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Adiponectin is increased and correlated with the degree of proteinuria, but plasma leptin is not changed in patients with chronic glomerulonephritis

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Academic year: 2021

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Title

Adiponectin is increased and correlated with the degree of

proteinuria, but plasma leptin is not changed in patients with

chronic glomerulonephritis( 内容の要旨(Summary) )

Author(s)

早川, 和良

Report No.(Doctoral

Degree)

博士(再生医科学)甲 第794号

Issue Date

2009-03-25

Type

博士論文

Version

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/25323

※この資料の著作権は、各資料の著者・学協会・出版社等に帰属します。

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氏名(本籍) 学位の種類 学位授与番号 学位授与日付 学位授与要件 学位論文題目 審 査 委 員 早 川 和 良(岐阜県) 博士(再生医科学) 甲第 794 号 平成 21年 3 月 25 日 学位規則第4条第1項該当

Adiponectinisincreased and correJated with the degree of proteinuria, butplasma Leptinisnotchangedinpatientswithchronicg[omerulonephritis (主査)教授 出 口 隆 (副査)教授 石 塚 達 夫 教授 清 島 満 論文内容の要旨 【背景】 アディポネクチンとレプチンはヒトの脂肪組織から分泌されるタンパク質である。アディポネクチンは 冠動脈疾患患者やⅡ型糖尿病患者において血管内皮に単球の接着を抑制する事により炎症反応を抑え保護 的に働くとされる。レプチンは体脂肪を調節し動脈硬化に関与する。また末期腎疾患患者は内皮細胞機能 不全や動脈硬化を生じ心血管合併症を有する事が多く,近年ではCKDとして注目されその予防および進展 防止に力が注がれている。特にネフローゼ症候群は低アルブミン血症,高脂血症,凝固機能冗進を認め, 心血管合併症のハイリスク状態にある。 アディポネクチンとレプチンの分泌調節は,慢性糸球体腎炎患者においては血管内皮細胞機能不全や心 血管合併症に関連する可能性がある。 【対象と方法】 我々は38名の慢性糸球体腎炎患者を3群に分け,すなわち13名の軽度タンパク尿(<1.Og/day)患者, 11名の中等度タンパク尿(1.0∼3.5g/day)患者,そして14名の重度タンパク尿(>3.5g/day)患者(ネフロ ーゼ症候群)において血祭アディポネクチン濃度,レプチン濃度とタンパク尿,糸球体濾過率および種々 のメタポリックリスクファクターの関係について検討した。アディポネクチンは酵素結合免疫吸着検定法 にて,レプチンは放射免疫測定法にて測定した。 【結果】 血梁アディポネクチン濃度はネフローゼ患者(38.8±27.8〃g/mL)において軽度タンパク尿患者(13.3 ±5.1FLg/mL(pく0.001))および中等度タンパク尿患者(18.1±8.OFLg/mL(pく0.01))に比して有意な高値 を示した。レプチンはこれらの3つの群間で有意な差は認めなかった。タンパク尿とリポタンパク(a)はア ディポネクチンと強い正の相関を示した(r=0.75(p〈0.0001))。血清アルブミンと糸球体濾過率はアディ ポネクチンと逆相関を示した(r=-0.56,p=0.0002;r=0.38,p=0.02)。BMIと中性脂肪は慢性糸球体腎炎患 者においてレプチンと正相関を示した(r=0.37,p=0.02;r=0.37,p=0.02)。 【考察】 血梁アディポネクチンは軽度または中等度タンパク尿患者に比してネフローゼ症候群患者において有意 に高い値を示した。タンパク尿とリポタンパク(a)は血衆アディポネクチンと強い正の相関を示し,血清ア ルブミンと糸球体濾過率はアディポネクチンと負の相関を示した。重回帰分析にて,尿タンパクとリボタ

