1 フェブキソスタットの尿酸低下効果を
腎機能と高尿酸血症の個人差を考慮にいれて予測する モデル＆シミュレーション法の検討
Modeling and Simulation for Estimating the Influence of Renal Dysfunction on the Hypouricemic Effect of Febuxostat in Hyperuricemic Patients Due to Overproduction or
Underexcretion of Uric Acid
平成24 年度入学
平井 利典 (Hirai, Toshinori)
指導教員 越前 宏俊
2 目次 ページ 序論 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 3 方法 1. フェブキソスタットの PK モデルの構築 ・・・・・ 6 2. フェブキソスタットの XO 阻害モデルの構築・・・・・ 9 3. 内因性尿酸の体内動態モデルの構築 ・・・・・・・・ 11 4. モンテカルロシミュレーション ・・・・・・・・・ 14 結果 ① PK-PD モデルの予測精度の検証 ・・・・・・・・・ 17 ② 仮想の高尿酸血症患者におけるフェブキソスタットの治療効果 18 ③ PK-PD モデルの感受性分析 ・・・・・・・・・・・ 19 考察 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 20 結論 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 23 謝辞 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 24 参考文献 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 25 図 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 28 表 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 34
3 序論 高尿酸血症は痛風発作の危険因子のみならず慢性腎臓病( CKD )や心血管系イベ ントの危険因子として注目を集めている1-4)。CKD 患者における高尿酸血症の治 療は、生活習慣の改善だけではなく薬物治療が推奨されている。尿酸合成阻害薬 であるキサンチンオキシダーゼ( XO )阻害薬のアロプリノールは、重度腎機能障害 を合併している高尿酸血症に対して第一選択薬として使用されてきた。しかし、 アロプリノールの薬理活性の主体は活性代謝体であるオキシプリノールであり、 この代謝体の消失経路はほぼ100%腎排泄であるため腎機能低下時に活性代謝物の オキシプリノールが著明に蓄積し、重篤な皮膚障害などの副作用発現率が上昇す る原因となると推測されている。このため、添付文書では腎機能障害患者でアロ プリノールの投与量を減量するよう注意が喚起されている5-7)。一方、尿酸排泄促 進薬のプロベネシドは、腎機能低下に伴う尿酸排泄能の低下による治療効果の低 下が生じるため腎機能障害患者では使用されないことが多い8)。 新規XO 阻害薬のフェブキソスタットの薬理的な活性体は、投与された薬物自 体が活性体であり、活性代謝物を有するものの、その血中濃度はフェブキソスタ ットの10％前後であるためフェブキソスタット投与後の尿酸低下効果と関連する のはフェブキソスタット自身の体内量であると考えられている。また、フェブキ ソスタットの主要消失経路は肝代謝であり、従来の高尿酸血症治療薬と比較して
4 腎消失の寄与が低いものの、重度腎機能障害患者におけるフェブキソスタットの AUC(0-24h)は腎機能正常者と比較して76％程度上昇することが報告されているた め、添付文書上では用量調節の記載はないものの腎機能障害患者にフェブキソス タットを使用する際には尿酸低下効果の変動要因として腎機能を考慮する必要が ある9)。今後、腎機能障害患者における高尿酸血症治療薬はフェブキソスタットが 中心となると考えられるため、腎機能障害に伴うAUC 変化の影響は慎重に評価さ れねばならない。現在までのところ、CKD 患者におけるフェブキソスタットの最 適な投与量に関する検討は十分に行われていない。 さらに、尿酸の主要消失経路は腎臓であるため、腎機能障害患者では腎機能低 下に伴う尿酸の腎クリアランスの低下による体内尿酸動態の変化が生じる。した がって、XO 阻害薬の効果は尿酸動態の変化を考慮にいれて評価する必要がある。 また、高尿酸血症の病態は病因論的に合成過剰型と排泄低下型の主に2 つの病型 に分類されている。従来の高尿酸血症治療ガイドラインでは、高尿酸血症の病型 に応じた治療薬の選択を提示しており、合成過剰病態を有する患者にはXO 阻害 薬を、排泄低下型病態を有する患者では排泄促進薬の使用を推奨している。この 薬物選択は病因論的な観点からは正しいが、尿酸低下効果そのものから薬物選択 を考えると必ずしも正しい意見ではない。なぜなら、尿酸の体内動態的観点から 考える定常状態における血清尿酸濃度が高値である場合、その原因が産生過剰で あろうと排泄低下であろうと、その患者の尿酸合成をXO 阻害薬で同じ程度に低 下させれば高尿酸血症の原因によらず同程度の尿酸低下効果が得られると予想さ
