾 患 な ら び に対 象 症 例 細 菌 性肺 炎 お よ び肺 化 膿 症 な らび に 慢 性 呼 吸 器 感 染 症(慢 性 気 管 支 炎 ・び漫 性 汎 細 気 管 支 炎 の 急 性 増 悪,感 染 を 伴 った 気 管 支 拡 張 症 ・肺 気 腫 ・肺 線 維 症 ・気 管 支 喘 息 な ど)を 対 象 疾 患 と した.た だ し,マ イ コ プ ラズ マ肺 炎 あ る い は 原 発 性 非 定 型 肺 炎 の混 入 は や む を得 な い も の と した. 対 象 症 例 は 原 則 と して20歳 以上80歳 未 満 の 入 院 患 者 で,性 別 は不 問 と し,膿 性 痰 の 喀 出,発 熱, 胸 部 レ線 異 常 所 見,核 の 左 方 移 動 を 伴 う白血 球 増 多 あ る い はCRP陽 性 な ど,明 らか に感 染 症 状 が 存 在 す る と考 え られ る症 例 とし た. また,下 記 の いず れ か に 該 当す る症 例 は,あ ら か じめ対 象 よ り除 外 す る こ と と した . (1) 初 診 時極 め て 重 篤 で 予 後 不 良 と思 わ れ る症 例. (2) 薬 効 評 価 に影 響 が あ る と考 え ら れ る基 礎 疾 患,合 併 症 等 を 有 す る症 例. (3) 本 試 験 開 始 前 の 抗 菌 剤 投 与 に よ り,既 に症 状 の 改 善 しつ つ あ る症 例,経 過 不 明 の 症 例 お よ び 本 試 験 開 始 直 前 にHAPA-Bま た はAMKが 投 与 さ れ た 症 例.

(4) Streptomycin, Kanamycin _{, Gentamicin,} Fradiomycin等 の ア ミノ 配 糖 体 系 抗 生 剤 お よ び Bacitracinに 対 し過 敏 症 の 既 往 の あ る症 例. (5) 本 人 ま た は そ の 血 族 にStreptomycin難 聴 また は そ の他 の難 聴 の あ る症 例. (6) 腎 あ るい は肝 機 能 障 害 を有 す る症 例. (7) 妊 婦 ま た は 妊 娠 し て い る可 能 性 の あ る 症 例 お よ び授 乳 中 の 症例. (8) そ の 他 主 治 医 が不 適 当 と判 断 した 症 例. な お,試 験 の実 施 に 当 り,患 者 に は,あ らか じ め 同 意 を 得 る こ と と した. 2. 検 討 薬 剤 お よ び投 与 方 法 検 討 薬 剤 お よ び1日 投 与 量 は 以 下 の とお り と し た. 試 験 薬 剤: HAPA-B200mg/ampoule 対 照 薬 剤: AMK200mg/ampoule AMKを 対 照 薬 と して 選 ん だ 理 由 は,本 試 験 計 画 時 の 市 販 ア ミノ配 糖 体 系 抗 生 剤 の うち,本 剤 と 化 学 構 造 が 最 も類 似 し,臨 床 分 離 菌 に 対 す る抗 菌 スペ ク トル が 本 剤 と類 似 し て い る こ と,血 中 濃 度 お よ び尿 中 排 泄 率 が ほ ぼ 同 等 で あ る こ と,ま た 呼 吸 器 感 染 症 に 幅 広 く使 用 され,そ の 有 効 性 お よ び 安 全 性 の 両 面 よ り,優 れ た 有 用 性 の あ る薬 剤 との 評 価 を得 て い る もの と判 断 した た め で あ る. 両 薬 剤 は,「HA注 」と表 示 し識 別 が 不 能 な 状 態 に し,1症 例 分 と し て 投 薬 用28ampoule(14日 分),予 備2ampoule計30ampouleを1箱 に収 め, 4症 例 分 を1組 と して コ ン トロ ー ラ ー が無 作 為 に 割 付 け た.割 付 け られ た 薬 剤 に は,一 連 の薬 剤 番 号 を 付 す こ と と した. 投 与 方 法 は,い ず れ も1回1ampoule(200mg) を,1日2回 朝 夕(原 則 とし て12時 間 毎)筋 肉内 に 注 射 した. 各 施 設 で の 患 者 へ の 投 与 は受 診 順 に薬 剤 番 号 順 に 行 う もの と し,同 一 番 号 の薬 剤 は 同 一患 者 の み に 投 与 す る こ と と した. な お,割 付 時 に コ ン トロ ー ラ ーが 無 作 為 に 抽 出 した 両 薬 剤 は,星 薬 科 大 学 薬 剤 学 教 室 永 井 恒 司 教 授 に 力 価 検 定 を 依 頼 し,両 薬 剤 は 規 格 に合 致 して い る こ とが確 認 され た. 3. 投 与 期 間 投 与 期 間 は 原 則 と して14日 間 連 続 投 与 と した. た だ し,下 記 の場 合 は 投 与 を 中 止 す る こ と と し た. (1) 治 癒 の た め投 与 継 続 不 要 と判 断 され た 場 合. (2) 無 効 と判 定 した 場 合 〔無 効 の判 定 は,投 与 開 始 後 最 低72時 間 経 過(薬 剤 を3日 分 以 上 投 薬)後 に 行 うも の と した 〕. (3) 重 篤 な 異 常 反 応,副 作 用 が 発 現 した場 合. (4) そ の 他,主 治 医 が 中 止 の 必 要 を 認 め た 場 合. これ らの場 合,投 与 中 止 時 点 で所 定 の 観 察,検 査 を 行 い,中 止 理 由 お よび 所 見 を調 査 表 に記 載 す る こ と と した. 4. 併 用 薬 剤 検 討 薬 剤 投 与 期 間 中 は,他 の抗 菌性 薬 剤,副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ドの 併 用 は 禁 止 し た.た だ し,

Streptomycin, Kanamycin, Capreomycin, Viomycin, Enviomycin, Lividomycin, Rifampicinお よ びCycloserine以 外 の 抗 結 核 剤

昭 和61年11月20日 1189 皮 質 ス テ ロイ ドに つ い て は,本 試 験 開 始10日 以 前 よ り投 与 され て お り,試 験 開 始 前10日 以 上 に亘 っ て 副 腎皮 質 ス テ ロ イ ド投 与 に 伴 う と考 え られ る症 状 の変 化 が 認 め られ ず,且 つ,本 試 験 終 了 まで 同 量 以 下 の 副 腎 皮 質 ス テ ロイ ドが 継 続 して投 与 され た 場 合 は さ しつ か え な い も の と した.非 ス テ ロイ ド性 消 炎 剤,消 炎 酵 素 剤,γ-グ ロ ブ リン製 剤,抗 癌 剤,解 熱 剤 は,原 則 と して 禁 止 す る こ と と した が,や む を 得 ず 使 用 した 場 合 に は,調 査 表 に 記 載 す る こ と と した.ま た,ア ミノ配 糖 体 系 抗 生 剤 に は 一 般 に 他 剤 との併 用 に よ り下 記 の よ うな 障 害 が あ るた め,こ の よ うな 薬 剤 との 併 用 は避 け る こ と と した. (1) 血 液 代 用 剤(デ キ ス トラ ン,ア ル ギ ン酸 ナ ト リウ ム)と の 併 用 に よ る腎 毒 性 の 増 強. (2) 利 尿 剤(エ タ ク リン酸,フ ロセ ミ ド,ブ メ タ ニ ド)と の 併 用 に よ る腎 毒 性 お よ び聴 器 毒 性 の 増 強. (3) 麻 酔 剤,筋 弛 緩 剤 と の併 用 に よ る神 経 一 筋遮 断 作 用 の増 強(呼 吸抑 制). 去 痰 剤,鎮 咳 剤,気 管 支 拡 張 剤,消 炎 効 果 を 持 た な い喀 痰 融 解 剤,そ の 他 基 礎 疾 患 に対 す る薬 剤 等 で 本 剤 の評 価 に影 響 が な い と考 え られ る もの の 併 用 は 認 め る こ と と し,併 用 した場 合 あ る い は 強 心 剤,補 液 な ど の一 般 的 処 置 を施 した 場 合 に は調 査 表 に記 載 す る こ と と した. 5. 症 状 ・所 見 の観 察,臨 床 検 査 臨 床 症 状 の 観 察 お よび 臨 床 検 査 は原 則 と して所 定 の 日 に実 施 す る こ と と した が,実 施 不 可 能 な場 合 に は 前 日ま た は翌 日に 実 施 す る こ と とした.た だ し,投 与 前 の 観 察 お よび 検 査 に か ぎ り,投 与2 日前 よ り投 与 開 始 ま で の 成 績 で も さ しつ か え な い も の と した. 1) 臨 床 症 状 の観 察 体 温,咳 嗽,喀 痰 量,喀 痰 性 状,呼 吸 困 難 胸 痛,胸 部 ラ音,脱 水 症 状,チ ア ノー ゼ,異 常 反 応 お よ び 副 作 用 は,原 則 と して 毎 日観 察 す る こ と と した が,少 な く と も投 与 開 始3日 後,5日 後,7 日後,14日 後 は 必 須 と した.な お,投 薬 を14日 未 満 で 中 止 した 場 合 は 中 止 時 点 で 必 ず 観 察 し,さ ら に 可 能 な か ぎ り14日 後 も観 察 す る こ と と した. 上 記 の 臨 床 症 状 は,以 下 の 基 準 に従 い 程 度 を調 査 表 に記 載 した. 咳 嗽:睡 眠 が 障 害 され る程 度(++),睡 眠 が障 害 され な い程 度(+),咳 嗽 な し(-). 喀 痰 量:50ml以 上/日(+++),10∼49ml/日(++), 10ml未 満/日(+),喀 出 な し(-). 喀 痰 性 状:膿 性(P),粘 膿 性(PM),粘 性(M). 呼 吸 困 難:起 座 呼 吸 を 要 す る程 度(++),起 座 呼 吸 を要 す る程 度 で な い(+),呼 吸 困 難 な し(-). 胸 痛:あ り(+),な し(-). 胸 部 ラ音:主 治 医 の判 定 に よ り(++),(+),(-). 脱 水 症 状:あ り(+),な し(-). チ ア ノ ー ゼ:あ り(+),な し(-). 異 常 反 応 お よ び 副 作 用(聴 器 症 状 そ の他)に つ い て は,そ の症 状,程 度,出 現 時 期,投 与 継 続 の 可 否,処 置,経 過 な どを で き る限 り詳 細 に調 査 表 に記 載 す る こ と と した. 2) 臨 床 検 査 白血 球 数,赤 沈(1時 間),CRPに つ い て は,原 則 と して 投 与 前,投 与 開 始3日 後,7日 後,14日 後 に 実 施 す る こ と とした.胸 部 レ線 赤 血 球 数, 血 色 素 量,ヘ マ トク リッ ト,血 小 板 数,白 血 球 分

