ｒｏｎ０１－０１／ｋｙ８７３４５４２０９６０００１７４９８

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総

説

高齢者の膠原病の診断と治療

杉原毅彦

要約老年病疾患の鑑別診断の中で高齢者の膠原病リウマチ疾患として重要な疾患は，関節リウマチ （RA），血管炎症候群，リウマチ性多発筋痛症，皮膚筋炎，強皮症が挙げられる．全身性エリテマトーデスの高齢での発症は稀である．関節リウマチの好発年齢は 30∼50 代であり 70 代での発症は稀とされてきたが，近年高齢発症の関節リウマチを日常診療において多くみかける．リウマトイド因子陰性例もあり診断が難しいケースもある．また，一部の高齢発症関節リウマチは短期間で関節炎が重症化し骨破壊が進行するため，適切な診断と治療が重要である．また血管炎症候群の好発年齢は 50∼60 代であるが，顕微鏡的多発血管炎は高齢者で発症することも多く，予後不良となるケースも多い．リウマチ性多発筋痛症と側頭動脈炎は大部分が高齢発症で，高齢者の不明熱，原因不明の CRP 高値の原因として，関節リウマチ，顕微鏡的多発血管炎とともに重要な疾患である．皮膚筋炎，多発性筋炎は高齢で発症し予後不良となることがあり，初期診断が大切である．強皮症は緩徐に進行するため，高齢者になってから発見されるケースも多い．本稿ではこれらの膠原病リウマチ疾患の診断と治療について概説する． Key words：高齢発症関節リウマチ，血管炎，筋炎（日老医誌 2010；47：1―10）

高齢者に多い膠原病リウマチ疾患

高齢者の膠原病リウマチ疾患で最も多くを占めるのは関節リウマチ（RA）である．高齢者 RA は，60 歳未満で発症した RA（younger-onset rheumatoid arthritis； YORA）と 60 歳以降に発症した高齢発症 RA（elderly-onset rheumatoid arthritis；EORA）に分類される１）

． EORA は急性発症で発熱を伴うこともあることから，不明熱や原因不明の炎症反応高値として救急外来を受診するケースもある．EORA 同様，高齢者で急性に発症し発熱と全身の疼痛を生じる疾患として，リウマチ性多発筋痛症や remitting seronegative symmetrical synovi-tis with pitting edema（RS3PE）がある．顕微鏡的多発血管炎などの anti-neutrophil cytoplasmic antibody （ANCA）関連血管炎や側頭動脈炎などの血管炎症候群も，高齢者で発症することが多く，高齢者の不明熱の原因として認識しておく必要がある．その他に，皮膚筋炎や強皮症も高齢者で発症するケースがある．膠原病の中で関節リウマチの次に患者数が多いとされている全身性エリテマトーデスは高齢者での発症が少ない．

高齢者の膠原病の診断

膠原病リウマチ疾患の診断は，全身症状，臓器症状，関節症状，皮膚症状，頭頸部症状と血液検査所見の組み合わせから診断していく．表 1 にどのような臨床症状を示したときにどのような膠原病リウマチ疾患を疑うべきなのかまとめた．これらの症状を身体所見，検査所見，画像所見で評価する．しかし膠原病リウマチ疾患は発症早期においては臨床症状が伴わないケースがあり，血液検査からある程度推測していくことも重要といえる．表 2 に診断に有用な代表的な自己抗体とその対応疾患を示す．

診断に有用な免疫機能検査

1）リウマトイド因子一般的に測定されるリウマトイド因子は IgM 型の IgG の Fc 部分に対する抗体である．他に IgG 型や IgA 型も存在し，IgG 型のリウマトイド因子は RF-IgG という名称で測定が可能である．IgM 型のリウマトイド因子は関節リウマチの 70∼80％，高齢発症関節リウマチの 50％程度で陽性となることが知られている１）_．しかし表 2 に示すように関節リウマチ以外様々な疾患で陽性になることがある．高齢者ではリウマトイド因子の陽性の頻度が 5∼25％とされている．健常者の IgG の Fc 部分