5 れるためである。実際、高尿酸血症治療ガイドラインで従来から薬物選択につい て病因論的な考慮をするように推奨がなされておりながら、臨床レベルでは病因 論的な同定をすることなくXO 阻害薬を使用して満足できる治療効果が得られて いる。しかし、この問題に対して薬物動態と効果の観点からモデル解析を行い臨 床データと照合した試みはない。以上の観点から、フェブキソスタットの尿酸低 下効果を検討するにあたり、腎機能低下に伴うフェブキソスタットの薬物体内動 態( PK )の変化だけではなく、尿酸の体内動態変化も考慮する必要がある。 近年、PK と薬力学( PD )を統合するモデル＆シミュレーションは、医薬品の治 療効果や安全性などを検証するうえで有用な方法として注目を集めている。そこ で本研究では、モデル＆シミュレーションの手法を用いて、腎機能低下時に伴う フェブキソスタットと尿酸の体内動態の変化を考慮したPK-PD モデルを構築し、 フェブキソスタットの尿酸低下効果ならびに最適な投与量について検討を行っ た。
6 方法
1. フェブキソスタットの PK モデルの構築
フェブキソスタットのPK-PD に関する文献を検索する目的で、Medline を用い
たシステマティックレビューを行った。調査期間は1946 年から 2013 年 5 月 2 日
とした。検索式は[(gout OR hyperuricemia) AND (chronic kidney disease OR renal insufficiency OR renal disease OR kidney insufficiency OR kidney impairment OR renal impairment OR impaired kidney OR impaired renal) AND febuxostat]とした。採用文献の条件は( 1 )治療前後の血清尿酸値、( 2 )体 重、( 3 )フェブキソスタット用量、( 4 )腎機能の 4 つが記載されていること、( 5 )
治療期間が1 週間以上であることとした。腎機能は定量的記載、または軽度、中
等度、重度といった層別化による半定量的記載のいずれかであるものとした。
CLcr( per body )と eGFR( per 1.73m2 )は同等であるものとして扱った。採用文献
の参考文献も同様の条件で検索を行った。未公開のデータについては、フェブキ ソスタットの添付文書ならびにインタビューフォームを参考に検索した。必要に 応じて独立行政法人医薬品医療機器総合機構に提出された承認審査概要を用い た。 フェブキソスタットの薬物動態解析は腎機能で層別化した時間-平均血中濃度推 移データを用いた9)。腎機能は文献中の分類にならい正常(CLcr >80mL/min/1.73m2)、軽度低下(CLcr 50-80mL/min/1.73m2)、中等度低下(CLcr 30-50mL/min/1.73m2)、重度低下(CLcr <30mL/min/1.73m2)の 4 群に層別化し
7
た。画像データ数値化ソフトであるUnGraph® 5( BIOSOFT, Cambridge, UK )を
用いて、フェブキソスタットの時間-平均血中濃度測定データを数値化した。次に WinNonlin® program (Certara G.K., Tokyo)を用いて腎機能群ごとの PK パラメ
ータを算出した。フェブキソスタットの血中濃度推移は見かけ上2 相性であった ことから、動態モデルは1 次吸収過程を伴う 2-コンパートメントモデルと仮定し た( eq.1 )。 𝑑 𝐹𝑋1 𝑑𝑡 = 𝐹𝑜𝑟𝑎𝑙× 𝐷𝑜𝑠𝑒 × 𝑘𝑎+ 𝐹𝑋2× 𝑘21− (𝐹𝑋1× 𝑘10+ 𝐹𝑋1× 𝑘12) eq.1 Foral：バイオアベイラビリティ Dose：フェブキソスタット投与量 ka：吸収速度定数 FX1：中心コンパートメントのフェブキソスタット量 FX2：末梢コンパートメントのフェブキソスタット量 k12：中心から末梢コンパートメントの移動速度定数 k21：末梢から中心コンパートメントの移動速度定数 k10：消失速度定数 フェブキソスタットの遊離形分率( fu )は Mayer らが報告した正常と軽度、中等 度、重症腎機能障害患者の平均値である0.9％、0.9％、0.8％、1.2％を使用し、フ ェブキソスタット遊離形血中濃度の算出に使用した9)。吸収速度定数( ka )とバイ
8 オアベイラビリティ( Foral )は参考値を入手することができなかったため、以下の 方法で仮定した。最高血中濃度到達時間( tmax )は 1 時間と極めて早かったので、 整合性が成立する値であるka =2.18h-1と仮定した9)。ヒトを対象とした14C 標識 フェブキソスタット80mg を空腹時経口投与したマスバランス試験では、投与 216 時間後までの放射活性の 49%のほとんどが代謝体として尿中に回収された 10)。一方、糞中に回収された45％のうち、未変化体フェブキソスタットは投与さ れた放射活性の8-16%であった10)。これらのデータからフェブキソスタットの主 要消失経路は代謝消失であると考えた。仮に未回収分画6%と糞中の未変化体 8-16％を全て未吸収としても、消化管吸収率( Fa )は 78-86%と高いと推測した。ま た、同試験で血中放射活性の90%以上は未変化体であったことから、肝臓の初回 通過効果は小さいと推測された。イヌおよびラットでのForalがそれぞれ48%およ び78%と報告されているので、上記の予測ではやや乖離がある。フェブキソスタ ットは食後内服が一般的と考えられるが、食後のフェブキソスタットの消化管吸 収はAUC として最大で 18％低下すると報告されている。以上の検討の結果から Foralを65％と仮定した。kaとForalはともに腎機能によらず一定と仮定した。構築 した腎機能別のPK モデルのパラメータを Table.1 に示した。