画,S-GOT, S-GPT, A1-P, BUN,血 清 ク レア チ ニ ン,尿 蛋 白,尿 沈 渣 に つ い て は,原 則 と し て投 与 前,投 与 開 始7日 後,14日 後 に,ま た マ イ コプ ラ ズ マ抗 体 価 お よ び寒 冷 凝 集 反 応 に つ い て は原 則 と し て投 与 前 と投 与 開 始14日 後 に実 施 す る こ と と した.こ の 他,動 脈 血 ガ ス(PaO2,PaCO,,pH), プ ロ トロ ン ビン時 間,ク ー ム ス直 接 反 応,総 ビ リ ル ビ ン,血 清 電 解 質(Na+,K+,Cl-),聴 力 検 査 に つ い て も可 能 な限 り実 施 す る こ と と した. 投 与 開 始 後,投 与 前 値 に比 較 し異 常 値 が 出 現 し た 場 合 に は,検 討 薬 剤 との 因果 関 係 につ い て 検 討 す る と と も に,正 常 値 また は投 与 前 値 に 回復 す る ま で 可 能 な限 り追 跡 調 査 す る こ と とし た. 6. 起 炎 菌 の 検 索 投 与 開 始 前,投 与 開 始7日 後,14日 後 に 各 施 設 の 方 法 に よ り,で き る限 り正 し く起 炎 菌 を 把 握 す る よ う努 め た.投 与 開 始 前 に は 可 能 な 限 り血 液 培 養 を 実 施 す る こ と と した.分 離 菌 は す べ て列 記 し, そ の うち起 炎 菌 と考 え られ る も の に○ 印 を 付 す こ

1190 感染 症 学 雑誌 第60巻 第11号 と と した. ま た,起 炎 菌 と推 定 さ れ た も の に つ い て は, HAPA-B,AMKに 対 す る感 受 性 測 定 を 東 京 総 合 臨 床 検 査 セ ン タ ー研 究 部 出 口浩 一 部 長 に依 頼 し た.MICは 日本 化 学 療 法 学 会 標 準 法4)に従 っ て 測 定 され た. 7. 判 定 1) 小 委 員 会 に よ る判 定 試 験 終 了 後,コ ン トロ ー ラー に よ り薬 剤 番 号, 施 設 名,主 治 医 名 お よび 主 治 医判 定 の 記 載 され た 部 分 を切 り取 られ,新 し く無 作 為 に 番 号 を付 与 さ れ た 調 査 表 と胸 部 レ線 フ ィル ムを も とに小 委 員 会 (構 成 員:齋 藤 玲,武 部 和 夫,勝 正 孝,斎 藤 篤,小 林 宏 行,藤 森 一 平,三 木 文 雄,副 島林 造, 原 耕 平,松 本 慶 蔵)に お い て,各 症 例 毎 に 解 析 対 象 と して の 適 否,診 断 名 の確 定,重 症 度,臨 床 効 果,細 菌 学 的 効 果,副 作 用,臨 床 検 査 値 異 常 な らび に有 用 性 の 判 定 を 行 った. まず,本 治 療 開 始 前 の 臨 床 症 状,胸 部 レ線 所 見 お よ び臨 床 検 査 値 か ら診 断 名 を確 定 し,(1)肺 炎 群 (細 菌 性 肺 炎,マ イ コ プ ラ ズ マ肺 炎,原 発 性 非 定 型 肺 炎,肺 化 膿症),(2)慢 性 呼 吸 器 感 染 症 群(慢 性 気 管 支 炎 ・び 漫 性 汎 細 気 管 支 炎 の急 性 増 悪,感 染 を 伴 った 気 管 支 拡 張 症 ・肺 気 腫 ・肺 線 維 症 ・気 管 支 喘 息 な ど)の2疾 患 群 に 分 類 した.つ ぎ に,試 験 実 施 要 綱 に照 ら し な が ら各 評 価 項 目 ご と に解 析 対 象 と し て の適 否 を 検 討 し,コ ン トロ ー ラ ーが 確 認 した 上 で 決 定 した. 肺 炎 群 に お け る胸 部 レ線 フ ィル ム に つ い て は, 1枚 ご とに病 巣 の 広 が り,陰 影 の性 状 な どか ら所 見 の 重 症 度 を0点(正 常)∼10点(最 重 症)の11段 階 に 分 け て採 点 した.慢 性 呼 吸 器 感 染 症 群 で は, 症 例 ご とに 陰 影 の 性 状 が 異 る こ とや疾 患 に よ り変 化 が 一 律 で な い こ とか ら,判 定 の参 考 と した. 重 症 度 は,投 与 開 始 前 の 臨 床 症 状,胸 部 レ線 所 見 お よ び臨 床 検 査 値 か ら軽 症,中 等 症,重 症 の3 段 階 に 判 定 した. 臨 床 効 果 は,臨 床 症 状,胸 部 レ線 所 見 お よ び 臨 床 検 査 値 の推 移 か ら著 効,有 効,や や 有 効,無 効 の4段 階 に判 定 した.細 菌 学 的 効 果 は,起 炎 菌 を 確 定 した 後,起 炎 菌 の 消 長 な ら び に新 た な 菌 の 出 現 の有 無 お よ び 喀痰 所 見 の推 移 よ り,消 失,減 少 また は 部 分 消 失,不 変,菌 交 代 の4段 階 お よ び判 定 不 能 に 判 定 した. 副 作 用 お よ び 臨 床 検 査 値 異 常 に つ い て は,採 否 を 決 定 した 後,そ れ ぞ れ の有 無 お よ び そ の程 度 を 判 定 した.こ の場 合 の 重 症 度 は疾 患 の予 後 に影 響 す る よ うな場 合 を重 度,投 与 中 止 あ る い は何 らか の 処 置 を必 要 と した 場 合 を 中 等 度,何 ら処 置 を 必 要 とせ ず 投 与 を 継 続 で きた 場 合 を軽 度 と した. 有 用 性 は,臨 床 効 果 と副 作 用,臨 床 検 査 値 異 常 の 重 症 度 との 組 合 せ よ り,極 め て有 用,有 用,や や 有 用,有 用 性 な し の4段 階 に判 定 した(Table 2). 2) 主 治 医 に よ る判 定 各 主 治 医 の判 定 基 準 に よ り,合 併 症 ・基 礎 疾 患 な らび に 感 染 症 の重 症 度 を軽 症,中 等 症,重 症 の 3段 階 に,ま た,臨 床 効 果 を 著 効,有 効,や や 有 効,無 効 の4段 階 お よ び判 定 不 能 に,さ らに 安 全 性 を 副 作 用 あ り(軽 度 ・中 等 度 ・重 度),副 作 用 な し に,併 せ て 臨 床 効 果 と安 全 性 を 勘 案 し有 用 性 を 極 め て有 用,有 用,や や 有 用,有 用 性 な しの4