Primer on the rheumatic diseases in the elderly

Takahiko Sugihara：東京都健康長寿医療センター膠原病リウマチ内科

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表 1 主な膠原病リウマチ疾患の臨床症状 頻度の高い膠原病リウマチ疾患症状部位高齢発症関節リウマチ，悪性関節リウマチ，発熱，全身倦怠感，貧血全身症状リウマチ性多発筋痛症，巨細胞性動脈炎， ANCA関連血管炎，偽痛風悪性関節リウマチ，ANCA関連血管炎強膜炎眼悪性関節リウマチ，ANCA関連血管炎，ベーチェット病ぶどう膜炎サルコイドーシスシェーグレン症候群，関節リウマチ角膜炎巨細胞性動脈炎虚血性視神経症ウェゲナー肉芽腫症両側副鼻腔炎鼻 ANCA関連血管炎両側中耳炎シェーグレン症候群舌乳頭委縮口腔強皮症舌小帯肥厚短縮ベーチェット病，SLE アフタ巨細胞性動脈炎側頭動脈肥厚，圧痛その他，顔巨細胞性動脈炎顎跛行 SLE，皮膚筋炎顔面紅斑関節リウマチ，悪性関節リウマチ，皮膚筋炎 /多発性筋炎，強皮症，ANCA関連血管炎，シェーグレン症候群，MCTD 間質性肺炎肺関節リウマチ，ANCA関連血管炎，高齢発症 SLE 胸膜炎 ANCA関連血管炎，SLE 肺胞出血ウェゲナー肉芽腫症，関節リウマチ肺結節影皮膚筋炎縦隔気腫強皮症，SLE 心外膜炎心臓 ANCA関連血管炎，悪性関節リウマチ，強皮症心筋炎結節性多発動脈炎，劇症型抗リン脂質抗体症候群虚血性心疾患強皮症，MCTD，抗リン脂質抗体症候群，SLE 肺高血圧巨細胞性動脈炎，ベーチェット病，結節性多発動脈炎動脈瘤 ANCA関連血管炎，結節性多発動脈炎，悪性関節リウマチ虚血性腸炎消化管ベーチェット病回盲部潰瘍 SLE，シェーグレン症候群，成人発症スティル病肝障害結節性多発動脈炎胆嚢炎強皮症逆流性食道炎強皮症腸管蠕動低下 ANCA関連血管炎，SLE，関節リウマチのアミロイドーシス糸球体腎炎腎臓シェーグレン症候群間質性腎炎強皮症，結節性多発動脈炎腎血管病変 ANCA関連血管炎，悪性関節リウマチ，結節性多発動脈炎多発性単神経炎神経巨細胞性動脈炎，ベーチェット病，結節性多発動脈炎，SLE 中枢神経病変抗リン脂質抗体症候群 SLE，MCTD 溶血性貧血血液 SLE，抗リン脂質抗体症候群血小板減少成人発症スティル病，膠原病関連血球貪食症候群 DIC SLE，皮膚筋炎，抗リン脂質抗体症候群手指紅斑皮膚 ANCA関連血管炎，悪性関節リウマチ，SLE リベド ANCA関連血管炎，悪性関節リウマチ，シェーグレン症候群紫斑皮膚筋炎，ベーチェット病，サルコイドーシス，シェーグレン症候群，ウェーバークリスチャン病，血管炎症候群四肢，体幹の紅斑悪性関節リウマチ，結節性多発動脈炎，ANCA関連血管炎多発性皮膚潰瘍強皮症，悪性関節リウマチ，結節性多発動脈炎四肢末端梗塞

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表 2 膠原病疾患で診断に有用な自己抗体 陽性となる主な疾患対応抗原自己抗体関節リウマチ，その他の膠原病疾患，間質性肺炎細菌性心内膜炎，結核，C型肝炎，ウィルス感染，悪性腫瘍 IgG Fc部分リウマトイド因子全身性エリテマトーデス，混合性結合組織病，強皮症，皮膚筋炎 /多発性筋炎，シェーグレン症候群，薬剤誘発性ループス，C型肝炎，亜急性感染性心内膜炎，結核，橋本病，自己免疫性肝炎，原発性胆汁性肝硬変，伝染性単核球症，human immunodeficiency virus ヒト喉頭癌由来 Hep-2細胞

抗核抗体

多発性筋炎/皮膚筋炎

間質性肺炎，レイノー症状，多関節炎，mechanic’ shandを伴う筋炎であることが多い．各アミノ酸の tRNA合成酵素ヒスチジン　スレオニン，アラニンなど抗アミノアシル tRNA合成酵素抗体（cytoplasmic）抗 Jo-1抗体抗 PL-7，PL-12，OJ，EJ， KS抗体強皮症（全身型のことが多い）．トポイソメラーゼ I 抗 Scl-70抗体

（Speckled,Homogenous）

強皮症（限局型のことが多い）

原発性胆汁性肝硬変，シェーグレン症候群，慢性甲状腺炎．健常者で陽性になることもあり．

セントロメア抗セントロメア抗体

（Discrete-speckled）

強皮症（保険では測定できないため，　抗核抗体の染色パターンに注目する．） U3　RNP 抗 U3-RNP抗体，（Nucleolar） MCTD，SLE（保険収載されている抗 RNP抗体） U1　RNP 抗 U1-RNP抗（Speckled） SLE（抗 Sm 抗体の対応抗原は抗 U1-RNP抗体の対応抗原も含まれる為，抗 Sm 抗体陽性例は抗 RNP抗体陽性となる．） U1 RNP＋ U2，U4/U6， U5 RNP 抗 Sm 抗体（Speckled）