9 2. フェブキソスタットの XO 阻害モデルの構築
Takano らが報告した bovine 由来 XO を用いた in vitro 酵素阻害実験の結果に
よると、阻害様式は混合阻害であった11)。ヒトXO と bovine XO の酵素阻害様式 とそのパラメータは等しいと仮定した。フェブキソスタットの遊離形血中濃度は XO 近傍の遊離形フェブキソスタット濃度と等しく、速やかに平衡状態に到達する ものと仮定した。フェブキソスタット存在下の尿酸合成速度( eq.2 )とフェブキソ スタット非存在下の尿酸合成速度( eq.3 )の比を尿酸合成阻害係数( eq.4 )とした。 使用したフェブキソスタットによるXO 阻害パラメータは Table.2 に示した。 ここで、XO の基質であるキサンチンは、大部分は XO を介した代謝経路で尿酸 に変換される。フェブキソスタット投与前のキサンチン濃度は1.57-1.91μM 程度 である。一方、フェブキソスタットの投与後のキサンチン濃度は9.9μM である 9)。Km値が2.7μM であることを踏まえると、フェブキソスタット投与に伴うキ サンチン濃度変化が尿酸合成速度に与える影響は無視できないことが考えられ た。そこで、キサンチン濃度変化も尿酸体内動態モデルに組み込むことにした。 𝑣′= [𝑆]×[𝑉𝑚𝑎𝑥] 𝐾𝑚×(1+[𝐼]⁄ )+[𝑆]×(1+𝐾𝑖 [𝐼] 𝐾 𝑖′ ⁄ ) eq. 2 𝑣 =[𝑆]×𝑉𝑚𝑎𝑥 𝐾𝑚+[𝑆] eq.3 𝑈𝐴𝑠𝑦𝑛 𝑖𝑛ℎ𝑖𝑏𝑖𝑡𝑖𝑜𝑛 𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜 =𝑣′ 𝑣 eq.4 (0< 𝑣′ 𝑣 ≦1) S：キサンチン濃度 Vmax：最大反応速度
10
Km：ミカエリスメンテン定数
I：遊離形血中フェブキソスタット濃度
Ki：酸化型XO の阻害定数
11 3. 内因性尿酸の体内動態モデルの構築 Scott らが放射性同位体である14C でラベル化した尿酸を用いて検討した尿酸動 態実験データから内因性尿酸の体内動態モデル構築に必要な各パラメータを引用 した12)。体内動態モデルはScott らが報告した 2-コンパートメントモデルとした ( eq.5 )。 𝑑𝑈𝐴𝑃𝑜𝑜𝑙1 𝑑𝑡 = 𝑈𝐴𝑠𝑦𝑛× 𝑣′ 𝑣 + 𝑈𝐴𝑃𝑜𝑜𝑙2× 𝑘21(𝑈𝐴)− 𝑈𝐴𝑃𝑜𝑜𝑙1× (𝑘𝑒𝑙,𝑅(𝑈𝐴)+ 𝑘𝑒𝑙,𝑁𝑅(𝑈𝐴)+ 𝑘12(𝑈𝐴)) eq.5 UAsyn：尿酸合成速度 UApool1：中心コンパートメントの尿酸量 UApool2：末梢コンパートメントの尿酸量 k12(UA)：中心から末梢コンパートメントの移動速度定数 k21(UA)：末梢から中心コンパートメントの移動速度定数 kel,R(UA)：腎消失速度定数 kel,NR(UA)：非腎消失速度定数 尿酸腎クリアランス( CLR(UA) )は腎機能に依存して変化するので、クレアチニン クリアランス( CLcr )と CLR(UA)の関係から予測式を構築した( eq.6 )13)。尿酸非腎 クリアランス( CLNR(UA) )は腎機能ならびにフェブキソスタットの投与に依存せず 一定と仮定した。 𝐶𝐿𝑅(𝑈𝐴) = 1.23 × 𝐶𝐿0.433𝑐𝑟 eq.6 CLR(UA)：尿酸腎クリアランス
12 フェブキソスタット投与前の体内尿酸量は、各コンパートメントの尿酸分布容 積( Vd1(UA), Vd2(UA) )と治療前尿酸値( UAbaseline )から算出した( eq7,8 )。eq7,8 の
10 は UAbaselineの単位をmg/dL から mg/L へ変換するための係数である。Vd1(UA)
とVd2(UA)は体重で標準化した値を用いた。腎消失速度定数( kel,R(UA) )は CLR(UA)と
Vd1(UA)の関係式より算出した( eq.9 )。定常状態の尿酸合成速度(UAsyn)は、尿酸消
失速度と等しいと仮定して算出した( eq.10 )。 𝑈𝐴𝑃𝑜𝑜𝑙1 = 10 × 𝑈𝐴𝑏𝑎𝑠𝑒𝑙𝑖𝑛𝑒× BW × 𝑉𝑑1(𝑈𝐴) eq.7 𝑈𝐴𝑃𝑜𝑜𝑙2 = 10 × 𝑈𝐴𝑏𝑎𝑠𝑒𝑙𝑖𝑛𝑒× BW × 𝑉𝑑2(𝑈𝐴) eq.8 𝑘𝑒𝑙,𝑅(𝑈𝐴) = 𝐶𝐿R(UA)⁄(BW × 𝑉𝑑1(𝑈𝐴)) eq.9 𝑈𝐴𝑠𝑦𝑛 = 𝑈𝐴𝑃𝑜𝑜𝑙1× (𝑘𝑒𝑙,𝑅(𝑈𝐴)+ 𝑘𝑒𝑙,𝑁𝑅(𝑈𝐴)) eq.10 UApool1：中心コンパートメントの尿酸量 UApool2：末梢コンパートメントの尿酸量 UAbaseline：治療前尿酸値 BW：体重 Vd1(UA)：体重あたりの中心コンパートメントの分布容積 Vd2(UA)：体重あたりの末梢コンパートメントの分布容積 UAsyn：尿酸合成速度 kel,R(UA)：腎消失速度定数 kel,NR(UA)：非腎消失速度定数 文献検索をした範囲では、キサンチンの体内動態モデルを構築するのに耐えう
13 る文献は見つからなかった。そこで、キサンチン体内動態モデルについていくつ
かの仮定を行った。キサンチン体内動態モデルは1-コンパートメントモデル
( eq.11 )とした。キサンチン分布容積( Vdxanthine )は尿酸の分布容積と等しいと仮
定した。大部分のキサンチンはXO を介して尿酸に代謝されるので、キサンチン