昭和61年11月20日 1191

Table 3 Criteria for evaluation of clinical symptoms

段 階 お よ び判 定 不 能 に そ れ ぞ れ 症 例 毎 に 判 定 し た. 3) 臨 床 症 状,胸 部 レ線 所 見 お よび 臨 床 検 査 値 の 改 善 度 臨 床 症 状,胸 部 レ線 所 見 お よ び臨 床 検 査 値 に つ い て,投 与 開 始 前 と比 較 して,投 与 開 始3日 後, 7日 後 お よ び14日 後 の 改 善 度 を 検 討 し た(Table 3). 8. キ ー コー ドの 開 封 小 委 員 会 に よ る判 定 が 行 わ れ た 後,各 参 加 施 設 の 代 表 者 お よ び コ ン ト ロー ラー の 立 合 い の も と で,小 委 員 会 判 定 が 確 認 了承 され た 後,コ ン トロ ー ラ ー に よ りキ ー コー ドが 開 封 され た. 9.デ ー タ の解 析 処 理 解 析 方 法 は ノ ン パ ラ メ ト リッ ク手 法 を用 い,背 景 因 子,臨 床 効 果,細 菌 学 的 効 果,臨 床 症 状 ・所 見 の 改 善 度,副 作 用,有 用 性 な ど につ い て 両 薬 剤 投 与 群 間 の 比 較 を行 った. 統 計 手 法 はWilcoxonの 順 位 和 検 定(W),X2検 定(X2)ま た はFisherの 直 接 確 率 計 算 法(F)を 用 い,両 側 危 険 率5%以 下 を 有 意 差 あ り と した. 10. コ ン トロー ラー コ ン トロー ラ ーは 東 京 女 子 医 科 大 学 内 科 清 水 喜 八 郎 教 授 に依 頼 し,両 薬 剤 の 含 有 量 の 正 確 性,外 観 上 の 識 別 不 能 性 の 保 証,両 薬 剤 の 無 作 為 割 付 け, キ ー コ ー ドの保 管 な らび に 開 封,調 査 表 よ り薬 剤 番 号 お よ び主 治 医 に よ る 効 果 判 定 部 分 の 切 取 り と そ の 保 管,切 取 りず み 調 査 表 に 対 す る新 番 号 の付 与,キ ー コ ー ド開 封 後 の デ ー タ の不 変 性 の 保 証 な ら び に解 析 を 委 嘱 した. II. 試 験 成 績 1. 集 積 症 例 検 討 薬 剤 の 投 与 が 行 わ れ た 症 例 は,218例 (HAPA-B投 与 群112例,AMK投 与 群106例)で あ った.こ れ ら218例 につ い て,小 委 員 会 お よび コ ン トロ ー ラ ー に よ り,解 析 対 象 と して の適 否 が 検 討 され,11例(HAPA-B投 与 群4例,AMK投 与 群7例)が 臨 床 効 果,安 全 性,有 用 性 の い ず れ の 解 析 対 象 か ら も除 外 され た.そ れ ら は,基 礎 疾 患 ・ 合 併 症 が 重 篤 な もの6例,他 の 抗 菌 剤 あ るい は 副 腎 皮 質 ス テ ロイ ド剤 が併 用 され た もの3例,経 過 不 明1例,投 薬 規 定 違 反(同 一 患 者 に 再 投 与)1 例 で あ っ た.残 りの症 例 に つ い て は,す べ て 副 作 用 の 解 析 対 象 と し て採 用 した.こ の うち22例(対 象 外 疾 患11例,感 染 症 状 不 明 確6例,経 過 不 明1 例,投 与 日数 不 足3例,外 科 的 処 置 施 行1例)は, 臨 床 効 果 の 解 析 対 象 か ら除 外 され た.有 用 性 の 解 析 に お い て は,臨 床 効 果 解 析 除 外 症 例 の うち,副 作 用(あ る い は臨 床 検 査 値 異 常)が 投 与 開始72時 間 未 満 に 発 現 した た め 投 与 を 中 止 した2例,感 染 症 状 不 明 確 で か つ 臨 床 検 査 値 異 常 が 発 現 した1例 お よ び対 象 外 疾 患 で か つ 臨 床 検 査 値 異 常 が 発 現 し た3例 の 計6例 は解 析 対 象 と し,ま た,臨 床 効果 解 析 対 象 症 例 の うち,臨 床 検 査 成 績 不 備 の9例 は,

1192 感染 症 学 雑 誌 第60巻 第11号 Table 4 Case distribution

昭 和61年11月20日 1193 解 析 対 象 よ り除 外 した. 以 上 を解 析 対 象 の項 目別 に み る と,臨 床 効 果 解 析 対 象 症 例185例(HAPA-B投 与 群98例,AMK投 与 群87例),副 作 用 解 析 対 象 症 例207例(HAPA-B 投 与 群108例,AMK投 与 群99例),臨 床 検 査 値 解 析 対 象 症 例193例(HAPAB投 与 群102例,AMK投 与 群91例),有 用 性 解 析 対 象 症 例182例(HAPA-B 投 与 群96例,AMK投 与 群86例)で あ った(Table 4,5). 2. 症 例 背 景 因 子 臨 床 効 果 解 析 対 象 症 例185例(HAPA-B投 与 群 98例,AMK投 与 群87例)の 各 背 景 因 子 につ い て, 両 薬 剤 投 与 群 間 の 比 較 を 行 った. 1) 疾 患 小 委 員 会 と主 治 医 との合 議 に よ り決 定 され た 診 断 名 に 基 づ き,解 析 対 象 が肺 炎 群 と慢 性 呼 吸 器 感

Table 6 Diagnosis judged by committee members

1194 感 染 症 学 雑誌 第60巻 第11号 染 症 群 の2疾 患 群 に層 別 され た.す な わ ち,肺 炎 群97例(HAPA-B投 与 群55例,AMK投 与 群42 例),慢 性 呼 吸 器 感 染 症 群88例(HAPA-B投 与 群 43例,AMK投 与 群45例)で,肺 炎 群 お よび 慢 性 呼 吸器 感 染 症 群 い ず れ の疾 患 群 に お い て も両 薬 剤 投 与 群 間 に有 意 差 は 認 め られ な か っ た(Table6). 2) 性,年 齢,体 重 各 症 例 の性,体 重 の 分布 に は,両 薬 剤 投 与 群 間 に有 意 差 は認 め られ な か った が,年 齢 分 布 で は, 全 例 を 対 象 と した場 合(P<0.05)お よ び慢 性 呼 吸 器 感 染 症 群(P<0.01)に お い て,有 意 差 が 認 め ら れ,HAPA-B投 与 群 に低 年 齢 者 が 多 か った.肺 炎 群 の年 齢 分 布 で は,両 薬 剤 投 与 群 間 に有 意 差 は 認 め られ な か った(Table7). 3) 重 症 度,基 礎 疾 患 ・合 併 症,前 化 学 療 法,併 用 薬 小 委 員 会 にお い て 判 定 さ れ た 重 症 度 別 に 両 薬 剤 投 与 群 間 を 比 較 検 討 した 結 果,有 意 差 は認 め られ

Table 8 Background of patients-Characteristics of patients

(2)-a) Malignant tumor, congestive _{heart failure , central nervous disturbance, diabetes mellitus, chronic respiratory} disease

b) Diseases other than A group

(1)-昭 和61年11月20日 1195

Table 9 (continued)