SLE（抗 DNA抗体は IgG,M,Aクラスの，DNAに強く結合できる自己抗体を検出できる．抗 ds-DNA IgG抗体は，IgGクラスの自己抗体のみ検出するが，　DNAに弱く結合している自己抗体も検出できる．したがって，SLEを疑ったら両方測定する．二本鎖 DNA 抗 ds-DNA IgG抗体抗 DNA抗体（Peripheral）シェーグレン症候群，抗 SS A抗体は健常者で陽性になることもあり注意が必要． SS A/Ro SS B/La 抗 SS A抗体（Speckled）抗 SS B抗体（Speckled）抗リン脂質抗体症候群，従来の抗カルジオリピン抗体より特異度が高い．ループスアンチコアグラントの測定も併用する．カルジオリピン― β2グリコプロテイン I 抗 CL-β2GPI抗体顕微鏡的多発血管炎，腎限局型 ANCA関連血管炎，アレルギー性肉芽腫性血管炎，薬剤

好中球内の Myeloperoxidase MPO-ANCA ウェゲナー肉芽腫症好中球内の Proteinase-3 PR-3 ANCA に結合している糖鎖はガラクトースを含んでいることが多いが，関節リウマチではガラクトースを欠損している IgG が多く認められる．ガラクトース欠損 IgG の Fc 部分に対する抗体は測定可能で，リウマトイド因子陰性の関節リウマチで認められることがある．

2）Anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗 CCP 抗体）本邦では 2007 年 4 月より測定が可能となった．シトルリン化酵素によってアルギニンがシトルリンに変換されたフィラグリンに対する自己抗体の認識部位がペプチドとして同定され２），環状化したシトルリン化ペプチドに対する抗体が抗 CCP 抗体として ELISA で測定できるようになった．シトルリン化酵素のクローニングは日本では老人総合研究所の石神，丸山らが中心になって行い３）_{，シトルリン化酵素のタイプ 4 の遺伝子多型と日本} 人関節リウマチとの関連が報告された４）．日本人の早期 RA を対象とした検討では，抗 CCP 抗体は感度が 80％以上，特異度が 90％弱とリウマトイド因子と比較して感度，特異度とも優れていることが報告され５），関節リウマチの早期診断において必須の検査となった．また，関節炎を認めるが関節リウマチの分類基準を満たさない場合も，抗 CCP 抗体が陽性例では 90％以上が関節リウマチに進行したことが示されている６）．また，関節破壊の予測因子としても有用である７）．ただし，治療効果の判定には有用でない． 3）抗核抗体膠原病疾患，自己免疫性疾患を疑う臨床所見（表 1）を認めた場合に測定する．抗核抗体が陽性であった場合，染色パターンに注目し，各種自己抗体を測定する．Sys-temic lupus erythematosus（SLE），mixed connective

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tis-表 3 関節リウマチの分類基準

1）朝のこわばり 1時間以上が 6週間以上持続， 2）6週間以上持続する 3カ所以上の関節の腫脹，

3）6週間以上持続する手関節，中手指節関節（metacar po-phalangealjoint；MCP），近位指節関関節（proximali n-terphalangealjoint；PIP）の少なくとも一カ所での関節の腫脹， 4）6週間以上持続する対称性の関節の腫脹， 5）リウマトイド結節， 6）血清リウマトイド因子， 7）X線写真上の骨びらん 7項目中 4項目満たすと RAとみなす． sue disease（MCTD），強皮症では感度が 90％程度と高いことが知られており，臨床症状が認められている場合の診断の補助として有用である．その他に薬剤誘発性ループス，皮膚筋炎!多発性筋炎，シェーグレン症候群の補助診断としても有用である．血管炎症候群や関節リウマチでも陽性となることはあるが，診断の補助にはならない．他に表 2 に示したような様々な疾患でも陽性となることが知られている．20∼60 歳の健常者における抗核抗体の陽性率は 40 倍 32％，80 倍以上 13％，320 倍以上 3％と報告され，高齢になるとさらに陽性率が高くなる．臨床症状のない場合には抗核抗体は診断の補助にならない．

関節リウマチ（RA）

1）EORA の特徴 RA の分類基準を表 3 に示す．YORA は，慢性の経過で発症し，PIP，MP，手関節の腫脹疼痛，手のこわばりを認めることが多いが，EORA は YORA と比較して，急性発症例，大関節から発症する例やリウマトイド因子陰性例が多い１）．初期には分類不能関節炎として発症することも多く診断が難しいケースもある．関節破壊の進行については YORA と同様に，発症早期から進行することが報告されている８）．リウマトイド因子陽性の EORA は生命予後不良とされている９）． 2）RA の評価方法触診と視診により滑膜炎の認められる関節を判断し， PIP 関節，MP 関節，手関節，肘関節，肩関節，膝関節の 28 関節について腫脹関節数と圧痛関節数を数えて，血沈，患者による全般評価（100 mm VAS）と組み合わせて，disease activity score 28（DAS28）を計算する１０）