合成速度( Xanthinesyn )は UAsynと等しいと仮定した。フェブキソスタット投与前
のキサンチン濃度は既報値である0.29mg/L とした9)。フェブキソスタット投与前
のキサンチン濃度は腎機能によらず一定と仮定した。体内キサンチン量
( Poolxanthine )はフェブキソスタット投与前のキサンチン濃度と Vdxanthineから算出
した( eq.12 )9)。 𝑑𝑃𝑜𝑜𝑙𝑥𝑎𝑛𝑡ℎ𝑖𝑛𝑒 𝑑𝑡 = 𝑋𝑎𝑛𝑡ℎ𝑖𝑛𝑒𝑠𝑦𝑛− 𝑃𝑜𝑜𝑙𝑥𝑎𝑛𝑡ℎ𝑖𝑛𝑒× 𝑘𝑒𝑙,𝑥𝑎𝑛𝑡ℎ𝑖𝑛𝑒× 𝑣′ 𝑣 eq.11 𝑃𝑜𝑜𝑙𝑥𝑎𝑛𝑡ℎ𝑖𝑛𝑒 = 0.29 (𝑚𝑔 𝐿⁄ ) × BW × 𝑉𝑑𝑥𝑎𝑛𝑡ℎ𝑖𝑛𝑒 eq.12 Poolxanthine：体内キサンチン量 Xanthinesyn：キサンチン合成速度 kel,xanthine：キサンチン消失速度定数 BW：体重 構築した内因性尿酸の体内動態モデルに使用したパラメータをTable.3 に示し た。
14 4. モンテカルロシミュレーション
任意のフェブキソスタット投与量を10 日間連日内服した際の血清尿酸値の経時
的変化についてモンテカルロシミュレーションを行った。モンテカルロシミュレ ーションはSTELLA® ver. 9.0.3 software（iSee systems, Inc. Lebanon, NH, USA）を用いて各群 100 回ずつを行い、平均値と 95％信頼区間を算出した。各パ ラメータの変動係数( CV )は 30％と設定した。ただし、フェブキソスタットの吸 収は速やかであるため、ForalとkaのCV はそれぞれ 7.7％と 10％と設定した。体 重( kg )、CLcr( mL/min )、フェブキソスタット投与前尿酸値( mg/dL )、フェブキ ソスタット投与量( mg/day )を初期値として使用した。以下に記載する 3 つの項目 について検討を行った。 ① PK-PD モデルの予測精度の検証 構築したPK-PD モデルの予測精度を検証する目的で、既報のフェブキソスタッ トの尿酸低下効果と構築したPK-PD モデルの予測値を比較した。方法 1.で記載し たシステマティックレビューで採用となった文献のフェブキソスタットの治療効 果を用いて検証を行った。ここで、健常人を対象とした試験でCLcr の記載がなか った場合、CLcr=100mL/min と設定した。CLcr が範囲で記載されている場合、 中央値を用いた。体重の記載がない場合、欧米人を対象とした試験は70kg、日本 人を対象とした試験は60kg とそれぞれ仮定した。回帰式は重み付け直交回帰分析 を行った。文献中のフェブキソスタットの用法は、全て1 日 1 回内服であった。
15 差ありと判定した。 ② PK-PD モデルの予測精度の検証 仮想の患者集団を構築して、フェブキソスタットの尿酸低下効果が腎機能なら びに高尿酸血症の病型により影響を受けるかを検討した。まず腎機能正常 ( CLcr100mL/min )、体重 60kg、血清尿酸値 6.0mg/dL の尿酸体内動態パラメー タを算出した。仮想の尿酸合成過剰型はUAsynを1.5 倍にして治療前血清尿酸値 を9.0mg/dL とした。仮想の尿酸排泄低下型は CLtotal(UA)を2/3 倍にして治療前血 清尿酸値を9.0mg/dL とした。ただし、尿酸非腎クリアランス( CLNR(UA) )は腎機 能によらず一定と仮定しているので、CLR(UA)のみを変動させた。仮想患者の尿酸 体内動態パラメータをTable.4 に示す。同様の方法で、重度腎機能障害 ( CLcr30mL/min )、治療前血清尿酸値 9.0mg/dL、体重 60kg の尿酸合成過剰型と 尿酸排泄低下型の仮想の高尿酸血症患者集団のパラメータを算出した。低用量フ ェブキソスタット( 10mg/day )を連日内服 10 日間の血清尿酸値の経時的変化につ いてモンテカルロシミュレーションを行った。高尿酸血症治療ガイドラインが提 示している目標血清尿酸値6.0mg/dL 以下の到達率を各仮想の高尿酸血症患者群別 に算出して、フェブキソスタットの治療効果を比較した。 ③ PK-PD モデルの感受性分析 構築したPK-PD モデルの変動因子を検討する目的で、感度分析を行った。仮想 の合成過剰型高尿酸血症患者の初期条件は、CLcr=100mL/min、治療前血清尿酸 値9.0mg/dL、BW60kg とした。フェブキソスタット 10mg/day を 10 日間連日内
16
服後の血清尿酸値について感度分析を行った。Ki, Ki’, Km, fuをそれぞれ0.5、1、
2 倍にした。キサンチンの分布容積についても 0.2、0.5、1、10 倍として感度分析 を行った。