(2)-1196 感 染症 学 雑 誌 第60巻 第11号 な か った.基 礎 疾 患 ・合 併 症 につ い て は,感 染 症 の 経 過 ・予 後 に お よ ぼす 影 響 が 大 きい と考 え られ る悪 性 腫 瘍,心 不 全,中 枢 神 経 障 害,糖 尿 病,慢 性 気 道 疾 患 な どをA群,そ れ 以 外 の基 礎 疾 患 ・合 併 症 をB群 と して,基 礎 疾 患 ・合 併 症 と も に な し の 群,A群,B群 の3群 に層 別 して 解 析 した 結 果, 両 薬 剤 投 与 群 間 に有 意 差 は認 め られ な か っ た.ま た,前 化 学 療 法,併 用 薬 につ い て も両 薬 剤 投 与 群 間 に有 意 差 は 認 め られ な か った(Table8). 4) 臨 床 症 状,臨 床 検 査 値 全 例 を 対 象 と した 場 合,投 与 開 始 前 の体 温,咳 嗽,喀 痰 量,喀 痰 性 状,呼 吸 困 難 胸 痛,胸 部 ラ 音,脱 水 症 状,チ ア ノー ゼ,PaO2,PaCO2,白 血 球 数,赤 沈,CRPに お い て,両 薬 剤 投 与 群 間 に 有 意 差 は 認 め られ な か った. 疾 患 群 別 に層 別 した 場 合,肺 炎 群 に お い て,赤 沈 で有 意 差 が認 め られ,AMK投 与 群 で 高 度 充 進 例 が 多 か った(P<0.05).そ れ 以 外 の 臨 床 症 状, 臨 床 検 査 値 に お い て は,両 薬 剤 投 与 群 間 に有 意 差 は 認 め られ な か った(Table9,10). 5) 胸 部 レ線 所 見

Table 11 Background of patients-Initial chest X-ray findings

bacteria-昭和61年11月20日 1197 治療 開 始 前 の 肺 炎 群 に お け る胸 部 レ線 所 見 の小 委 員 会 判 定 に よ る重 症 度 点 数 につ い て そ の 分 布 を 検 討 した 結 果,両 薬 剤 投 与 群 間 に有 意 差 は認 め ら れ な か っ た(Table11). 6) 起 炎 菌 お よ び薬 剤 感 受 性 対 象 と した185例 中 小 委 員 会 に お い て 起 炎 菌 が 確 定 され た 症 例 は96例 で あ り,単 独 感 染77例,混 合 感 染19例 で あ った.単 独 感 染 の 内 訳 は コ ア グ ラ ー ゼ 陰 性Staphylococcus1例, S.aureus4例, β-Staphylococcus1例, S.pneumoniae12例, E.coli

5例,Klebsiella8例, E.aerogenes1例, H.in-fluenzae25例,B.catarrhalis4例, Acinetobacter

2例, P.aeruginosa12例, Pseudomonas sp.1 例,S.marcescens1例 で あ っ た.起 炎 菌 の 分 布 に は 両 薬 剤 投 与 群 間 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た (Table12).

Table 13 Background of patients-Susceptibility of causative

bacteria-Table 14 Duration of medication

1198 感 染症 学 雑誌 第60巻 第11号 感 受 性 測 定 が行 わ れ た 起 炎 菌 は58株 で あ り,そ の感 受 性 に は両 薬 剤 投 与 群 間 でHAPA-B,AMK い ず れ の薬 剤 に 対 して も有 意 差 は認 め られ な か っ た(Table13). 3. 投 与 期 間 規 定 通 り14日 間 の投 与 が 行 わ れ た 症 例 は105例 で あ り,7日 未 満 で 投 与 が 中 止 され た 症 例 が22例, 7∼13日 の 症 例 が58例 あ った が,そ の 分 布 に は 両 薬 剤 投 与 群 間 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か った (Talble14). 4. 小 委 員 会 判 定 に よ る臨床 効 果 1) 全 例 お よび 疾 患 群 別 小 委 員 会 に よ り判 定 され た両 薬 剤 投 与 群 の臨 床 効 果 を 比 較 検 討 した(Fig.2,Table15). 全 例 を 対 象 と し た 場 合,HAPA-B投 与 群98例 中,著 効1例,有 効65例,や や 有 効9例,無 効23 例 で あ り,AMK投 与 群87例 中,著 効1例,有 効56 例,や や 有 効10例,無 効20例 で あ った.そ の 有 効 率(著 効+有 効)はHAPA-B投 与 群67.3%,AMK 投 与 群65.5%で あ り,両 薬 剤 投 与 群 間 に有 意 差 は

Table 15 Clinical effectiveness judged by committee members

Efficacy rate(%)= Excellent+Good

/ Excellent+Good+Fair+Poor ×100

Table 16 Clinical effectiveness judged by committee members classified by initial severity

昭和61年11月20日 1199 認 め られ な か った. 肺 炎 群 で は,HAPA-B投 与 群55例 中,有 効37例, や や 有 効3例,無 効15例,AMK投 与 群42例 中,有 効31例,や や 有 効1例,無 効10例 で あ っ た.そ の 有 効 率 はHAPA-B投 与 群67.3%,AMK投 与 群 73.8%で あ り,両 薬 剤 投 与 群 間 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か った. 慢 性 呼 吸器 感 染 症 群 で はHAPAB投 与 群43例 中,著 効1例,有 効28例,や や 有 効6例,無 効8 例,AMK投 与 群45例 中,著 効1例,有 効25例,や や 有 効9例,無 効10例 で あ り,そ の 有 効 率 は HAPA-B投 与 群67.4%,AMK投 与 群57.8%と な り,両 薬 剤 投 与 群 間 に有 意 差 は 認 め られ な か っ た. 2) 重 症 度 別 小 委 員 会 に お い て判 定 さ れ た 重 症 度 別 に 臨 床 効 果 を 検 討 した(Table16). 全 例 に つ い て み る と軽 症 例 はHAPA-B投 与 群 に63例,AMK投 与 群 に44例,中 等 症 はHAPA-B 投 与 群 に33例,AMK投 与 群 に42例,重 症 は HAPA-B投 与 群 に2例,AMK投 与 群 に1例 あ り,い ず れ に お い て も,両 薬 剤 投 与 群 間 に有 意 差 は 認 め られ な か った.疾 患 群 別 につ い て も,肺 炎 群,慢 性 呼 吸器 感 染 症 群 と もに,軽 症,中 等 症, 重 症 の いず れ に お い て も両 薬 剤 投 与 群 間 に 有 意 差 は 認 め られ な か った. 3) 起 炎 菌 別 小 委 員 会 に お い て 起 炎 菌 が確 定 され た96例 につ き臨 床 効 果 を検 討 した(Table17). ま ず 単 独 感 染 で は,HAPA-B投 与 群44例 中,著 効1例,有 効27例,や や 有 効5例,無 効11例 で, 有 効 率63.6%,AMK投 与 群33例 中,有 効19例,や や 有 効7例,無 効7例,有 効 率57.6%で,両 薬 剤 投 与 群 間 に 有 意 差 は 認 め られ な か った.混 合 感 染 で は,HAPA-B投 与 群12例 中,有 効8例,や や 有

Table 17 Clinical effectiveness judged by committee members classified by causative bacteria

1200 感 染症 学 雑 誌 第60巻 第11号

Table 18 Clinical effectiveness judged by committee members classified by age-All

cases-Efficacy rate(%)= _{/ Excellent+Good+Fair+Poor}Excellent+Good ×100

Table 19 Clinical effectiveness judged by committee members classified by age-Chronic

昭 和61年11月20日 1201 効2例,無 効2例 で 有 効 率66.7%,AMK投 与 群7 例 中,有 効4例,や や 有 効1例,無 効2例,有 効 率57.1%で,両 薬 剤 投 与 群 間 に有 意 差 は 認 め られ な か っ た. また,菌 種 別 に層 別 した 場 合,い ず れ に お いて も両 薬 剤 投 与 群 間 に,有 意 差 は 認 め られ な か っ た. 4) 背 景 因 子 別 症 例 の 背 景 分 布 に お い て 有 意 差 が 認 め られ た, 全 例,慢 性 呼 吸 器 感 染 症 群 の 年 齢 お よ び肺 炎 群 の 赤 沈 につ い て,投 与 開 始 前 の 症 状 の程 度 に よ り層 別 して,両 薬 剤 投 与 群 の 臨 床 効 果 を比 較 した と こ ろ,い ず れ に お い て も,両 薬 剤 投 与 群 間 に 有 意 差 は認 め られ な か った(Table18,19,20). 5. 小 委 員 会 判 定 に よ る細 菌 学 的 効 果 起 炎 菌 が 確 定 され た96例,計108株 に つ い て,小 委 員 会 に よ り判 定 され た 両 薬 剤 投 与 群 の細 菌 学 的 効 果 を比 較 検 討 した. 全 例 を 対 象 と した場 合,HAPA-B投 与 群 よ り分 離 さ れ た66株 中,消 失40株,減 少6株,不 変20株, 消 失 率 は60。6%,AMK投 与 群 よ り分 離 され た42 株 中,消 失25株,減 少5株,不 変12株,消 失 率59.5% で あ り,グ ラ ム陰 性 菌 で はHAPA-B投 与 群50株 中32株 が 消失,消 失 率64.0%,AMK投 与 群31株 中 18株 が 消 失,消 失 率58.1%で あ り,両 薬剤 投 与 群