． DAS28＞5.1 を高活動性，5.1 から 3.2 を中等度活動性， DAS28＜3.2 を低活動性，DAS28＜2.6 を寛解と定義している．CRP 0.4∼2.0 mg!d l 程度でも腫脹関節数や圧痛関節数を多数認め，骨破壊が進行することがあるため， RA の活動性を CRP や血沈などの炎症所見のみで判断することはできない．腫脹関節数と圧痛関節数の評価は熟練を要しリウマチ専門医の評価を受ける必要があろう．身体機能制限については HAQ（Health Assessment Questinnaire）で評価するのが主流となっている１１）．血清マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP-3）も関節破壊の予測因子として報告されており１２），疾患活動性の指標として有用である． 3）RA に対する薬物療法近年 RA の治療を行う際に重要な考え方として，win-dow of opportunity の概念がある１３）．すなわち発症早期に RA の活動性を抗リウマチ薬による積極的な加療でコントロールすると，疾患活動性と関節破壊の進行を抑制しやすくなる．また，疾患活動性が高いまま骨破壊がある程度進行してしまうと RA の活動を抑制することが難しくなる．現時点では，American College of Rheumatol-ogy Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines （2002）に従った治療法１４）が日本の RA の治療の主流である．すなわち RA の診断と DAS28 による疾患活動性の評価を速やかに行い，3 カ月以内に抗リウマチ薬による治療を開始し，3 カ月後に治療効果を判定し DAS28 で中等度以上の活動性が持続する場合はメトトレキサート（MTX）を基本とした他の抗リウマチ薬への変更を考慮する．初期に使用される抗リウマチ薬として日本リウマチ学会で推奨されているのはブシラミンとサラゾスルファピリジンである．これらの薬剤で疾患活動性がコントロールできない場合は MTX やタクロリムスなど考慮する．RA の予後不良因子１５）１６）として，リウマトイド因子あるいは抗 CCP 抗体高値，罹病期間が 2 年以内ですでにレントゲン上で骨びらんが存在，身体機能制限， RA の関節外症状が挙げられており，予後不良因子をもつ高活動性 RA は MTX を基本とする治療が行われる．ただし MTX による薬剤性間質性肺炎のリスクファクターとして高齢，糖尿病，既存の肺疾患が報告されており１７），高齢者関節リウマチでは複数のリスクファクターを持っていることから，注意が必要である．MTX 使用後も DAS28 で高活動性あるいはレントゲン上骨破壊の進行が認められる場合は生物学的製剤１８）∼２１）を考慮する．近年は DAS28 で中等度以上の活動性であっても生物学的製剤を使用することがある．現在使用可能な生物学的製剤は TNF 阻害薬が 3 剤，IL-6 阻害薬が 1 剤，T 細胞あるいは B 細胞を特異的に阻害する製剤が今後承認予定にある．高齢者 RA においても関節破壊の進行は若年者と同様に認められるため，治療の基本は抗リウマチ薬であり，高齢者に対する TNF 阻害薬の有効性も報告さ

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表 4 リウマチ性多発筋痛症の診断基準 1）両肩の疼痛および/またはこわばり， 2）発症から症状完成まで 2週間以内， 3）初診時，赤沈 40 mm/時以上， 4）朝のこわばり（頸，肩甲帯，腰帯）1時間以上， 5）年齢 65歳以上， 6）うつ状態および /または体重減少， 7）両側上腕の圧痛 7項目中 3項目以上認めた場合 PMR疑いと判定する．れている２２）２３）．高齢は生物学的製剤使用中の感染症のリスクファクターであるが２４）２５），高齢者 RA の重症感染症合併の最大のリスクファクターはステロイド使用と日常生活機能の低下である２５）２６）．自験例での検討では，疾患活動性が高い高齢者 RA は MTX 抵抗性の症例が多く認められ，ステロイドによる治療を中心に経過をみてコントロール不良のまま日常生活動作を低下させてしまうと，感染症を合併しやすくなり予後が不良となることが予想される．

悪性関節リウマチ

RA に血管炎を合併し，間質性肺炎，胸膜炎，強膜炎，皮膚潰瘍，多発性単神経炎，虚血性腸炎，心筋炎など発症すると悪性関節リウマチと呼ばれる．RA の罹病期間が長く，骨破壊が進行しており，リウマトイド因子が高値の例が多い．低補体血症，免疫複合体高値，IgG 型のリウマトイド因子高値を認めることがある．全身性血管炎型と末梢動脈炎型と肺臓炎型の 3 型に分類される．障害を受ける血管は中型の動脈から細動脈レベルと広範囲に及び，全身性血管炎型では，表 1 に示したような多彩な臓器病変がおこる．末梢動脈炎型では皮膚の梗塞，潰瘍などと末梢神経障害が主体となる．肺臓炎型は緩徐進行性の間質性肺炎のことが多く，急性増悪することは稀である．Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia を合併することもある．治療としては抗リウマチ薬による関節リウマチのコントロールを基本に，各病態に合わせて 0.5 mg!kg から 1 mg!kg のプレドニゾロン（PSL）が使用される．難治例ではシクロホスファミドなどの免疫抑制剤を併用する２７）∼２９）．