17 結果 1. PK-PD モデルの予測精度の検証 Eq.1-12 を統合して、フェブキソスタットの PK-PD モデルを構築した ( Figure.1 )。CLcr100mL/min、体重 60kg、血清尿酸値 9.0mg/dL の仮想患者に 対して、フェブキソスタット10mg/day を 10 日間連日内服時の血清尿酸値の経時 的変化についてモンテカルロシミュレーションを行った( Figure.2 )。フェブキソ スタット血中濃度推移では半減期が5-6 時間と短いため、24 時間間隔の投与では 蓄積性を認めなかった。UAsyn推移はフェブキソスタット血中濃度推移と鏡像関係 であったのに対して、キサンチン血中濃度推移とフェブキソスタット血中濃度推 移は時間的にパラレルな関係であった。フェブキソスタット投与による体内尿酸 量の低下に伴い、血清尿酸値が低下した。次に、腎機能別の仮想の高尿酸血症患 者に対するフェブキソスタット10mg/day を 10 日間連日内服後の尿酸値を比較し た。正常( CLcr 100mL/min )、軽度低下( CLcr 65mL/min )、中等度低下( CLcr 45mL/min )、重度低下( CLcr 30mL/min )の血清尿酸値は、それぞれ 6.1、6.1、 4.5、3.6mg/dL であった。 PK-PD モデルの予測精度の検証はシステマティックレビューで対象となった 4 文献とインタビューフォーム中の1 文献を用いた9, 10, 14-16)。対象者735 人の内訳 は、健常人は156 人、高尿酸血症患者は 579 人であった。215 人は腎機能正常 ( CLcr >80mL/min )、383 人は軽度腎機能障害( CLcr 50-80mL/min )、130 人は 中等度腎機能障害( CLcr 30-50mL/min )、7 人は重度腎機能障害( CLcr
18 <30mL/min )であった。フェブキソスタットの用量範囲は 10 から 240mg であっ た。対象文献の体重( kg )、CLcr( mL/min )、フェブキソスタット投与前尿酸値 ( mg/dL )、フェブキソスタット投与量( mg/day )を PK-PD モデルの初期値に使用 した( Table.5 )。PK-PD モデルの予測精度を検証したところ、フェブキソスタッ トの尿酸低下効果を20％程度過大評価するものの PK-PD モデルの予測値と既報 のフェブキソスタット治療効果の間に有意な相関関係を認めた( Figure.3 Y = 0.73 X + 0.19, r=0.89, p<0.001 )。腎機能を CLcr≧70mL/min と CLcr<70mL/min で層別化したところ、同様に有意な相関関係を認めた( Figure.4 CLcr≧70mL/min: Y = 0.80 X + 0.17, r=0.94, p<0.001 vs CLcr<70mL/min: Y = 0.79 X - 0.42, r=0.85, p<0.001 )。フェブキソスタット用量を Dose>60mg と Dose ≦60mg で層別化しても有意な相関関係であった( Figure.5 Dose>60mg/day : Y = 0.56 X + 0.62, r=0.94, p<0.001 vs Dose≦60 mg: Y = 0.77 X + 0.12, r=0.87, p<0.001 )。 2. 仮想の高尿酸血症患者におけるフェブキソスタットの治療効果 仮想の高尿酸血症患者に対して低用量フェブキソスタット( 10mg/day )を 10 日 間連日内服した時の血清尿酸値の経時的変化について、モンテカルロシミュレー ションを行った( Figure.6 ,Table.6)。腎機能正常患者と比べて、重度腎機能障害患 者のフェブキソスタットの尿酸低下効果は高尿酸血症の病型によらず大きかった ( Figure.6 ,Table.6)。腎機能が同じであれば尿酸合成過剰型と尿酸排泄低下型の間 にフェブキソスタットの尿酸低下効果に顕著な差は認めなかった ( Figure 6,
19 Table 6)。血清尿酸値が定常状態到達に要する時間は、重度腎機能障害患者で延長 した。高尿酸血症治療ガイドラインが提示している治療目標である血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の到達率は腎機能正常患者では 55％前後であったのに対して、重 度腎機能障害患者が約90％と高い治療効果であった ( Table.6 )。 3. PK-PD モデルの感受性分析 最も影響の大きかったフェブキソスタットのPK パラメータは fuであった。フェ ブキソスタットの総血中濃度が等しい場合、fuが0.45％から 1.8％にすることで治 療後尿酸値は7.0mg/dL から 5.2 mg/dL となった。XO 阻害パラメータでは Kiの 影響が最も大きく、0.5 倍から 2 倍に変動させることで治療後尿酸値は 5.4mg/dL から6.7mg/dL となった。Ki’を 0.5 倍から 2 倍に変動させることで治療後尿酸値 は5.9mg/dL から 6.3mg/dL であった。Kmを0.5 倍から 2 倍に変動させることで 治療後尿酸値は6.4mg/dL から 5.8mg/dL となった。フェブキソスタットの血中濃 度変化は、尿酸低下効果に大きく影響することが示唆された。キサンチン分布容 積を0.2-10 倍に変動させたところ、Table.7 の通りであった。フェブキソスタッ ト投与後の平均キサンチン濃度は1.5mg/dL であることが報告されており、本研究 のシミュレーションで用いたキサンチン分布容積が最も正確にキサンチン濃度を 予測していた9)。