Table 20 Clinical effectiveness judged by committee members classified by

ESR-Pneumonia-Efficacy rate(%)= Excellent+Good

/ Excellent+Good+Fair+Poor ×100

cases-1202 感 染 症学 雑 誌 第60巻 第11号 Table 21 (continued)

Eradication rate(%)= Eradicated

/ Eradicated+Decreased+Unchanged ×100 間 に 有 意 差 は認 め られ な か った.グ ラ ム陽 性 菌 で も 両 薬 剤 投 与 群 間 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か った (Table21). 肺 炎群,慢 性 呼 吸 器 感 染 症 群 の いず れ に お い て も両 薬 剤 投 与 群 の細 菌 学 的 効 果 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た(Table22,23). な お,交 代 菌 と し て は,HAPA-B投 与 群 に4例 4株,AMK投 与 群 に3例4株 が み ら れ た. HAPA-B投 与 群 で は,K.pneumoniae,Fla-vobacterium sp.,β-Streptococcus,P.mirabilis各

昭 和61年11月20日 1203

Table 22 Bacteriological response classified by causative

bacteria-Pneumonia-Eradication rate(%)= _{/ Eradicated+Decreased+Unchanged}Eradicted ×100

1株,AMK投 与 群 で は,P.aeruginosa,E cloacae,S.marcescens,K.pneumoniae各1株 で あ っ た(Table24). 6. 臨 床 症 状,胸 部 レ線 所 見,臨 床 検 査値 の 改 善 度 両 薬 剤 投 与 群 の 臨 床 症 状,胸 部 レ線 所 見,臨 床 検 査 値 に 関 す る改 善 度 を,投 与 開 始3日 後,7日 後,14日 後 に比 較 検 討 した.改 善 度 は,投 与 開 始 前 に比 し,1段 階 以 上 改 善 した 症 例 を 改 善 例 と し て 算 出 した. 全 例 を 対 象 と した場 合,3日 後 の 咳 嗽,呼 吸 困 難(P<0.01),7日 後 の 咳 嗽,喀 痰 量(P<0.05), 14日 後 の 喀 痰 量(P<0.05)でHAPA-B投 与 群 が 有 意 に 高 い 改 善 度 を 示 した(Fig.3).

1204 感 染症 学雑 誌 第60巻 第11号 Table 23 Bacteriological response classified by causative bacteria-Chronic

RTI-Eradication rate(%)= _{/ Eradicated+Decreased+Unchanged}Eradicated ×100

肺 炎 群 で は,両 薬 剤 投 与 群 間 に有 意 差 は 認 め ら れ な か った(Fig.4). 慢 性 呼 吸 器 感 染 症 群 で は,3日 後 の 咳 嗽(P< 0.01),呼 吸 困 難(P<0.05),7日 後 の 咳 嗽(P< 0.01),喀 痰 量(P<0.05)でHAPA-B投 与 群 が 有 意 に 高 い 改 善 度 を 示 し た(Fig.5).

昭 和61年11月20日 1205

Table 24 Causative bacteria and isolated bacteria after treatment

Fig. 3 Profile of symptomatic improvement—All cases—

肺 炎 群 に お け る胸 部 レ線 所 見 の 改 善 度 で は,3 日後,7日 後,14日 後 の いず れ に お い て も,両 薬 剤 投 与 群 間 に 有 意 差 は認 め られ な か った(Table 25). 7. 主 治 医 判 定 に よ る硫 床 効 果 コ ン ト ロ ー ラ ー に よ り採 用 さ れ た 主 治 医 判 定 例 に つ き,両 薬 剤 投 与 群 の 臨 床 効 果 を 比 較 検 討 し た (Fig .6, Table 26).

1206 感 染症 学 雑誌 第60巻 第11号

Fig. 4 Profile of symptomatic improvement—Pneumonia—

Table 25 Improvement of chest X-ray findings

-Pneumonia-全 例 を 対 象 と し た 場 合,HAPA-B投 与 群 は98例 中,著 効16例,有 効46例,や や 有 効17例,無 効18 例,判 定 不 能1例 で,有 効 率63.9%, AMK投 与 群 は87例 中,著 効13例,有 効36例,や _{や 有 効22例 ,} 無 効14例,判 定 不 能2例 で,有 効 率57.6%で あ り, 両 薬 剤 投 与 群 間 に有 意 差 は認 め られ な か った. 肺 炎 群 で は,HAPA-B投 与 群55例 中,著 効13例, 有 効24例,や や 有 効5例,無 効12例,判 定 不 能1 例 で,有 効 率68.5%,AMK投 与 群42例 中,著 効10 例,有 効18例,や や 有 効3例,無 効9例,判 定 不

昭 和61年11月20日 1207 Fig. 5 Profile of symptomatic improvement—Chronic RTI—

Table 26 Clinical effectiveness judged by bedside doctors in charge

能2例 で,有 効 率70.0%で あ り,両 薬 剤 投 与 群 間 に有 意 差 は認 め られ な か った. 慢 性 呼 吸器 感 染 症 群 で は,HAPA-B投 与 群43例 中,著 効3例,有 効22例,や や 有 効12例,無 効6 例,有 効 率58.1%,AMK投 与 群45例 中,著 効3例, 有 効18例,や や 有 効19例,無 効5例,有 効 率46.7% で あ り,両 薬 剤 投 与 群 間 に 有 意 差 は 認 め られ な か っ た. 8. 副 作 用 お よ び臨 床 検 査 値 異 常 副 作 用 の 発 現 し た 症 例 はHAPA-B投 与 群108

1208 感 染 症 学 雑誌 第60巻 第11号 Fig. 6 Clinical effectiveness judged by bedside doctors in charge

Table 27 Side effects judged by committee members

例 中3例(2.8%), AMK投 与 群99例 中6例 (6.1%)で あ り,両 薬 剤 投 与 群 間 に 有 意 差 は認 め られ なか っ た.副 作 用 症 状,程 度 の 内 訳 は,HAPA-B投 与 群 で は,中 等 度3例 で あ り,発 疹1例,発 赤 疹 ・発 熱 ・顔 面 紅 潮1例,全 身 騷 痒 感1例 で あ っ た.AMK投 与 群 で は軽 度2例,中 等 度4例 で あ り,軽 度 の2例 は 発 疹1例,注 射 部 疼 痛1例,中 等 度 の4例 は,発 疹 ・騷 痒 感2例,注 射 部 位 の 発 赤 ・疼 痛1例,め ま い1例 で あ っ た(Table 27). ま た,臨 床 検 査 値 異 常 を 呈 し た 症 例 はHAPA-B 投 与 群102例 中20例(19.6%),AMK投 与 群91例 中 27例(29.7%)で あ り,主 た る も の は,好 酸 球 増 多,ト ラ ン ス ア ミナ ー ゼ 上 昇 で,両 薬 剤 投 与 群 の 発 現 率 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た(Table 28).

昭和61年11月20日 1209

Table 28 Abnormal changes in laboratory findings judged by committee members

Table 29 Usefulness judged by committee members

9.小 委 員 会 判 定 に よ る有 用性 小委 員 会 に よ り判 定 され た 両 薬 剤 投 与 群 の有 用 性 を 比 較 検 討 した(Table 29). HAPA-B投 与 群 で は,96例 中,極 め て有 用1例, 有 用62例,や や 有 用11例,有 用 性 な し22例,有 用 以 上 の 有 用 率 は65.6%で あ った.AMK投 与 群 で は,86例 中,有 用54例,や や 有 用12例,有 用 性 な し20例,有 用 率62.8%で あ り,有 用 性 の 点 に お い て,両 薬 剤 投 与 群 間 に 有 意 差 は 認 め られ な か った. 10. 主 治 医 判 定 に よ る有 用 性 コ ン トロー ラ ー に よ り採 用 さ れ た 主 治 医 判 定 例 に つ き両 薬 剤 投 与 群 の 有 用 性 を 比 較 検 討 し た (Table 30). HAPA-B投 与 群 で は,96例 中,極 め て 有 用15例, 有 用45例,や や 有 用16例,有 用 性 な し16例,判 定 不 能4例 で,有 用 率65.2%,AMK投 与 群 で は,86 例 中,極 め て 有 用11例,有 用35例,や や 有 用26例, 有 用 性 な し12例,判 定 不 能2例,有 用 率54.8%で あ り,両 薬 剤 投 与 群 間 に 有 意 差 は認 め られ な か っ た. 考 按 一 般 に ア ミノ配 糖 体 系 抗 生 剤 は殺 菌 力 に優 れ,