リウマチ性多発筋痛症（PMR）

1）PMR の診断，臨床像通常 50 歳以上の中高年に発症し，70 歳代から 80 歳代で最も発症頻度が高いとされている．頸部，肩，腰部，股関節，大腿の近位筋の疼痛とこわばりが特徴的である．急性発症で，筋痛は対称性であることが多い．同じく近位筋の筋力低下で発症し筋痛も認めることがある皮膚筋炎や多発性筋炎と異なり，筋原性酵素の上昇は伴わない．典型的な症例では，赤沈 1 時間値 40 mm 以上，CRP 上昇を認める．大部分（70∼90％）の患者は肩の疼痛を自覚することが多く，肩関節の運動時痛や肩関節周囲の筋把握痛が認められる．股関節や頸部の運動時痛や周囲の筋把握痛も認められることが多い（50∼70％）．肘，あるいは膝への放散痛を訴えることもある．しばしば夜間痛を訴え，起きあがりや衣服を着ることが困難となる．三分の一程度では発熱，全身倦怠感，体重減少，食欲不振などの全身症状を認める．PMR の 20％前後で巨細胞性動脈炎（GCA）を合併する３０）３１）．診断基準を表 4 に示すが，この診断基準を満たす類似した症状を認める疾患は多く十分に他疾患を除外する必要がある．特に感染性心内膜炎，腎癌，卵巣癌，胃癌などの悪性腫瘍や多発性骨髄腫などでは PMR 様症状を認めることがあり注意が必要である．また，PMR でも末梢関節に関節炎を認めることがあると報告されており，PMR と大関節から発症した早期リウマトイド因子陰性の EORA は鑑別が難しい３２）_． 2）治療 PMR は PSL 治療への反応性が良好であることが特徴的であり，通常 10∼20 mg の PSL を用いる．PSL に対する反応性が不良の場合，GCA の合併や他疾患の可能性につき再考する必要がある．PSL 減量中に関節症状の再燃を繰り返すケースの中には，骨破壊が進行し診断が RA となり MTX 等の併用が必要となることもある３２）．

Remitting seronegative symmetrical synovitis

with pitting edema（RS3PE）

RS3PE はリウマトイド因子陰性で両側対称性の急性関節炎で発症し，手背と足背に浮腫を認める．RA では再燃することが多く関節破壊は進行性であるのに対して，RS3PE ではステロイドへの反応がよく，再燃が少なく関節破壊は認められない．EORA と RS3PE の鑑別に関しては，骨びらんの存在を確認できれば EORA と診断できるが，骨びらんの存在しない早期 EORA 例では，RS3PE との鑑別が困難な場合がある．表 5 に臨床的特徴を示す３１）．