20 考察 本研究では新規 XO 阻害薬であるフェブキソスタットの PK モデル、XO 阻害モ デル、内因性尿酸の体内動態モデルを統合することで、フェブキソスタットの PK-PD モデルを構築した。今回構築した PK-PK-PD モデルは、腎機能低下に伴うフェブ キソスタットならびに尿酸の体内動態変化を考慮にいれることで、多くの患者背景 に適応できる点が本研究の最大の成果である。 本研究で検討した新規XO 阻害薬のフェブキソスタットは腎消失の寄与が小さ い薬物であるが、重度腎機能障害患者ではAUC(0-24h)が76％上昇することが報告 されており、血中濃度上昇に伴いフェブキソスタットの薬効が増強する可能性が ある9)。一方、腎機能障害患者では尿酸排泄能が低下することで血清尿酸値が上昇 することが知られている。本研究のモデルで予測したフェブキソスタットの尿酸 低下効果が腎機能障害患者で増強した理由は、フェブキソスタットの治療薬物濃 度がXO の大凡 Ki付近に存在し薬物濃度の増加が阻害強度に線形的に影響したた めと推測された。また、腎機能障害により尿酸クリアランスが低下した状態でも XO 阻害の理論的予測が臨床データと一致したのは、本研究のモデル設計が妥当な ものであったことを示唆しているものと考えた。 モデルの予測精度を過去の臨床試験の結果を用いて検証したところ、過大評価 の傾向を認めたが、フェブキソスタットの投与量や腎機能などの患者背景を問わ ずフェブキソスタットの尿酸低下効果を予測することができた。既報の臨床試験 の結果と比較して過大評価であった原因は、遊離形分率の予測誤差が考えられ
21 る。本研究のPK-PD モデルのフェブキソスタットの遊離形濃度は、総血中濃度 から遊離形分率をかけることで算出するモデルである。フェブキソスタットの蛋 白結合率は高く、腎機能正常者および腎障害患者における遊離分率の報告は少な かったのでMeyer らの報告値を採用したが、文献的に収集した臨床研究における フェブキソスタットの遊離形分率は測定されていなかったためMeyer らの報告値 を用いざるを得なかった。したがって、仮にMeyer らの報告値に誤差が存在すれ ば、予測値全体に影響した可能性も否定できなかった。また、フェブキソスタッ トの経口バイオアベイラビリティは一律65％と設定したが、実際の値がより低け れば過大評価となった可能性がある。 本研究で構築したPK-PD モデルを用いて仮想の高尿酸血症患者の尿酸低下効果 を予測したところ、重度腎機能低下患者におけるフェブキソスタットの尿酸低下 効果は腎機能正常群と比べて大きかった。腎機能低下に伴いフェブキソスタット 血中濃度は上昇するが、フェブキソスタットのXO 阻害パラメータは腎機能なら びに高尿酸血症の病型に依存せず一定である。したがって、腎機能低下群ではフ ェブキソスタット血中濃度上昇により尿酸合成阻害率が大きくなるので、フェブ キソスタットの尿酸低下効果は増強すると考えられる。合成過剰型と排泄低下型 の尿酸低下効果を比較したところ、尿酸低下効果は同等であった。これは、腎機 能と治療前尿酸値が等しい場合、フェブキソスタットによるXO 阻害率は等しい ので、定常状態に到達した血清尿酸値は高尿酸血症の病型の影響を受けなかった ものと考えた。しかし、尿酸総クリアランスは尿酸排泄低下型で小さいので、フ
22 ェブキソスタット投与後の血清尿酸値が定常状態に到達するまでの時間は尿酸排 泄低下型で延長した。高尿酸血症の病型は排泄低下型が多いことが報告されてい る17)。高尿酸血症治療ガイドラインでは、合成過剰型は尿酸合成阻害薬、排泄低 下型は尿酸排泄促進薬、腎機能障害患者では高尿酸血症の病型を問わず合成阻害 薬を推奨している8)。本研究結果は、ガイドラインの推奨が必ずしも適切な薬物選 択を提示していないことを示唆するものであった。 本研究にはデザイン上いくつかの限界がある。第一に、本研究で構築した PK-PD モデルに使用したパラメータは、各被験者のものではなくパラメータの平均値 を用いている点である。ForalやkaはフェブキソスタットのPK モデル構築に耐え うる報告値がなかった。そこで、Foralは放射性同位体を用いたマスバランス試験 から推測して、kaは吸収が速やかであることから推測した値を用いているので、 フェブキソスタットの血中濃度推移を正確に表現することが困難であった。次 に、XO の阻害形式ならびに阻害パラメータは bovine 由来の XO の実験データを 使用しているので、種差ならびに腎機能低下によるXO の酵素速度論的パラメー タの差異が予測精度に影響していることを完全には否定できなかった。フェブキ ソスタットによるXO の酵素速度論的阻害パラメータについて感度分析を行った ところ、最も影響が強かったKiでさえ0.5-2 倍へ変動して感度分析を行った場合 であっても、フェブキソスタットの尿酸低下効果は5.4mg/dL から 6.7mg/dL の変 化にとどまった。3 つ目は我々が文献検索を行った範囲では、キサンチン体内動態 モデルの構築に必要なパラメータを検討している文献がなかったので、いくつか
23 の仮定を置かざるを得なかった。キサンチン分布容積の感度分析を行った結果、 尿酸と等しいと仮定した場合、最もキサンチン濃度の予測精度が高かった。最後 にフェブキソスタットの酸化代謝体であるM1, 2, 3, 4 は XO に対してフェブキソ スタットとほぼ同等の混合型阻害を生じることが知られている10)。今回のPK-PD モデルではフェブキソスタットの代謝体によるXO 阻害効果は考慮していないの で、フェブキソスタットの活性代謝体が尿酸低下効果に影響している可能性もあ る。しかし、健常人の経口投与後の血漿中活性代謝体濃度は4 種を合計してもフ ェブキソスタットの10%前後であり、重症 CKD 患者でも 15%程度なので、フェ ブキソスタット代謝物の尿酸低下効果に対する寄与は大きくないと考えられる 10)。 結論 腎機能によるフェブキソスタットと尿酸の体内動態変化を考慮に入れたフ ェブキソスタットのPK-PD モデルを構築し、尿酸低下効果を予測することができ た。重度腎機能障害患者では、腎機能正常患者と比較してフェブキソスタットの 治療効果が増強したが、高尿酸血症の病型には影響を受けなかった。腎機能低下 患者では低用量フェブキソスタットで十分な尿酸低下効果を確保できることが示 唆された。構築したPK-PD モデルは実臨床での更なる検証が必要であるものの、 腎機能を指標として、フェブキソスタットの最適な投与設計に貢献できるものと 考える。