1210 感 染 症学 雑 誌 第60巻 第11号

Table 30 Usefulness judged by bedside doctors in charge

か つ 広 域 性 で あ る点 か ら β-ラ ク タ ム系 抗 生 剤 無 効 例 に対 して も臨 床 上 用 い られ,そ の 有 用 性 が 認 め られ て い る.し か しな が ら,こ の 種 の抗 生 剤 使 用 に あ た って の 注 意 点 と し て,従 来 か ら腎 毒 性 や 聴 器 毒 性 が 挙 げ られ て い た の も事 実 で あ る. HAPA-Bの 腎毒 性,聴 器 毒 性 は,そ の 基 礎 的 検 討 に よ れ ぽ5)6)いず れ もGM,AMKよ り も低 く,ま た 本 剤 の 臨 床 成 績 に 関 す る全 国 集 計1)にお い て も 708例 中BUN上 昇 が9例(1.3%)み られ,こ の う ち 本 剤 との 関 連 が 疑 わ れ た も の は2例(0.3%)の み で,他 の7例 は 不 明例 で あ った.同 様 に血 清 の ク レ ア チ ニ ン上 昇 例 は701例 中2例(0.3%)に み られ た にす ぎ な か った.一 方,聴 器 毒 性 につ い て も745例 中 「耳 鳴 が 増 強 した 」と訴 え る1例 が み ら れ た の み で あ った.こ れ らの 成 績 は,腎 及 び 聴器 に対 す る本 剤 の安 全 性 が 示 唆 され て い る もの と考 え られ よ う. 一 方 ,本 剤 は既 に 一 般 臨 床 試 験 と して 呼 吸 器 感 染 症 に 対 して も 幅広 く用 い られ,全 国集 計 の 成 績 で は1)肺炎 に 対 し て98例 中75.5%,慢 性 気 道 疾 患 の感 染 性 再 燃 に対 して80例 中46.3%の 有 効 率 が 得 られ て い る.後 者 の 成 績 を さ ら に分 析 して み る と, 難 治 性 とい わ れ る び漫 性 汎 細 気 管 支 炎 が22例 含 ま れ て お り,そ の 有 効 率 が27.3%で,他 の 慢 性 気 管 支 炎 や 気 管 支 拡 張 症 な どの 感 染 性 増 悪 に対 して は い ず れ も50%以 上 の有 効 率 が 示 さ れ て い た . これ らの有 効 性 に関 す る臨 床 成 績 は,対 象 疾 患 の 重 症 度 や 背 景 因 子 の差 異 か ら同列 の 比 較 は む ず か し い が,本 剤 が 第 二 相 臨 床 試 験 に お い て 呼 吸器 感 染 症 の分 野 で は 比 較 的 難 治 例 に多 く用 い られ た こ と,ま た 前 投 与 薬 剤 無 効 例 に 対 す る有 効 率 が 51.1%で あ った こ と1)などか ら,本 剤 は 臨 床 的 に も比 較 試 験 を行 うに 十 分 価 値 あ る もの と考 え られ た. 対 照 薬 と して は,HAPA-Bと 同系 統 の 抗 生 剤 で あ る こ と,呼 吸 器 感 染 症 に 適 応 を有 し,抗 菌 力, 安 全 性 と も優 れ て い る こ と,臨 床 的 に も繁 用 され て い る こ とを 条 件 にAMKを 選 出 した.投 与 量 の 設 定 に あ た って は,AMKは そ の基 準 用 量 で あ る 1回200mg,1日2回,ま た 本 剤 に あ って は臨 床 第 二 相 試 験 で も っ と も多 用 され て い た(208例 中204 例)1回200mg,1日2回 投 与 と し,い ず れ も筋 注 と した. 比 較 試 験 の評 価2目標 は,有 効 性,安 全 性,お よ び 有 用 性 と し,評 価 方 法 と して は,主 治 医 判 定 の ほ か に小 委 員 会 判 定 も行 った. 集 積 され た 症 例 の 背 景 因子 に お い て,HAPA.B 投 与 群 で 低 年 齢 者,AMK投 与 群 で 赤 沈 値 の 高 度 亢 進 例 が そ れ ぞ れ 有 意 に多 くみ られ た が,そ の ほ か,性,体 重,重 症 度,合 併 症 ・基 礎 疾 患,投 与 前 臨 床 症 状 ・所 見,起 炎 菌 分 布 な どに つ い て は有 意 差 は 認 め られ な か った.こ れ らの 結 果 か ら,両 薬 剤 投 与 群 は ほ ぼ類 似 した 集 団 とみ な され,臨 床 的 に群 間比 較 の条 件 を 満 た して い る も の と考 え ら れ た. 臨床 効 果 に つ い て ア ミノ配 糖 体 系 抗 生 剤 に お け る比 較 試 験 の 成 績 報 告 は β-ラク タ ム系 抗 生 剤 の そ れ と比 し 少 な い が,AMKとASTMの 呼 吸 器 感 染 症 を 対 象 と し た 成 績7)で は,有 効 率 は 前 者 で75.7%,後 者 で 70.5%で あ った.さ らに 過 去 に お け る ア ミノ配 糖 体 系 抗 生 剤 の 呼 吸 器 感 染 症 に対 す る比 較 試 験 の 成 績 を み た 場 合,そ の 有 効 率(小 委 員 会 判 定)は NetilmicinとSisomicinに お い て,そ れ ぞ れ 65%,71%8),SisomicinとDibekacinで 同 様 に 57%'45%9),KW-1062とDibekacinで 同 じ く 48.2%,44.9%10)で あ った.も ち ろ ん,こ れ らの数 値 は群 間 を 離 れ て 同 列 に比 較 す べ き性 格 の も の で