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ー55-ンパク(a)と血清アルブミン値は血衆アディポネクチンに対し独立した予測因子であった。一方血祭レプチ ンレベルはネフローゼ症候群患者においても増加を認めなかった。BMIと中性脂肪は慢性糸球体腎炎患者 においてレプチン濃度と正の相関を認めた。これらの結果は,重度のタンパク尿患者におけるアディポネ クチン濃度の増加はこの状態に応対する生化学的な変化である動脈硬化を減弱する事を目的とした逆調節 反応であると示唆する。アディポネクチンは脂肪組織において生成される30kDaのタンパク質でヒトの 血祭中に高いレベルで存在し循環し,血管内皮が障害を受けると血管内膜の主なコラーゲン物質と結合し, 血管内皮細胞と単球の接着を阻害し血管内皮の修復に重要な役割を果たす。レプチンは分子量16kDaで 167のアミノ酸からなるポリペプチドで,脂肪組織で生成される。レプチンは末期腎疾患において著明に 増加し,ブドウ糖の恒常性とインシュリン感受性の変化に関与する事が示唆される。ネフローゼ症候群患 者は心筋梗塞や動脈血栓症といった心血管疾患の高いリスクを持つ。重度のタンパク尿は低タンパク血症, 低アルブミン血症,高脂血症,凝固機能克進状態をもたらす。ネフローゼ症候群における血中タンパクと アルブミンの喪失は,高脂血症を含む代謝性変化を引き起こし,リポタンパク(a)を増加させ,肝臓でのフ ィブリノーゲン合成を克進し,さらに脂肪細胞にてアディポネクチン合成を増加させる。抗炎症性・抗動 脈硬化性タンパクであるアディポネクチンの増加は,ネフローゼ症候群の有害な代謝性影響を減弱させる ために適切な調節なのである。我々は血凍アディポネクチンは重度のタンパク尿の慢性糸球体腎炎患者で 最も高値を示すと知った。また血祭レプチン濃度はタンパク尿の軽度・重度において有意な差異を示さな かった。しかしBMIと中性脂肪は非腎疾患患者同様に慢性糸球体腎炎患者においても血衆レプチンの独 立した予測因子であった。この結果は,重度のタンパク尿患者においてはレプチンの腎性喪失を相当なレ プチン合成の増加で補正している事を強く示唆する。尿中のレプチン濃度の著明な上昇は,糸球体内皮細 胞,尿細管細胞の増殖を進行させ,TGF-βの発現によりメサンギウム基質の繊維化を促し,糸球体硬化と 尿細管障害を増悪させるだろうといくつかの研究は示している。したがって,持続的なレプチン分泌は腎 疾患の進展において重要なメカニズムであると思われる。このメカニズムは,重度のタンパク尿とレプチ ン尿を認める患者のさらなる長期間の観察によって今後明らかにされるであろう。 【結論】 慢性糸球体腎炎患者においてアディポネクチンはタンパク尿と正相関を認めるがレプチンは相関しな い事が判明した。ネフローゼ症候群はアディポネクチンの上昇と不変のレプチン濃度を認める疾患である と考える。より高い分子量のアディポネクチンがレプチンほど尿中に漏れないものと思われる。本研究は, 重度のタンパク尿を有する慢性糸球体腎炎患者がこれらのアディポサイトカインの病態生理学的な役割を 理解するのに役立つモデルである事を示す。 論文審査の結果の要 旨 申請者 早川和良は,慢性糸球体腎炎患者において血祭アディポネクチン濃度が蛋白尿の増加に伴って 増加するが,血祭レプチン濃度は変化しないことを明らかにした。この知見は,慢性腎障害時におけるア ディポネクチンの動態を解明する一助となるものであり,腎臓病学の発展に少なからず寄与するものと認 める。 [主論文公表誌] KAZUYOSHIHAYAEAWA,HIROSHIGEOHASHI,HARUKOYOKOY如ⅦA,GAKUROYOSIlIDA,

MIHO OKADA,SHIm MINATOGUCHI:Adiponectinisincreased and correlated with the

degree of proteinuria,but plasmaleptinis not changedin patients with chronic

glomerulonephritis

Nepbrolog沸14,327・331(2009).

参照

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