24 謝辞 本研究ならびに本論文を作成するにあたり親身になって多大なる御指導、 御助言をいただきました明治薬科大学薬物治療学研究室 越前宏俊教授に心より感 謝を申し上げます。 本論文の審査にあたり、御指導を頂いた薬効学研究室 庄司優教授、薬剤 学研究室 花田和彦准教授に深謝いたします。
25 参考文献
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28 Figure.1 PK-PD model of uric acid during the administration of febuxostat
FX1 Vd1 Febuxostat, PO Once daily 10-240mg ka kel,R(UA) kel,NR(UA) UApool1 Vd1(UA) UApool2 Vd2(UA) Xanthine oxidase k12(UA) Xanthine Vdxanthine Xanthinesyn k10 Foral=65% fu=0.9-1.2% UAsyn FX2 Vd2 k12 Mixed-inhibition k21 k21(UA)
29 Figure 2. Time-courses of plasma febuxostat, uric acid and xanthine concentrations and of uric acid synthesis rate from the commencement of the repeated administrations of febuxostat at 10 mg once daily to 240 h.
Conversion factors for febuxostat concentration: ng/mL = nmole/L. Plasma total concentrations of febuxotat from 0 to 250 ng/mL would correspond to unbound concentrations of from 0 to 6.8 nmole/L which cover the Ki value for
XO of 0.6 nmole/L. 0 2 4 6 8 10 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 time(h) UA(mg/dL) 0 50 100 150 200 250 300 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 time(h) febuxostat total(ng/mL) 0 0.5 1 1.5 2 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 time(h) xanthine(mg/L) 0 20 40 60 80 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 time(h) UAsyn(mg/h)
30 Figure.3 Relationship between plasma concentrations of uric acid after repeated oral administrations of febuxostat predicted with the modeling & simulation and those obtained from literature.
y = 0.73x + 0.19
ｒ = 0.89, p<0.001
0
2
4
6
8
0
2
4
6
8
Es
tima
ted
U
A l
ev
el
(mg
/d
L)
Observed UA level (mg/dL)
31 Figure.4 Relationship between plasma concentrations of uric acid after repeated oral administrations of febuxostat predicted with the modeling & simulation and those obtained from literature stratified by CLcr.
0
2
4
6
8
0
2
4
6
8
Es
tima
ted
U
A l
ev
el
(mg
/d
L)
Observed UA level (mg/dL)
CLcr≧70ml/min
CLcr<70ml/min
32 Figure.5 Relationship between plasma concentrations of uric acid after repeated oral administrations of febuxostat predicted with the modeling & simulation and those obtained from literature stratified by dose.