昭 和61年11月20日 1211 は な い が,本 試 験 に お け る有 効 率67.3%(HAPA-B),65.5%(AMK)と い う値 は'こ れ ら ア ミ ノ配 糖 体 系 抗 生 剤 と して の 範 囲 内 で,各 試 験 報 告 例 の 間 に 対 象 症 例 の 選 定 に お い て 若 干 差 が あ る に せ よ,判 定 基 準 に お い て も,過 度 の 逸 脱 は な い も の とみ られ る. HAPA-B投 与 群98例,AMK投 与 群87例 に対 し て の有 効 率 は小 委 員 会 判 定 で は そ れ ぞ れ67.3%, 65.5%,主 治 医 判 定 で は 同 じ く63.9%,57.6%で あ った.両 判 定 共HAPA-B投 与 群 に お い て 数 値 上 は高 値 で あ った が,有 意 差 は認 め られ な か った. い わ ゆ る肺 炎 群 と慢 性 呼 吸器 感 染 症 群 に 層 別 した 成 績 は 肺 炎 群 でHAPA法B投 与 群67.3%,AMK 投 与 群73.8%,ま た 慢 性 呼 吸 器 感 染 症 でHAPA-B 投 与 群67.4%,AMK投 与 群57.8%で あ った.統 計 学 的 に は 両 薬 剤 投 与 群 間 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た.こ れ ら小 委 員 会 判 定,主 治 医 判 定 と も, 肺 炎 群 に お い て はAMK投 与 群 に 若 干 高 い値 が 得 ら れ,特 に 慢 性 呼 吸 器 感 染 症 に お い て は HAPA-B投 与 群 に,そ れ ぞ れ10%ほ ど高 い 有 効 率 が 得 られ た. この こ とは慢 性 呼 吸器 感 染 症 の ご と き,一 般 に 背 景 が 複 雑 化 して い る よ うな 難 治 性 症 例 に対 して HAPA-BはAMKに 比 し,よ り優 れ た 効 果 が期 待 で き る可 能 性 を 示 唆 して い る もの か と推 定 され た. そ の 他,重 症 度 別 臨 床 効 果,起 炎 菌 別 臨 床 効 果, 細 菌 学 的 効 果 が 比 較 され た が,い ず れ も両 薬 剤 投 与 群 間 に お い て 有 意 差 は 認 め られ な か った. しか しな が ら慢 性 呼 吸 器 感 染 症 群 に お け る,臨 床 症 状 の 改 善 度 に お い て,3日 後 の 咳1軟お よび 呼 吸 困 難 の 改 善,7日 後 の 咳 漱 お よび 喀 痰 量 の 改 善 が,い ず れ もHAPA-B投 与 群 に お い て 有 意 に 高 い 成 績 が得 られ た. か か る臨 床 症 状 の個 別 項 目の 有 意 な改 善 が,症 例 全 体 か らみ た 場 合,い か な る意 味 を 有 す る の か, そ の 意 義 づ け は むず か し い が,慢 性 呼 吸器 感 染 症 群 に お け るHAPA法B投 与 群 の有 効 率 が 高 値 を 示 した こ と な ど も考 慮にし,HAPA-B1回200mg,1 日2回 投 与 は,AMK同 量 投 与 に比 し,少 な く と も 同 等 な い し は そ れ 以 上 の効 果 を 期 待 で き うる も の と考 え られ た. 細 菌 学 的 効 果 に つ い て 起 炎 菌 が 確 定 され た の は96例108株 で あ っ た.う ちHAPA-B投 与 群 で は66株 中 消 失40株,消 失 率 60.6%,AMK投 与 群 で は42株 中 消 失25株,消 失 率 59.5%で あ り,消 失 率 に 差 は み られ な か った.ま た 起 炎 菌 の種 類 を み る と両 薬 剤 投 与 群 と も グ ラ ム 陽 性 菌 か らグ ラ ム陰 性 菌 へ 広 く分 布 して い た.そ の 中 で,H. influenzae 30株(HAPA-B投 与 群20 株,AMK投 与 群10株),P≧aeduginosa20株 (HAPA-B投 与 群14株,AMK投 与 群6株),次 い でSpneumoniae16株(両 薬 剤 投 与 群 と も8株 ず つ)が 多 く,以 下Staudeus.7株,K. pneumoniae 6株 で あ り,そ の他B. catarrhalisを は じめ とす る多 彩 な菌 種 が み られ た.こ れ らの菌 種 が 慢 性 呼 吸器 感 染 症 群 の み な らず,肺 炎 群 に もみ られ た こ と,基 礎 疾 患 を 有 す る肺 炎 が97例 中55例,56.7% に み ら れ,前 投 与 抗 生 剤 使 用 の 肺 炎 例 が21例 23.6%で あ った こ とを勘 案 す る と,本 試 験 に お い て か な り複 雑 な 背 景 を有 す る肺 炎 を呈 した 例 が多 か った こ とを 意 味 して い る も の とみ られ よ う.両 薬 剤 投 与 群 間 に お い て,全 例 あ る い は 層 別 解 析 を 含 め て 菌 消失 率 に は差 は み られ な か った が,か か る背 景 を勘 案 した うえ で,両 薬 剤 投 与 群 と もほ ぼ 満 足 す べ き値 と考 え られ た.試 み に,呼 吸 器 感 染 症 で も っ と も消 失 率 が 不 良 と さ れ て い るPaed-uginosaを み た場 合,HAPA-B投 与 群 で14株 中2 株,14.3%,AMK投 与 群 で6株 中1株,16.7%で あ り,HAPA-Bの 一 般 臨 床 試 験 に お け る本 菌 の 消 失 率(33株 中5株,15.2%)1)お よびAMKで の 消 失 率8株 中1株,12.5%7)な ど と比 較 し て 理 解 で き う る 数 値 と 考 え ら れ た.ま た こ れ らPaed-uginosaに 対 す る成 績 は,Paedmginosaを 起 炎 菌 とす る 呼 吸 器 感 染 症 が,一 般 的 に 難 治 性 で あ る と の 背 景 か ら も充 分理 解 で き う る数 値 で あ ろ う.こ の よ うな 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す る今 後 の ア プ ロ ー チ と して,HAPA-Bと 他 の 抗 緑 膿 菌 製 剤 の併 用 も臨 床 的 有 用 性 を 期 待 す る上 で 充 分 考 え られ る成 績 と 理 解 され た. ま た両 薬 剤 投 与 群 を 通 してS. aureusに 対 す る 消 失 率 も低 値 で あ った.

1212 感 染症 学 雑 誌 第60巻 第11号 一方_{,慢 性 気 道 感 染 症 の際,検 出頻 度 が 高 い と} さ れ て い るH. influenzaeに 対 す る消 失 率 は 全 例 を 対 象 と した 場 合,HAPA-B投 与 群 で75.0%, AMK投 与 群 で50.0%で あ った.こ れ を 慢 性 呼 吸 器 感 染 症 群 に つ い て み る と,HAPA-B投 与 群 で9 株 中6株66.7%,AMK投 与 群 で6株 中1株 16.7%で あ り,統 計 学 的 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か った が,AMK投 与 群 に お け る消 失 率 は低 値 で あ った とい え よ う.そ の他 の 菌 種 に つ い て は両 薬 剤 投 与 群 と も,高 い消 失 率 が 得 られ て い た.以 上 よ り,両 薬 剤 投 与 群 と も,呼 吸 器 感 染 症 に お け る, 広 範 な 起 炎 菌 に 対 し て 臨 床 的 有 用 性 が 期 待 で き る もの と考 え られ た. 副 作 用,臨 床 検 査 値 異 常 につ い て さ き に も述 べ た 通 り,ア ミ ノ配 糖 体 系 抗 生 剤 の 副 作 用 と して 一 般 的 に は 腎 毒 性,聴 器 毒 性 が懸 念 され て い る.本 試 験 に お い て も特 に この 点 に注 意 した.副 作 用 の 出 現 した 例 は,HAPA-B投 与 群108 例 中3例,2.8%,AMK投 与 群99例 中6例,6.1% で あ った.そ の 内 訳 は発 疹 な どの ア レル ギ ー症 状 が 主 で あ り,そ の ほ かAMK投 与 群 に お い て,注 射 部 位 の疼 痛1例,注 射 部 位 の発 赤 ・疼 痛1例, め まい1例 で あ った.い ず れ も軽 度 な い し 中等 度 と判 定 され た 例 で あ り,投 与 中 止 後,後 遺 症 な ど を み る こ とな く消 失 した.め ま い を呈 した1例 は 40歳,AMK投 与6日 後 に 出 現 し,投 与 中 止5日 後 に は 消 失 した.し か し な が ら,難 聴,頭 痛,吐 気 な どの 症 状 は み られ ず,そ の 症 状 は一 過 性 で あ っ た. 臨床 検 査 値 異 常 を 生 じた 症 例 はHAPA-B投 与 群102例 中20例,19.6%,AMK投 与 群91例 中27例, 29.7%で あ った.そ の 内 訳 は好 酸 球 増 多 が 前 者 で 8件,後 者 で9件 で あ り,そ の ほ か 主 な もの は ト ラ ン ス ア ミナ ー ゼ の軽 度 上 昇 で あ り,い ず れ も後 遺 的 に 持 続 し た 症 例 は み ら れ な か った.ま た BUN上 昇 は3例 に,BUN上 昇 お よ び ク レア チ ニ ン上 昇 は1例 にみ られ た が,い ず れ もAMK投 与 群 で あ り,HAPA-B投 与 群 に は み られ な か った. 以 上,両 群 にお け る副 作 用 の 出現 頻 度 お よび 臨 床 検 査 値 異 常 成 績 よ り,腎 障 害,聴 器 障 害 な どが 示 唆 さ れ る症 状 ・所 見 はHAPA-B投 与 群 に は全 くみ られ ず,本 剤 の これ ら障 害 に 対 す る安 全 性 は, 毒 性 試 験 成 績 お よ び臨 床 第 二 相 試 験 成 績 に て み ら れ た 結 果 が再 確 認 され た もの と考 え る こ とが で き るが,今 後,特 に 長 期 間 の 連 用 に あ た って は,こ の 点 に注 意 して 使 用 す べ きで あ ろ う。 また,ア ミ ノ配 糖 体 系 抗 生 剤 使 用 に お け る トラ ン ス ア ミナ ー ゼ 上 昇 の 機 序 に つ い て は不 明 な点 が 多 い が,本 試 験 で 得 られ た 成 績 は 両 薬 剤 投 与 群 に お い て も低 頻 度 な が ら トラ ン ス ア ミナ ー ゼ 上 昇 が み られ て お り,今 後 こ の点 に つ い て も注 意 しつ つ 使 用 す べ き だ と考 え られ る. 有 用 性 につ い て 主 治 医 に よ る判 定 の ほ か,小 委 員 会 判 定 も行 い, 従 来 の この 種 の試 験 同 様,臨 床 効 果 と副 作 用,臨 床 検 査 値 異 常 の 程 度 を 勘 案 し て 画 一 的 方 法 (Table 2)に 従 い判 定 した. そ の結 果,有 用 以 上 の 有 用 率 は,小 委 員 会 判 定 でHAPA-B投 与 群65.6%,AMK投 与 群62.8%, 主 治 医 判 定 で そ れ ぞ れ65.2%,54.8%で _{あ った .} 両 判 定 共,HAPA-B投 与 群 に お い て 高 い 有 用 率 が 得 られ た が,統 計 的 な 有 意 差 は認 め られ な か った. この 成 績 よ り,HAPA-BはAMKと _{比 較 して ,呼} 吸器 感 染 症 に対 して 少 な く と も同 等 の有 用 性 が あ る もの と考 え られ た. 文 献 1) 第31回 日 本 化 学 療 法 学 会 東 日 本 支 部 総 会: 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム, HAPA-B, 1984.