巨細胞性動脈炎（GCA）

1）GCA の臨床像２８）∼３０） GCA の発症は 50 歳以上が大部分であり，年齢とともに発症率が増加する．GCA の組織学的特徴は中型動脈

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表 5 60歳未満発症関節リウマチ（YORA），高齢発症 RA（EORA），リウマチ性多発筋痛症（PMR），RS3PE症候群 の臨床像の比較 RS3PE PMR EORA YORA 急性発症で手背，足背の圧痕性浮腫を伴う手関節，手指，足趾の滑膜炎急性発症で肩，股関節周囲の筋痛，こわばり．手関節や膝に関節炎伴うことあり慢性発症と急性発症が混在．初発時の罹患関節は YORAより大関節から発症する頻度が多い慢性の経過で手関節，手指，足趾の関節から発症することが多い発症様式陰性陰性陽性（50%～ 60%）陽性（70～ 80%）リウマトイド因子陰性陰性陽性（60～ 70%）陽性（80～ 90%）抗 CCP抗体進行なし進行なし進行する群と予後良好な群が混在進行骨破壊良好良好，減量中の再発あり良好な場合もあるが，不完全な場合もある一時的に良好な場合あるが，不完全のことが多いステロイドへの反応性 表 6 巨細胞性動脈炎（GCA）の分類基準 1）発症年齢 50歳以上， 2）初めて経験する局所的な頭痛， 3）頸動脈の動脈硬化と因果関係のない側頭動脈に沿った圧痛あるいは脈拍減弱， 4）赤血球沈降速度 1時間値 50 mm 以上， 5）動脈生検で，動脈への著明な単核細胞浸潤あるいは肉芽腫像と，通常　多核性巨細胞を伴う血管炎所見を認める 5項目中 3項目以上が認められた場合，GCAと判定する．の全層に浸潤する T 細胞とマクロファージ主体の単核球浸潤で肉芽腫の形成が中膜に認められることがある．臨床像は，頭部動脈を主に侵す頭蓋 GCA と，頸動脈，鎖骨下動脈，腋窩動脈といった大動脈の分枝が主に侵される大血管 GCA の大きく二つに分けることができる．前者は側頭動脈炎としても知られている．後者は高齢発症の高安病と臨床像を区別することは困難である．頭蓋 GCA の特徴は頭蓋外動脈枝である側頭動脈や後頭動脈の病変により生じる頭痛で，三分の二程度に認められ，他覚的には側頭動脈の肥厚や圧痛を認めることが多い．また，頸動脈の頭蓋内分枝が侵されると，咀嚼時に咀嚼筋や側頭筋の運動時の虚血症状による疼痛などがおこることがある．最も注意すべき症状は眼動脈領域の障害による虚血性視神経症で，失明は突然発症し，無痛性で永続的である．大血管 GCA では側頭動脈炎を伴わないことが多い．高安病と臨床像は類似し，脈の欠損，左右の不整，血圧の左右差，上肢の運動時虚血症状など認める．また，胸部大動脈瘤を発生することがあり，危険性は 17 倍とされている２８）．GCA の診断基準は表 6 に示すが，側頭動脈の肥厚や圧痛が認められた場合は側頭動脈の生検を行って病理学的な確定診断を行うことが基本である． 2）治療治療は文献上 PSL で 40∼60 mg 必要とされるが，眼症状がなければ高齢者では 30 mg 程度でもコントロールできる．眼症状を認める場合はステロイドパルス療法（メチルプレドニゾロン 500∼1,000 mg 3 日間点滴静注）を考慮する．ステロイドへの反応性は良好であるが，減量が早いと再発することが多い２８）_．

ANCA 関連血管炎

1）ANCA 関連血管炎の疾患概念顕微鏡的多発性血管炎（MPA），ウェゲナー肉芽腫症（WG），アレルギー性肉芽腫性血管炎（CSS）が含まれる．本邦では MPA の頻度が多く発症年齢は 65.6±11.1 とされ１８），WG や CSS と比較して高齢者に多く発症する傾向にある．病理学的には中サイズの動脈から細小動脈，毛細血管，小静脈に免疫複合体の沈着を伴わない壊死性血管炎を認める．MPA では肉芽腫性血管炎を認めないが WG と CSS では肉芽腫性かつ壊死性血管炎であることが特徴的である３３）． 2）MPA の臨床症状と診断３３） MPA，WG，CSS は中サイズから細動脈レベルの血管炎であることからの臨床像に共通点が多い．発熱，全身倦怠感，体重減少，関節痛，筋肉痛といった症状が持続し，赤沈の亢進や CRP 高値が持続し，肺，心臓，腎臓，消化管，神経，皮膚に多彩な病変がおこる．本邦の診断基準を表 7 に示す．臓器病変としては糸球体腎炎が重要で，病理学的には半月体形成性糸球体腎炎を示し急速に腎不全が進行することがある．肺病変では間質性肺炎，胸膜炎，肺胞出血をおこすことがある．神経症状では多発性単神経炎が最も頻度が多く，稀ながら中枢神経病変を起こし脳出血をおこす．また虚血性腸炎による消化管出血や心筋炎による心不全などの重篤な合併症を起

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表 7 顕微鏡的多発性血管炎（MPA）の診断基準 主要症候 1）急速進行性糸球体腎炎，2）肺出血もしくは間質性肺炎， 3）腎，肺以外の臓器症状紫斑，皮下出血，消化管出血，多発性単神経炎など主要組織所見　細動脈，毛細血管・後毛細血管細静脈の壊死，血管周囲の炎症細胞浸潤主要検査所見　1）MPO-ANCA陽性，2）CRP陽性　3）蛋白尿，血尿，クレアチニン上昇 4）胸部 X線所見浸潤陰影（肺出血），間質性肺炎判定　確実　主要症候 2項目以上かつ組織所見陽性，主要症候 1），2）と MPO-ANCA陽性疑い　主要症候 3項目陽性，主要症候 1項目と MPO-ANCA陽性こすこともある．これらの臨床症状を認めたら好中球中の脱顆粒である myeloperoxidase（MPO）と proteinase-3（PR-3）を対応抗原とする ANCA を測定する．MPA では 70∼80％，CSS で 50∼70％が MPO-ANCA 陽性となり，WG では 90％で PR3-ANCA 陽性となる．さらに皮膚，神経，腎，肺，副鼻腔などに病変がある場合は生検により血管炎の存在を確定する３４）．WG との鑑別点は，WG では 90％以上で眼，鼻，上気道，耳に病変を伴うこと，空洞を伴う多発性の結節影を伴うことである．組織学的に肉芽腫性血管炎認めた場合は，MPO-ANCA 陽性でも WG と診断する．CSS では血管炎の発症数カ月前から数年前に喘息を発症しているのが特徴的であり，末梢血の好酸球増多を認めることから，MPA，WG との鑑別は容易である． 3）MPA の治療３５） 2004 年の厚労省難治性血管炎研究班による MPO-ANCA 関連血管炎に対する標準的治療プロトコールが参考となる．急速進行性糸球体腎炎や急速に進行する肺出血等の肺病変，心筋病変，下血などの重篤な消化管病変，脳出血などの中枢神経病変が認められる場合は PSL 換算で 1 mg!kg の使用とシクロホスファミドの併用に加えて，血漿交換を検討する．寛解導入後の維持療法にはアザチオプリンや MTX が使用されることが多い．高齢者では感染症の合併が問題で，感染症の合併が 65 歳以上で多いこと３６），生命予後は高齢者のほうが不良で肺炎を合併する頻度が有意に高いこと３７）が報告されている．一方で，高齢者では上記のような重症例もあるが軽症例で発見されるケースも多い．標準的治療プロトコールでは末梢神経炎型，肺線維症型，筋・関節型，発熱が主体のタイプが軽症例に位置付けられており，0.3∼0.6 mg!kg 程度の使用を推奨している．高齢者で 1 mg!kg を使用すると重篤な感染症を合併することが多いため，必要以上に PSL を投与しないことが重要である．