0
2
4
6
8
0
2
4
6
8
Es
tima
ted
U
A l
ev
el
(mg
/d
L)
Observed UA level (mg/dL)
Dose≦60mg
Dose>60mg
33 Figure 6. Plasma concentration-time courses of uric acid after the repeated oral administrations of febuxostat at 10 mg once daily up to 240 hours. Thin and thick solid lines represent data estimated for UA overproducers with normal renal function and renal dysfunction (CKD) (CLcr = 30 mL/min), respectively. Thin and thick broken lines represent data estimated for underexcretors with normal renal function and renal dysfunction, respectively.
0 2 4 6 8 10
0
24
48
72
96
120 144 168 192 216 240
Seru
m
U
A le
vel
s (
mg
/dL
)
time (h)
Normal renal function
34 Table.1 The pharmacokinetic parameters of febuxostat.
Parameters normal >80mL/min mild 50-80mL/min moderate 30-50mL/min severe <30mL/min CV(%) Foral (%) 65 7.7 ka (1/h) 2.18 10 V1 (mL/kg) 302.2 296.6 248.0 228.6 30 k10 (1/h) 0.38 0.46 0.35 0.25 30 k12 (1/h) 0.13 0.17 0.35 0.32 30 k21 (1/h) 0.16 0.16 0.24 0.20 30 fu (%) 0.9 0.9 0.8 1.2 30
35 Table.2 The XO inhibition parameters by febuxostat.
Parameters value CV(%)
Ki (nM) 0.6 30
Ki' (nM) 3.1 30
36 Table.3 The kinetic parameters of uric acid.
Parameters value CV(％) kel,NR (/hr) 0.01 30 k12(UA) (/hr) 0.0068 30 k21(UA) (/hr) 0.031 30 Vd1(UA) (L/kg) 0.25 30 Vd2(UA) (L/kg) 0.06 30 Vdxanthine (L/kg) 0.31 30
37 Table.4 Kinetics parameters of UA in hypothetical hyperuricemic patients (60 kg) with either overproduction or underexcretion of UA
Underlying UA disposition CLcr (mL/min) Initial UA (mg/dL) CLR(UA) (mL/min) CLNR(UA) (mL/min) CLtotal(UA) (mL/min) UAsyn (mg/h) Overproduction 100 9 9 2.5 11.5 62.3 Normal 100 6 9 2.5 11.5 41.5 Underexcretion 100 9 5.2 2.5 7.7 41.5 Overproduction 30 9 5.4 2.5 7.9 42.5 Normal 30 6 5.4 2.5 7.9 28.3 Underexcretion 30 9 2.7 2.5 5.2 28.3
CLcr = creatinine clearance, UA = plasma uric acid concentrations, CLR(UA) = renal UA
clearance, CLNR(UA) = non-renal UA clearance, CLtotal(UA) = total UA clearance, UAsyn = UA
38 Table.5 The literature data used for qualifying the model for estimating serum uric acid after the administration of febuxostat.
Reference number Dose (mg) CLcr (mL/min) Subject BW (kg) Initial UA (mg/dL) Final UA (mg/dL) 9 80 112 11 82 5.3 2.2 80 64 6 70 5.1 1.9 80 42 7 75 6.8 2.9 80 19 7 88 7.9 3.5 10 10 100 1 60 7.8 7.2 10 75 16 60 8.7 6.9 10 45 12 60 10 7.1 20 100 15 60 8.2 6.5 20 75 59 60 8.6 6.1 20 45 33 60 9.2 6 40 100 30 60 8.3 5.1 40 75 156 60 8.7 5 40 45 52 60 9.1 5.2 60 100 7 60 8.1 5.2 60 75 28 60 8.7 4.1 60 45 10 60 8.6 4.4 80 100 9 60 8 5.1 80 75 25 60 8.7 3.9 80 45 7 60 9.2 3.6 14 10 100 10 76 5 3.6 20 100 9 77 4.8 3.2 30 100 9 76 4.2 2.6 40 100 8 82 5.3 3.2 50 100 18 80 4.8 2.6 70 100 10 78 4.4 2.2 90 100 10 72 4.5 1.8 120 100 9 80 4.7 1.6 160 100 10 76 4.8 1.4 180 100 7 86 5.3 1.5 240 100 8 81 5.1 1.2 15 40 99 8 70 8.9 6.3 40 70 29 70 9.3 5.7 80 112 9 70 9.8 5.6 80 72 29 70 10 5.4 120 108 7 70 10.1 4.2 120 64 30 70 9.5 3.9 16 20 115 10 76 5.9 3.9 20 65 5 65 6.3 4.3 20 42 9 59 6.8 4.3
39 Table.6 Plasma concentrations of uric acid after repeated oral administrations of febuxostat predicted with the modeling & simulation and percentage attaing serum uric acid less than 6.0 mg/dL by administrations of febuxostat.
overproduction non-CKD undersecretion non-CKD overproduction severe CKD undersecretion severe CKD Uric acid (mg/dL) 6.1 5.8 3.6 3.7
Uric acid less than
6.0mg/dL (%) 55 58 93 92
Non-CKD: CLcr=100mL/min, severe CKD: CLcr=30mL/min, each simulation is one hundred.
40 Table.7 Sensitivity analysis for Vd of xanthine for estimating serum xanthine concentrations after the administration of febuxostat at 80 mg once daily.
Vd of xanthine
(times to Vd of UA) ×0.2 ×0.5
×1
(the present model) ×2 ×10 ref. 9