2) Morohoshi, T., Toriya, M., Yokoiyama, S., Fujimoto, K., Hayano, K., Goto, S. & Tsuji, A.: The acetylation of 6'-amino group of amikacin by a new enzyme prepared from Serratia sp. J. Antibiotics, 37: 1687-1691, 1984. 3) 三 橋 進, 伊 予 部 志 津 子, 岡 本 了 一, 山 路 真 也: 各 種 抗 生 物 質 の 今 後 の 発 展. 3. ア ミ ノ グ リ コ シ ッ ド. 日 本 臨 牀, 42: 540-546, 1984. 4) 日本 化 学 療 法 学 会: 最 小 発 育 阻 止 濃 度(MIC)測 定 法 再 改 訂 に つ い て. Chemotherapy, 29: 76-79, 1981. 5) 松 本 一 彦, 藤 井 博 子, 三 宅 博 子, 白 岩 和 已, 三 浦 昌 己, 山 本 宏, 斎 藤 篤: HAPA-Bの ラ ッ トに お け る 腎 毒 性 試 験.Chemotherapy, 33(S-5): 47-89, 1985. 6) 秋 吉 正 豊, 中 田 穂 出 美, 矢 野 三 郎, 矢 野 譲 次, 佐 野 光 一, 松 本 一 彦, 山 本 宏: HAPA-Bの 耳 毒 性 に つ い て. Chemotherapy, 33(S-5): 90-103, 1985.

昭 和61年11月20日 1213 7) 原 耕 平 他: 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す るAstromicin (KW-1070)とAmikacinの 薬 効 比 較 試 験 成 績. Chemotherapy, 31 (2): 149-195, 1983. 8) 斎 藤 篤 他: 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す るNetilmicin とSisomicinの 二 重 盲 検 法 に よ る 薬 効 比 較 試 験 成 績. Chemotherapy, 28 (2): 442-471, 1980. 9) 清 水 喜 八 郎 他: 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す るSisomicin とDibekacinの 二 重 盲 検 法 に よ る 薬 効 比 較 試 験 成 績. Chemotherapy, 28 (3): 442-471, 1980. 10) 清 水 喜 八 郎 他: 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す るKW-1062 とDibekacinの 二 重 盲 検 法 に よ る 薬 効 比 較 試 験 成 績. Chemotherapy, 28 (3): 412-441, 1980.

Comparison of HAPA-B and Amikacin in the Treatment of Respiratory Tract Infections

Hiroyuki KOBAYASHI, Hiroshi OSHITANI & Masahiko YOSHIDA The First Department of Internal Medicine, Kyorin University, School of Medicine

Akira SAITO & Ichiro NAKAYAMA

The Second Department of Internal Medicine, School of Medicine, Hokkaido University Sokichi ONODERA & Nobuhiro SASAKI

The First Department of Internal Medicine, Asahikawa Medical College

Fumio NAGAHAMA*, Yomei HIRAGA, Takehito NAKABAYASHI, Kyuichiro SEKINE & Jutaro SHIMOMURA

Department of Internal Medicine, Iwamizawa Rohsai Hospital and Related Hospitals (* Present address: Sapporo National Hospital)

Kazuo TAKEBE, Shiro KOSAKA, Mitsuo MASUDA, Seiichi MURAKAMI, Kenichi KIMURA, Hideaki KASHIWAMURA & Keiko GASA

The 3rd Internal Medicine, Hirosaki University, School of Medicine and Related Hospitals Masao TAMURA, Kazuki KONISHI, Takashi ITO, Yoshikatsu NEMOTO,

Hiroshi KURAMITSU & Kazutoshi GOMI

The Third Department of Internal Medicine, School of Medicine, Iwate Medical University and Related Hospitals

Izumi HAYASHI

Respiratory Division, Iwaki Kyoritsu General Hospital Masataka KATSU, Hajime YAMAGATA & Minoru SATOH

Department of Internal Medicine, Kasumigaura National Hospital Yasushi UEDA

The Jikei University School of Medicine Atsushi SAITO & Tadashi MIYAHARA

The Second Department of Internal Medicine, The Jikei University School of Medicine Junzaburo KABE, Koichiro KUDOH, Yasuyuki SANO & Michiko HAIDA

Department of Chest Medicine, National Medical Center Hospital Terumi TAKAHASHI & Keita KASAHARA

The First Department of Internal Medicine, School of Medicine, Showa University Ippei FUJIMORI, Yoshio KOBAYASHI & Seiji MITA

Department of Internal Medicine, Kawasaki Municipal Hospital Takeshi MITSUI

Department of Internal Medicine, Kawasaki Chuo Hospital Takao OKUBO & Akira ITO

First Department of Internal Medicine, Yokohama City University, School of Medicine Shigeki ODAGIRI, Kaneo SUZUKI & Koou MUROHASHI

Department of the Chest, Kanagawa Prefectural Nagahama Hospital Osamu SEKINE, Yoshimaru USUDA & Nobuki AOKI

1214 感 染 症 学雑 誌 第60巻 第11号

Kaoru OYAMA

Department of Internal Medicine, Toyama Prefectural Central Hospital Naohiro YAMASHITA & Saburo YANO

The First Department of Internal Medicine, Toyama Medical and Pharmaceutical University Kaoru SHIMOKATA, Yoshihiro SENDA, Yoshio TORII, Saizi YOSHII,

Keisuke NISHIWAKI & Osamu KOHNOU

The First Department of Internal Medicine, Nagoya University, School of Medicine and Related Hospitals Masahito KATO, Joichi KATO, Hidekazu HANAKI & Toshihiko TAKEUCHI

The First Department of Internal Medicine, Nagoya City University, School of Medicine and Related Hospitals

Kikuo SUGIMOTO

Respiratory Division, Nagahama Red Cross Hospital Kazue SHIMADA & Takafumi FUKUNAGA

Division of Respiratory Medicine, Shiga Medical Center for Adult Disease Kisao SATAKE

Department of Internal Medicine, Moriyama City Hospital Hikaru OHTA & Toshio NISHIMURA Department of Internal Medicine, Public Koga Hospital

Michiro NAKASHIMA

Department of Respiratory Disease, Kyoto City Hospital Sadao IKEDA

Respiratory Division, Kyoto Katsura Hospital Hidehiro NANBA

Department of Internal Medicine, Saiseikai Ibaraki Hospital Fumio MIKI, Yoshiyasu IKUNO, Eiji INOUE, Minoru YOSHIYAMA,

Tooru HIRAGA & Akihito MURATA Department of Internal Medicine, Tane General Hospital Shigenori NAKAJIMA, Yasuo TSUYA & Hiroki UENISHI The Fourth Department of Internal Medicine, Kinki University, School of Medicine Rinzo SOEJIMA, Hiroshi KAWANE, Yoshihito NIKI, Susumu YAGI & Masaru SUMI

Division of Respiratory Diseases Department of Medicine, Kawasaki Medical School Michiro YAMAKIDO, Akimitsu KAMITSUNA, Masakazu ITASAKA & Kenji HASEGAWA

The Second Department of Internal Medicine, Hiroshima University, School of Medicine Yoshiro SAWAE, Kaoru OKADA & Yukio KUMAGAI

The First Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, and School of Health Sciences, Kyushu University

Shinichiro HAYASHI & Nobuaki SHIGEMATSU

Research Institute for Diseases of the Chest, Faculty of Medicine, Kyushu University Hitoshi NAGANO, Chiharu KUBO & Masahito KARIYA

Clinical Research Division, The National Minami Fukuoka Chest Hospital Masaru NASU, Jun GOTO & Yoichiro GOTO

The Second Department of Internal Medicine, Medical College of Oita

Kohei HARA, Atsushi SAITO, Keizo YAMAGUCHI, Yoshiteru SHIGENO, Shigeru KOHNO, Toshiyuki OE, Kiyo FUJITA, Yasuko UEDA & Kota KOHNO

The Second Department of Internal Medicine, Nagasaki University School of Medicine and Related Hospitals Keizo MATSUMOTO, Toshiaki YOSHIDA & Kazunori OISHI

Department of Internal Medicine, Institute for Tropical Medicine, Nagasaki University Shukuro ARAKI, Masayuki ANDO & Moritaka SUGA