結節性多発性動脈炎（PN）

２７）∼２９） MPA と比較すると頻度は少なく，本邦では稀な疾患といえる．中型および小動脈でのみ壊死性血管炎を認めることから，MPA と異なり糸球体腎炎や間質性肺炎の合併は稀とされている．血清学的に診断に有用な検査はなく，ANCA は陰性であることが多い．腎動脈や腸間膜動脈に病変を認め，動脈瘤や動脈の狭窄を認め，顕微鏡的血尿や腎血管性高血圧，動脈瘤の破裂による腹腔内出血，食後の腹痛で代表される腹部アンギナ，虚血性腸炎，胆のう炎や虫垂炎などおこす．確定診断は血管造影で行う．多発性単神経炎，皮膚潰瘍，筋肉痛を伴うこともあり，神経，筋あるいは皮膚生検で診断できることもある．

皮膚筋炎（DM），多発性筋炎（PM）

1）PM!DM の臨床症状３８） PM!DM は，頸部や四肢の近位筋に炎症をおこす自己免疫疾患である．DM では診断基準（表 8）に示されるような特徴的な皮膚症状を認め日光暴露で増悪する．このほか，また，手指の角質化と色素沈着がみられ me-chanic s hand と呼ばれる．四肢の近位筋群の筋力低下は慢性ないし亜急性に進行し，階段の昇降，上肢の挙上，起床時の頭部挙上などが徐々に困難となる．生化学検査でクレアチンキナーゼなどの筋原性酵素の持続的な上昇を認める．筋肉 MRI で，脂肪抑制 T2 強調画像で high に認められる炎症部位を同定することができる．筋電図あるいは MRI で所見の認められた部位で筋生検を検討する．筋炎特異的自己抗体の抗 Jo-1 抗体の感度は 20∼ 30％と低い．封入体筋炎，甲状腺機能低下症などの内分泌疾患，代謝性疾患，ウイルス感染症，薬剤の影響，他の膠原病，進行性筋ジストロフィーを除外する必要がある．PM!DM の間質性肺炎の合併頻度は 10∼50％程度と考えられており，間質性肺炎を合併する症例の方が生命予後は悪いとされている３９）_{．PM!DM 診断時ないし} 経過中に，肺，消化管，婦人科領域などの悪性腫瘍を合併する頻度は，報告により異なるが，DM 15∼42％，PM 9∼18％とされ４０）_{，高齢者では特に注意する．} 2）PM!DM の治療 PM!DM の治療に関する大規模なコントロールスタディは行われていない．筋炎の治療の第一選択肢はステ

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表 8 皮膚筋炎・多発性筋炎の診断基準 （1）皮膚症状（a）ヘリオトロープ疹：両側又は片側の眼瞼部の紫紅色浮腫性紅斑（b）ゴットロンの徴候：手指関節背面の角質増殖や皮膚萎縮を伴う紫紅色紅斑（c）四肢伸側の紅斑：肘，膝関節などの背面の軽度隆起性の紫紅色紅斑（2）上肢又は下肢の近位筋の筋力低下（3）筋肉の自発痛又は把握痛（4）血清中筋原性酵素（クレアチンキナーセまたはアルドラーゼ）の上昇（5）筋電図の筋原性変化（6）骨破壊を伴わない関節炎又は関節痛（7）全身性炎症所見（発熱，CRP上昇，又は赤沈亢進）（8）抗 Jo-1抗体陽性（9）筋生検で筋炎の病理所見：筋線維の変性及び細胞浸潤皮膚筋炎　：（1）の皮膚症状の（a）～（c）の 1項目以上を満たし，かつ経過中に（2）～（9）の項目中 4項目以上を満たすもの多発性筋炎：（2）～（9）の項目中 4項目以上を満たすもの 表 9 全身性強皮症の分類基準 大基準指の皮膚および中手指関節あるいは中足趾節関節より近位の皮膚の対称性肥厚，緊張および硬化．変化は肢全体，顔面，頸部および体幹（胸腹部）に及ぶことがある小基準 1．手指硬化　上述の皮膚変化が手指に限局する 2．指の陥凹性瘢痕，あるいは手指の膨らみの喪失 3．両肺基部の肺線維症大基準 1項目あるいは小基準 2項目以上満たす全身性強皮症とする．ロイド療法であり，筋力低下の改善と筋原性酵素の正常化を目標に，プレドニゾロン 1 mg!kg を 4∼6 週間投与する．ステロイド抵抗性筋炎の症例ではメトトレキサート，アザチオプリン，シクロスポリンなどの免疫抑制薬の併用を考慮する．免疫抑制薬抵抗性の症例や，免疫抑制薬を使用できない症例では，免疫グロブリン大量療法を考慮する．間質性肺炎はステロイド療法開始後に筋炎が改善後も進行する場合があり注意が必要である．亜急性ないし急性に進行する間質性肺炎はステロイド抵抗性のことが多く，特に筋炎症状が軽度で皮膚症状主体で間質性肺炎が進行する例は極めて予後不良で，早期からタクロリムス，シクロスポリン，シクロホスファミドなどの免疫抑制薬を導入する必要がある３８）４１）．

全身性強皮症

1）全身性強皮症の臨床症状４２）発症のピークは 35∼65 歳で，男女比は 1 対 7∼12 とされる．初期症状はレイノー現象，易疲労感，関節痛といった非特異的な症状で，その後手指の浮腫性腫脹，手背から前腕にかけての皮膚の肥厚と硬化，顔面，体幹の皮膚の肥厚と硬化が出現する．診断まで時間がかかることが多く，高齢者になってから診断されることもめずらしくない．診断基準は表 9 に示す．強皮症は広範囲型と限局型に分類される．限局型全身性強皮症は四肢遠位部のみに皮膚硬化を認め，体幹には認めない．レイノー症状が 1∼10 年持続してから典型的皮膚症状が出現することがある．臓器病変は軽微なことが多いが，稀に肺高血圧症や指趾の虚血や切断を必要とするような閉塞性動脈疾患を合併することがある．血清学的には抗セントロメア抗体陽性となる．皮下石灰化，レイノー現象，食道運動機能低下，手指硬化，毛細血管拡張を伴う CREST 症候群は限局型全身性強皮症に属する．広範囲型全身性強皮症では四肢遠位部のみでなく近位部や体幹の皮膚硬化が 2∼3 年の経過で進行する．血清学的には抗 RNA po-lymeraseI 抗体，抗 U3-RNP 抗体，抗 Scl-70 抗体が陽性となることがある．抗 RNA polymeraseI 抗体，抗 U3-RNP 抗体は直接測定できないが抗核抗体で核小体型を示す．肺，心臓，消化管，腎臓などの臓器症状は早い段階からを伴うことがある．肺では間質性肺炎が認められ，定期的な画像と呼吸機能検査でのフォローを必要とする．大多数では病初期に進行後安定するが，約 20％程度で進行性の間質性肺炎を認めることがある．肺高血圧も重要な合併症である．心臓病変では心筋の繊維化に伴う不整脈，心機能低下が問題となることがある．無症候

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性の心囊水を合併することあるが心タンポナーデになることは稀とされている．消化管では食道病変が多く認められ難治性の逆流性食道炎を認めることがある．小腸の蠕動低下は腸閉塞の原因となることがあり，進行すると腸内ガスの腸壁内へ侵入によって腸壁囊胞状気腫を合併し予後不良となることがある．腎病変ではいわゆる強皮症腎といわれる腎クリーゼを発症し血尿，たんぱく尿を伴って急速に腎不全が進行することがある．通常高血圧を伴うが正常血圧のこともある． 2）全身性強皮症の治療レイノー症状に対してはカルシウム拮抗薬，プロスタグランジン製剤が使用される．皮膚症状に対しては初期の浮腫性の変化が強いときに少量ステロイドを使用することがある．中等量以上の PSL は強皮症腎の危険因子となるため原則使用しない４３）．強皮症腎は早期に ACE 阻害薬を使用することで，腎不全の進行を防ぐことができる４４）_{．進行性の間質性肺炎に対してはステロイド療法} とシクロホスファミドの併用療法が行われる４５）．その他にシクロスポリン，タクロルムス，アザチオプリンが使用されることがある．肺高血圧に対しては原発性肺高血圧同様，プロスタサイクリンの持続静注やエンドセリン受容体拮抗薬などが使用される４２）．文献

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